衰弱和認知功能障礙是老年糖尿病患者不良結局事件的兩大重要危險因素。在老年人中軀體衰弱和認知障礙往往共存，存在相似的病理生理途徑，故“認知衰弱”這一新概念被提出。軀體衰弱和認知障礙會加速老年糖尿病患者功能下降，嚴重影響其生活質量。而早期識別和適當干預認知衰弱可以改善老年糖尿病患者的不良結局。因此，該文就認知衰弱和老年糖尿病的研究進展進行綜述。
引用本文： 陳燕語, 王雙, 朱歡, 孫倩倩. 認知衰弱—老年糖尿病的新型并發癥. 華西醫學, 2019, 34(10): 1192-1196. doi: 10.7507/1002-0179.201907082 復制
隨著人口老齡化和生活方式城市化，糖尿病的流行病學正在向老年化轉變。年齡增長和糖尿病都是導致功能下降的重要危險因素。衰弱是一種常見的老年綜合征，其特點是由各種因素導致的機體的多種生理儲備和功能下降[1]。最初，衰弱只注重老年人的軀體領域，由于認知功能障礙在老年人中同樣較為普遍，發現衰弱和認知障礙往往同時存在，且相互影響，故“認知衰弱”這一新型理念被提出[2]。認知障礙、軀體衰弱與糖尿病在發病特點、病理生理機制和對老年人預后影響等方面有著密切聯系。認知衰弱可能作為一種新型的糖尿病并發癥，對老年患者的預后產生極大影響。因此，識別老年糖尿病患者的認知衰弱是迫切需要的，本文將對認知衰弱和老年糖尿病的相關問題進行綜述。
1 認知衰弱與老年糖尿病
認知衰弱的概念最早由 Panza 等[3]在 2006 年提出，用來描述認知障礙的危險因素及輕度認知障礙發展為癡呆的過程，但并未提出認知衰弱的具體定義。直到 2013 年，國際營養與衰老研究所和國際老年病學協會的共識小組將認知衰弱定義為軀體衰弱和認知障礙并存，首次提出認知衰弱的診斷標準，需同時符合以下 2 點[2]：① 軀體衰弱：其特點為軀體強度和生理功能的下降，符合以下衰弱表型中的 3 項即可，包括疲乏、握力下降、步態緩慢、體能下降和不明原因的體質量減輕[1]；② 除外任何原因的癡呆，臨床癡呆評定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）評分為 0.5 分。為對認知衰弱的定義和潛在機制進行細化，Ruan 等[4]提出 2 種認知衰弱亞型，即潛在可逆認知衰弱和可逆認知衰弱。潛在可逆認知衰弱的認知下降表現為輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）（CDR=0.5 分），而可逆認知衰弱的認知下降應是輕度認知障礙前（pre-mild cognitive impairment，pre-MCI）的主觀認知下降；主觀認知下降是一種可能作為臨床前阿爾茨海默癥的首發癥狀出現的非特異性狀態，也可出現在各種類型的 pre-MCI 患者中。
由于使用的評估標準不同［軀體衰弱：衰弱表型、臨床衰弱量表、衰弱指數、FRAIL 量表等；認知障礙：CDR、簡易智能狀態評估量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）等］，認知衰弱的患病率在不同的國家及機構中不同，范圍在 0.9%～50.1%[5-9]。我國的研究數據表明，60 歲以上的社區老年人認知衰弱患病率為 3.5%，而 90 歲以上的高齡老年人中認知衰弱患病率為 50.1%。在老化過程中，軀體衰弱和認知障礙相互作用，使得老年人不良事件（如失能、死亡等）的發生率顯著增加[5-9]。
據國際糖尿病聯合會估計，2017 年全球成人糖尿病患者大約有 4.51 億（8.4%）；預計到 2045 年，全球糖尿病患者將增加到 6.93 億（9.9%）。在高收入國家，糖尿病患病率在 75～79 歲年齡組達到高峰（22%）；在中等收入國家，60～74 歲年齡組達到高峰（19%）[10]。我國糖尿病患病局勢也不容樂觀，中國成人糖尿病患病率為 10.9%，糖尿病前期患病率為 35.7%，其中 60 歲以上的患病率為 20.2%[11]。
老年糖尿病與包括認知障礙、軀體衰弱等老年綜合征密切相關。糖尿病是 MCI 重要的獨立危險因素，縱向研究表明糖尿病患者發生認知受損的風險是非糖尿病患者的 2 倍，糖尿病患者發生 MCI 的風險明顯增加[12]。糖尿病可加速機體老化進程，持續高血糖狀態、胰島素抵抗、慢性低級別炎癥等可抑制骨骼肌生長和代謝，造成肌肉萎縮、肌力下降，從而促進了軀體衰弱的發生[13]。在一項以墨西哥老年人為基礎的橫斷面研究中，糖尿病與衰弱之間存在獨立的相關性（β 系數=0.28，P<0.001）[14]。同樣，糖尿病相關的認知障礙也是多病因作用的結果，如胰島素抵抗可能參與神經退化過程、慢性高血糖促進腦血管疾病的發展、反復低血糖影響大腦功能等。研究表明在糖尿病相關的認知障礙患者中，可能還存在一個不同于血管性癡呆或阿爾茨海默癥型癡呆癥的亞群（表現為單光子發射計算機化斷層顯像提示顳側/后扣帶回低灌注：陰性；MRI 提示腦血管疾病：陰性），這類患者往往表現為年齡偏大，病程較長，糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平較高，胰島素治療頻繁等，并且合并軀體衰弱的風險顯著增加[15-16]。認知障礙、軀體衰弱與老年糖尿病，三者之間密切相關。有研究者對 2 696 例≥55 歲的社區居民進行了認知衰弱患病率篩查，其中糖尿病患者 486 例，非糖尿病患者 2 210 例。結果顯示非糖尿病人群的認知衰弱患病率為 1.9%，糖尿病患者的認知衰弱患病率為 4.7%，即使在調整性別、年齡、教育、體質量指數等混雜因素后，糖尿病與認知衰弱仍顯著相關［比值比（odds ratio，OR）=2.01，95% 置信區間（1.12，3.60）］[17]。
2 認知衰弱與老年糖尿病相關的可能發病機制
目前關于軀體衰弱與認知障礙之間的因果關系尚不清楚。研究發現，導致認知障礙的多種危險因素與老年人軀體衰弱的發生有關，而軀體衰弱的危險因素也可能損害認知功能，這些危險因素包括：心血管事件（如糖尿病、高血壓、冠心病、腦血管疾病等）；營養缺乏（如營養不良、維生素 D 缺乏等）；激素失衡（如睪酮降低、胰島素抵抗、皮質醇水平升高等）；慢性炎癥（白細胞介素-6、C 反應蛋白、腫瘤壞死因子等）；神經精神問題（腦內神經毒性 b-淀粉樣蛋白聚集、黑質神經元的喪失等）；生活方式（運動、飲食）等[18-19]。肌肉減少癥是指老化過程中出現的肌量減少和肌肉功能下降，可導致體力活動障礙[20]，其表現與衰弱在骨骼肌有關的全身表現有很多相似之處，與認知障礙同樣密切相關[20]。軀體衰弱、認知障礙與老年糖尿病，三者之間可能存在類似的病理路徑。胰島素信號損傷、慢性低級別炎癥以及與慢性高血糖直接相關的途徑，如晚期糖基化終末產物的積累和氧化應激的增加，在軀體衰弱和認知障礙的發病過程中均起著重要作用[21-22]。持續高血糖狀態、胰島素抵抗可影響骨骼肌細胞的生長和代謝，造成肌肉萎縮和再生障礙，因此糖尿病患者易出現骨骼肌體積、力量減小，從而導致肌肉減少癥的發生風險增加，軀體衰弱和認知障礙的患病率也隨之增加[23-24]。糖尿病所致類胰島素生長因子、維生素 D、生長激素等缺乏[25]，糖尿病周圍神經病變和運動神經元減少[26]，以及糖尿病相關的炎癥因子增加[27]，亦可對肌肉質量、力量造成負面影響，從而直接或間接導致認知障礙或軀體衰弱的發生。認知障礙和軀體衰弱之間有著類似的病理機制，故二者之間可能存在雙向關系：即軀體衰弱會增加認知障礙的風險，認知障礙會增加軀體衰弱的風險，而正是因為這種二者并存的雙向關系增加了認知衰弱的風險。此外，低血糖可增加認知功能障礙的風險，而認知障礙的糖尿病患者可因血糖管理不良而頻發低血糖，即低血糖和認知障礙之間存在不良的雙向關系[28]。同樣，低血糖和軀體衰弱也存在同樣的關系，頻發低血糖的糖尿病患者往往有較高的共病、營養不良和體質量減輕的患病率，存在潛在的軀體衰弱；而軀體衰弱的糖尿病患者由于生理儲備減少，增加了低血糖風險[29]。低血糖似乎在認知障礙和軀體衰弱之間的循環關系中起著核心作用，形成了一個惡性循環，從而促進了認知衰弱的發生，這可能是因為低血糖分別在導致癡呆的認知功能障礙的發病機制和導致衰弱的生理功能障礙的發病機制中均起著重要作用[30]。
3 認知衰弱與老年糖尿病的預后
在糖尿病患者中，認知障礙是糖尿病自我管理不良的重要因素，對其預后有不利影響。在一項病例對照研究中顯示，與認知正常的糖尿病患者相比，MMSE 評分<23 分的糖尿病患者參與糖尿病自我監測的可能性顯著降低（P<0.001）；并且，較低的 MMSE 評分與過去 1 年住院率升高（P=0.001）、日常生活活動能力下降（P<0.001）和個人護理需要增加（P=0.001）均顯著相關[31]。另有一項大型隨機試驗（ADVANCE），共納入 11 140 例 2 型糖尿病患者，研究發現相比于認知功能正常的糖尿病患者，合并輕度和重度認知功能障礙時均顯著增加全因死亡風險［風險比=1.33、1.50，P<0.03］[32]。我國一項以住院老年糖尿病患者為試驗對象的縱向研究發現，軀體衰弱患病率高達 15.1%，合并軀體衰弱的老年糖尿病患者發生失能（OR=6.58，P=0.007）、運動障礙（OR=22.15，P<0.001）、再次入院（OR=5.99，P=0.017）的風險顯著增加[33]。此外，在一項長達 12 年的縱向研究中顯示，隨著軀體衰弱患病率增加，非糖尿病患者的死亡率由 57.9% 增至 79.0%（P<0.01），而糖尿病患者的死亡率由 75.9 % 增至 87.0%（P<0.001）[34]。目前認知障礙和軀體衰弱在老年人中共存現象非常普遍，且二者通過類似的病理生理機制相互影響，認知衰弱的累積效應已被多項研究證實，即預測失能、住院和死亡等不良事件的價值更勝于單獨的軀體衰弱或認知障礙[5-9]。Thein 等[17]研究發現，相比于只合并認知障礙（OR=1.06，P=0.87）或軀體衰弱（OR=6.72，P=0.004）的糖尿病患者，認知衰弱的糖尿病患者失能風險顯著增加（OR=17.8，P<0.001）。同樣在這項研究中，糖尿病患者的死亡風險在僅有認知障礙患者中增加了約 3 倍，在僅有軀體衰弱患者中增加了約 4 倍，在認知衰弱患者中增加了約 8 倍，表現出顯著累積效應。
4 合并認知衰弱的老年糖尿病的干預
越來越多的人意識到，現代老年人糖尿病管理不應只關注血糖，應該緊密結合老年人的個人特征，如功能狀態、認知狀態、生活質量、預期壽命等。衰弱是一種動態的狀態，隨著時間的推移會惡化或改善。認知衰弱作為一種可逆的病理性軀體衰老和神經退化過程，對其定期進行功能評估，并及時采取綜合干預措施，包括營養補充、體育鍛煉和血糖控制等，將有助于預防或延緩認知衰弱的發生和發展，從而減少不良結局事件的發生，盡可能維持老年人功能，提高生活質量[4]。
研究顯示營養與阻力性運動相結合的療法對衰弱和認知功能有保護作用。地中海飲食可能會降低老年糖尿病患者認知障礙和軀體衰弱的風險；多成分的運動計劃也許能夠扭轉部分認知和軀體的缺陷，耐力和阻力訓練可有效改善肌肉力量，平衡運動和步態訓練可改善功能狀態和代謝[35-37]。低血糖是認知衰弱的潛在可預防的重要危險因素之一，因此，老年糖尿病患者應制定個性化的血糖管理計劃，包括低血糖教育、早期識別和管理低血糖、制定安全的血糖目標、定期檢查藥物等。隨著年齡的增長，低血糖的自主預警癥狀變得不那么典型，可能表現為疲乏、衰弱、躁動、意識模糊或行為改變等非特異性癥狀，導致患者和醫生對其認知和報告不足，使得老年糖尿病患者發生嚴重低血糖的風險增加[38]。因此，有規律的血糖監測對于管理老年糖尿病患者的低血糖是至關重要的。強化控制血糖時，即 HbA1c<7.0%，老年人發生嚴重低血糖的風險增加 1.5～3.0 倍，死亡風險也顯著增加[39]。目前，多數學者認為老年糖尿病的血糖控制目標需考慮患者的衰弱程度、認知狀態、共病情況等。為此，在 2017 年《關于糖尿病衰弱管理的國際立場聲明》中指出，對于輕度至中度衰弱的老年人，如果能自我管理血糖且無其他導致低血糖的危險因素，HbA1c 的合理目標范圍為 7.0%～8.0%；而嚴重衰弱時，HbA1c 控制在 7.5%～8.5% 的保護作用更強[40]。低血糖風險較低的降糖藥物（如二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4 抑制劑等）是老年糖尿病患者的首選，其中一些藥物［如胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑］可能具有神經保護作用[37]。盡管這些藥物低血糖風險較小，但是仍應高度重視藥物不良反應，如對于使用二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑降糖的衰弱患者，應密切關注體重下降和胃腸道副反應；GLP-1 受體激動劑需注意老年人營養不良、胰腺炎等可能[40]。作為正確策略的一部分，胰島素可以安全有效地用于老年人，基礎胰島素的可用性有助于改善血糖控制，對于使用復合胰島素治療的衰弱的老年人，簡化胰島素治療方案可以降低低血糖的風險，而不會惡化老年糖尿病患者的血糖控制[40]。此外，患者及照護人員應接受低血糖及其治療的基礎教育和培訓，照護計劃應該隨著患者的功能狀態變化而變化，盡可能維持其最佳功能水平。
5 結語
認知衰弱是老年醫學領域的一個新興理念，強調了老年人軀體衰弱和認知功能損傷的并存現象，老年糖尿病患者的認知衰弱與嚴重的功能不良和死亡結局密切相關。認知衰弱是一個動態過程，早期通過有效評估識別并給予合理的干預措施，可預防或延緩其發生、發展。對于合并認知衰弱的老年糖尿病患者，應該加強營養、適當鍛煉、合理控制血糖、嚴防低血糖事件，尤其要關注患者的整體功能狀態，提高其整體生活質量。但目前關于糖尿病和認知衰弱的研究極少，糖尿病合并認知衰弱的病理生理學發病機制尚不十分明確，臨床篩查及診斷標準、治療及預后評價標準缺乏，未來還需要更多的基礎和臨床研究。
隨著人口老齡化和生活方式城市化，糖尿病的流行病學正在向老年化轉變。年齡增長和糖尿病都是導致功能下降的重要危險因素。衰弱是一種常見的老年綜合征，其特點是由各種因素導致的機體的多種生理儲備和功能下降[1]。最初，衰弱只注重老年人的軀體領域，由于認知功能障礙在老年人中同樣較為普遍，發現衰弱和認知障礙往往同時存在，且相互影響，故“認知衰弱”這一新型理念被提出[2]。認知障礙、軀體衰弱與糖尿病在發病特點、病理生理機制和對老年人預后影響等方面有著密切聯系。認知衰弱可能作為一種新型的糖尿病并發癥，對老年患者的預后產生極大影響。因此，識別老年糖尿病患者的認知衰弱是迫切需要的，本文將對認知衰弱和老年糖尿病的相關問題進行綜述。
1 認知衰弱與老年糖尿病
認知衰弱的概念最早由 Panza 等[3]在 2006 年提出，用來描述認知障礙的危險因素及輕度認知障礙發展為癡呆的過程，但并未提出認知衰弱的具體定義。直到 2013 年，國際營養與衰老研究所和國際老年病學協會的共識小組將認知衰弱定義為軀體衰弱和認知障礙并存，首次提出認知衰弱的診斷標準，需同時符合以下 2 點[2]：① 軀體衰弱：其特點為軀體強度和生理功能的下降，符合以下衰弱表型中的 3 項即可，包括疲乏、握力下降、步態緩慢、體能下降和不明原因的體質量減輕[1]；② 除外任何原因的癡呆，臨床癡呆評定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）評分為 0.5 分。為對認知衰弱的定義和潛在機制進行細化，Ruan 等[4]提出 2 種認知衰弱亞型，即潛在可逆認知衰弱和可逆認知衰弱。潛在可逆認知衰弱的認知下降表現為輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）（CDR=0.5 分），而可逆認知衰弱的認知下降應是輕度認知障礙前（pre-mild cognitive impairment，pre-MCI）的主觀認知下降；主觀認知下降是一種可能作為臨床前阿爾茨海默癥的首發癥狀出現的非特異性狀態，也可出現在各種類型的 pre-MCI 患者中。
由于使用的評估標準不同［軀體衰弱：衰弱表型、臨床衰弱量表、衰弱指數、FRAIL 量表等；認知障礙：CDR、簡易智能狀態評估量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）等］，認知衰弱的患病率在不同的國家及機構中不同，范圍在 0.9%～50.1%[5-9]。我國的研究數據表明，60 歲以上的社區老年人認知衰弱患病率為 3.5%，而 90 歲以上的高齡老年人中認知衰弱患病率為 50.1%。在老化過程中，軀體衰弱和認知障礙相互作用，使得老年人不良事件（如失能、死亡等）的發生率顯著增加[5-9]。
據國際糖尿病聯合會估計，2017 年全球成人糖尿病患者大約有 4.51 億（8.4%）；預計到 2045 年，全球糖尿病患者將增加到 6.93 億（9.9%）。在高收入國家，糖尿病患病率在 75～79 歲年齡組達到高峰（22%）；在中等收入國家，60～74 歲年齡組達到高峰（19%）[10]。我國糖尿病患病局勢也不容樂觀，中國成人糖尿病患病率為 10.9%，糖尿病前期患病率為 35.7%，其中 60 歲以上的患病率為 20.2%[11]。
老年糖尿病與包括認知障礙、軀體衰弱等老年綜合征密切相關。糖尿病是 MCI 重要的獨立危險因素，縱向研究表明糖尿病患者發生認知受損的風險是非糖尿病患者的 2 倍，糖尿病患者發生 MCI 的風險明顯增加[12]。糖尿病可加速機體老化進程，持續高血糖狀態、胰島素抵抗、慢性低級別炎癥等可抑制骨骼肌生長和代謝，造成肌肉萎縮、肌力下降，從而促進了軀體衰弱的發生[13]。在一項以墨西哥老年人為基礎的橫斷面研究中，糖尿病與衰弱之間存在獨立的相關性（β 系數=0.28，P<0.001）[14]。同樣，糖尿病相關的認知障礙也是多病因作用的結果，如胰島素抵抗可能參與神經退化過程、慢性高血糖促進腦血管疾病的發展、反復低血糖影響大腦功能等。研究表明在糖尿病相關的認知障礙患者中，可能還存在一個不同于血管性癡呆或阿爾茨海默癥型癡呆癥的亞群（表現為單光子發射計算機化斷層顯像提示顳側/后扣帶回低灌注：陰性；MRI 提示腦血管疾病：陰性），這類患者往往表現為年齡偏大，病程較長，糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平較高，胰島素治療頻繁等，并且合并軀體衰弱的風險顯著增加[15-16]。認知障礙、軀體衰弱與老年糖尿病，三者之間密切相關。有研究者對 2 696 例≥55 歲的社區居民進行了認知衰弱患病率篩查，其中糖尿病患者 486 例，非糖尿病患者 2 210 例。結果顯示非糖尿病人群的認知衰弱患病率為 1.9%，糖尿病患者的認知衰弱患病率為 4.7%，即使在調整性別、年齡、教育、體質量指數等混雜因素后，糖尿病與認知衰弱仍顯著相關［比值比（odds ratio，OR）=2.01，95% 置信區間（1.12，3.60）］[17]。
2 認知衰弱與老年糖尿病相關的可能發病機制
目前關于軀體衰弱與認知障礙之間的因果關系尚不清楚。研究發現，導致認知障礙的多種危險因素與老年人軀體衰弱的發生有關，而軀體衰弱的危險因素也可能損害認知功能，這些危險因素包括：心血管事件（如糖尿病、高血壓、冠心病、腦血管疾病等）；營養缺乏（如營養不良、維生素 D 缺乏等）；激素失衡（如睪酮降低、胰島素抵抗、皮質醇水平升高等）；慢性炎癥（白細胞介素-6、C 反應蛋白、腫瘤壞死因子等）；神經精神問題（腦內神經毒性 b-淀粉樣蛋白聚集、黑質神經元的喪失等）；生活方式（運動、飲食）等[18-19]。肌肉減少癥是指老化過程中出現的肌量減少和肌肉功能下降，可導致體力活動障礙[20]，其表現與衰弱在骨骼肌有關的全身表現有很多相似之處，與認知障礙同樣密切相關[20]。軀體衰弱、認知障礙與老年糖尿病，三者之間可能存在類似的病理路徑。胰島素信號損傷、慢性低級別炎癥以及與慢性高血糖直接相關的途徑，如晚期糖基化終末產物的積累和氧化應激的增加，在軀體衰弱和認知障礙的發病過程中均起著重要作用[21-22]。持續高血糖狀態、胰島素抵抗可影響骨骼肌細胞的生長和代謝，造成肌肉萎縮和再生障礙，因此糖尿病患者易出現骨骼肌體積、力量減小，從而導致肌肉減少癥的發生風險增加，軀體衰弱和認知障礙的患病率也隨之增加[23-24]。糖尿病所致類胰島素生長因子、維生素 D、生長激素等缺乏[25]，糖尿病周圍神經病變和運動神經元減少[26]，以及糖尿病相關的炎癥因子增加[27]，亦可對肌肉質量、力量造成負面影響，從而直接或間接導致認知障礙或軀體衰弱的發生。認知障礙和軀體衰弱之間有著類似的病理機制，故二者之間可能存在雙向關系：即軀體衰弱會增加認知障礙的風險，認知障礙會增加軀體衰弱的風險，而正是因為這種二者并存的雙向關系增加了認知衰弱的風險。此外，低血糖可增加認知功能障礙的風險，而認知障礙的糖尿病患者可因血糖管理不良而頻發低血糖，即低血糖和認知障礙之間存在不良的雙向關系[28]。同樣，低血糖和軀體衰弱也存在同樣的關系，頻發低血糖的糖尿病患者往往有較高的共病、營養不良和體質量減輕的患病率，存在潛在的軀體衰弱；而軀體衰弱的糖尿病患者由于生理儲備減少，增加了低血糖風險[29]。低血糖似乎在認知障礙和軀體衰弱之間的循環關系中起著核心作用，形成了一個惡性循環，從而促進了認知衰弱的發生，這可能是因為低血糖分別在導致癡呆的認知功能障礙的發病機制和導致衰弱的生理功能障礙的發病機制中均起著重要作用[30]。
3 認知衰弱與老年糖尿病的預后
在糖尿病患者中，認知障礙是糖尿病自我管理不良的重要因素，對其預后有不利影響。在一項病例對照研究中顯示，與認知正常的糖尿病患者相比，MMSE 評分<23 分的糖尿病患者參與糖尿病自我監測的可能性顯著降低（P<0.001）；并且，較低的 MMSE 評分與過去 1 年住院率升高（P=0.001）、日常生活活動能力下降（P<0.001）和個人護理需要增加（P=0.001）均顯著相關[31]。另有一項大型隨機試驗（ADVANCE），共納入 11 140 例 2 型糖尿病患者，研究發現相比于認知功能正常的糖尿病患者，合并輕度和重度認知功能障礙時均顯著增加全因死亡風險［風險比=1.33、1.50，P<0.03］[32]。我國一項以住院老年糖尿病患者為試驗對象的縱向研究發現，軀體衰弱患病率高達 15.1%，合并軀體衰弱的老年糖尿病患者發生失能（OR=6.58，P=0.007）、運動障礙（OR=22.15，P<0.001）、再次入院（OR=5.99，P=0.017）的風險顯著增加[33]。此外，在一項長達 12 年的縱向研究中顯示，隨著軀體衰弱患病率增加，非糖尿病患者的死亡率由 57.9% 增至 79.0%（P<0.01），而糖尿病患者的死亡率由 75.9 % 增至 87.0%（P<0.001）[34]。目前認知障礙和軀體衰弱在老年人中共存現象非常普遍，且二者通過類似的病理生理機制相互影響，認知衰弱的累積效應已被多項研究證實，即預測失能、住院和死亡等不良事件的價值更勝于單獨的軀體衰弱或認知障礙[5-9]。Thein 等[17]研究發現，相比于只合并認知障礙（OR=1.06，P=0.87）或軀體衰弱（OR=6.72，P=0.004）的糖尿病患者，認知衰弱的糖尿病患者失能風險顯著增加（OR=17.8，P<0.001）。同樣在這項研究中，糖尿病患者的死亡風險在僅有認知障礙患者中增加了約 3 倍，在僅有軀體衰弱患者中增加了約 4 倍，在認知衰弱患者中增加了約 8 倍，表現出顯著累積效應。
4 合并認知衰弱的老年糖尿病的干預
越來越多的人意識到，現代老年人糖尿病管理不應只關注血糖，應該緊密結合老年人的個人特征，如功能狀態、認知狀態、生活質量、預期壽命等。衰弱是一種動態的狀態，隨著時間的推移會惡化或改善。認知衰弱作為一種可逆的病理性軀體衰老和神經退化過程，對其定期進行功能評估，并及時采取綜合干預措施，包括營養補充、體育鍛煉和血糖控制等，將有助于預防或延緩認知衰弱的發生和發展，從而減少不良結局事件的發生，盡可能維持老年人功能，提高生活質量[4]。
研究顯示營養與阻力性運動相結合的療法對衰弱和認知功能有保護作用。地中海飲食可能會降低老年糖尿病患者認知障礙和軀體衰弱的風險；多成分的運動計劃也許能夠扭轉部分認知和軀體的缺陷，耐力和阻力訓練可有效改善肌肉力量，平衡運動和步態訓練可改善功能狀態和代謝[35-37]。低血糖是認知衰弱的潛在可預防的重要危險因素之一，因此，老年糖尿病患者應制定個性化的血糖管理計劃，包括低血糖教育、早期識別和管理低血糖、制定安全的血糖目標、定期檢查藥物等。隨著年齡的增長，低血糖的自主預警癥狀變得不那么典型，可能表現為疲乏、衰弱、躁動、意識模糊或行為改變等非特異性癥狀，導致患者和醫生對其認知和報告不足，使得老年糖尿病患者發生嚴重低血糖的風險增加[38]。因此，有規律的血糖監測對于管理老年糖尿病患者的低血糖是至關重要的。強化控制血糖時，即 HbA1c<7.0%，老年人發生嚴重低血糖的風險增加 1.5～3.0 倍，死亡風險也顯著增加[39]。目前，多數學者認為老年糖尿病的血糖控制目標需考慮患者的衰弱程度、認知狀態、共病情況等。為此，在 2017 年《關于糖尿病衰弱管理的國際立場聲明》中指出，對于輕度至中度衰弱的老年人，如果能自我管理血糖且無其他導致低血糖的危險因素，HbA1c 的合理目標范圍為 7.0%～8.0%；而嚴重衰弱時，HbA1c 控制在 7.5%～8.5% 的保護作用更強[40]。低血糖風險較低的降糖藥物（如二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4 抑制劑等）是老年糖尿病患者的首選，其中一些藥物［如胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑］可能具有神經保護作用[37]。盡管這些藥物低血糖風險較小，但是仍應高度重視藥物不良反應，如對于使用二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑降糖的衰弱患者，應密切關注體重下降和胃腸道副反應；GLP-1 受體激動劑需注意老年人營養不良、胰腺炎等可能[40]。作為正確策略的一部分，胰島素可以安全有效地用于老年人，基礎胰島素的可用性有助于改善血糖控制，對于使用復合胰島素治療的衰弱的老年人，簡化胰島素治療方案可以降低低血糖的風險，而不會惡化老年糖尿病患者的血糖控制[40]。此外，患者及照護人員應接受低血糖及其治療的基礎教育和培訓，照護計劃應該隨著患者的功能狀態變化而變化，盡可能維持其最佳功能水平。
5 結語
認知衰弱是老年醫學領域的一個新興理念，強調了老年人軀體衰弱和認知功能損傷的并存現象，老年糖尿病患者的認知衰弱與嚴重的功能不良和死亡結局密切相關。認知衰弱是一個動態過程，早期通過有效評估識別并給予合理的干預措施，可預防或延緩其發生、發展。對于合并認知衰弱的老年糖尿病患者，應該加強營養、適當鍛煉、合理控制血糖、嚴防低血糖事件，尤其要關注患者的整體功能狀態，提高其整體生活質量。但目前關于糖尿病和認知衰弱的研究極少，糖尿病合并認知衰弱的病理生理學發病機制尚不十分明確，臨床篩查及診斷標準、治療及預后評價標準缺乏，未來還需要更多的基礎和臨床研究。