血管源性腦白質損傷（white matter lesion，WML）是腦小血管病的常見影像學表現之一，是老年人群認知損害甚至是血管性癡呆的主要原因，目前缺乏早期有效的診斷方法。近年來，彌散張量成像和靜息態功能磁共振研究顯示 WML 患者的認知障礙與白質微結構病變和腦網絡連接的損害有關，推測其可成為 WML 相關認知障礙早期影像學診斷的有效方法。文章就彌散張量成像和靜息態功能磁共振在 WML 相關認知障礙中的作用及其意義進行綜述。
引用本文： 楊丹, 徐運. 彌散張量成像和靜息態功能磁共振在腦白質損傷相關性認知障礙早期診斷中的作用. 華西醫學, 2019, 34(10): 1087-1090. doi: 10.7507/1002-0179.201908053 復制
血管源性腦白質損傷（white matter lesion，WML）又稱白質疏松或腦白質高信號，是腦小血管病的常見影像學改變之一；其在 CT 上表現為局限或彌散性低密度影，T2 加權成像和液體衰減反轉恢復序列上表現為點狀、斑塊或融合的異常高信號[1]；腦的小血管或微血管慢性缺血導致的脫髓鞘甚至是軸突損傷是其主要病理機制[2]。WML 的患病率和嚴重程度隨著年齡的增長而增加，并與動脈高血壓有關[3]；流行病學研究顯示，年齡每增加 1 歲，皮質下 WML 患病率增加 0.2%，室周 WML 患病率增加 0.4%[4]，此外，80% 的 60 歲以上健康人群中可見 WML，80 歲人群中患病率高達 94%，幾乎所有 90 歲以上的人群可見 WML[5]。根據 Fazekas 視覺評分量表可將 WML 分為 4 級：0 級，無 WML 病變；1 級，局灶性或點狀病變；2 級，點狀或局灶病灶開始融合；3 級，融合成大片病灶。其中 2～3 級 WML 可引起“失連接綜合征”，是導致認知損害的主要原因[6]。WML 與認知障礙密切相關，主要影響信息處理速度、執行功能和記憶功能，且存在劑量-依賴關系，嚴重的 WML 可導致癡呆的發生[7-9]。目前，WML 引起認知損害的原因尚不明確，且缺乏早期的診斷方法及臨床干預措施，近年來，神經影像學研究顯示 WML 患者的認知功能下降與其白質微結構和腦網絡連接破壞相關[10]。彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）和靜息態功能磁共振（resting-state functional MRI，rs-fMRI）是兩個特殊的 MRI 序列，能早期識別白質微結構病變和腦內自發神經活動的異常，并構建腦網絡連接[11]，為闡明 WML 相關認知障礙的潛在機制和早期診斷提供影像學標志物。本文就 DTI 和 rs-fMRI 在 WML 相關認知障礙中的意義進行綜述。
1 WML 與認知障礙
作為腦小血管病的影像學表現之一，越來越多基于人群和醫院的研究發現 WML 可導致認知功能下降，是引起血管性認知功能障礙的主要原因，并且在阿爾茨海默病的發生發展中具有重要促進作用[12-14]。WML 可引起具有高級神經活動的皮質-皮質或皮質-皮質下白質聯絡纖維受損，從而導致不同程度的認知損害，包括信息處理速度、注意力、記憶功能和執行功能受損；WML 的病變部位與認知損害密切相關，有研究發現，與深部 WML 患者相比，室周 WML 患者更容易出現信息處理速度下降，而深部 WML 患者的視空間功能和執行功能明顯差于腦室旁病變的患者[15-17]。此外，WML 與認知損害存在劑量-反應關系，嚴重的 WML 可引起癡呆的發生[18-19]；基線期的 WML 負荷與癡呆的患病風險相關，WML 進展與整體認知功能和信息處理速度下降相關。LADIS 研究使用 Fazekas 視覺評分法評估了 633 名老年人的白質病變的嚴重程度，并進行為期 2.4 年的隨訪，結果發現嚴重（Ⅲ級）的腦白質病變患者的癡呆轉換率為 29.5%，而輕度（Ⅰ級）腦白質病變患者轉換率為 10%[20]，表明 WML 的嚴重程度與認知障礙的嚴重程度呈正相關。
2 DTI 與 WML 相關認知障礙
DTI 是一種早期識別腦白質纖維束微結構損傷的結構 MRI 技術，可以無創地追蹤白質纖維束走行并對其完整性進行評估，且能構建基于白質纖維骨架的結構網絡連接。腦白質纖維束對于各腦區的信息傳遞至關重要，研究表明，通過 DTI 檢測出的白質纖維束微結構損傷與患者未來發展為 WML 的風險獨立相關[21]，表明 WML 可能是腦白質纖維束損傷連續譜的一個極端表現。有研究納入輕度認知障礙的患者，發現 DTI 對白質微結構的檢測值平均彌散率（mean diffusivity，MD）和各向異性分數（fractional anisotropy，FA）能準確預測認知功能[22]。Yuan 等[23]的研究發現，WML 患者半卵圓中心和室周后白質的 FA 值升高，胼胝體和室周前白質的 MD 值降低，且室周前白質的 MD 值與執行功能相關。另有研究發現，WML 與連接默認網絡的白質纖維束的微結構損害相關，而默認網絡與認知功能密切相關[24]。此外，有研究通過 DTI 序列計算了代表白質微結構損害的平均擴散率的峰值寬度（peak width of skeletonized mean diffusivity，PSMD），發現與正常對照組相比，WML 患者的 PSMD 顯著升高，且與整體認知功能和執行功能相關，表明 DTI 測量參數 PSMD 可作為 WML 相關認知障礙的早期影像標志物[25]。Seiler 等[26]的研究納入 680 例受試者，使用 DTI 序列追蹤主要的腦白質纖維束，并分析白質纖維束完整性與 WML 和認知功能的關系，發現胼胝體枕部輻射、丘腦后輻射、下額枕束、胼胝體額部輻射、下縱束的白質微結構更易受損，且與信息處理速度相關。有研究使用 DTI 序列構建結構網絡連接，發現 WML 引起的結構失連接與更低的認知評分相關[27]；Rabin 等[28]的研究對 265 名臨床正常的老年人進行隨訪，發現基線期使用 DTI 序列計算的全局彌散參數與隨訪期的情景記憶和信息處理速度下降獨立相關，表明基線期的全局彌散參數可用于預測認知下降。
3 rs-fMRI 與 WML 相關認知障礙
rs-fMRI 可用于識別代表各腦區自發神經活動的低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）和局部一致性（regional homogeneity，ReHo），此外，基于 rs-fMRI 還可構建功能網絡連接，即各腦區血氧水平依賴時間序列上神經活動的相關性，代表解剖分離的腦區神經元激活模式的時間依賴性，說明功能相關的腦區間是否存在連接關系以及連接關系的強弱[29]，具有相關活動的腦區形成一個網絡。目前研究已經證實默認網絡（default-mode network，DMN）、背側注意網絡（dorsal attention network，DAN）及額頂葉控制網絡（frontoparietal control network，FPCN）與認知障礙密切相關[30-32]。
研究顯示，WML 患者認知障礙與其破壞腦內神經元的 ALFF 值相關[33-34]。一項來自中國人群的研究顯示，WML 患者左側海馬旁回的 ALFF 顯著下降，而左側額上回的 ALFF 值顯著升高，且右側額上回和島葉、右側胼胝體皮質和左側海馬旁回的功能連接顯著升高[35]。有研究對 WML 患者和正常對照組的 ReHo 值進行分析，發現 WML 患者存在 DMN、FPCN、DAN、運動皮質網絡和右側顳葉皮質 ReHo 值的異常，且 DMN、FPCN 和運動皮質網絡相關腦區 ReHo 值的異常與認知評分相關[36]。另有研究發現，與不伴認知障礙的 WML 患者相比，伴認知障礙的 WML 患者雙側頂葉上回和枕上回的 ReHo 值顯著升高，左側頂上小葉和枕上回與額葉間功能連接（functional connectivity，FC）顯著升高，右側頂上小葉和枕上回與頂葉間 FC 值顯著升高，且左側頂上小葉和枕上回與額葉間 FC 值的升高與 WML 伴認知障礙患者的執行功能下降相關[37]。WML 功能連接的改變與其破壞白質纖維束的完整性相關，有研究發現輕度 WML 患者 DMN 和右側 FPCN 間功能連接的變化與相應的白質纖維束的完整性破壞相關，且與認知評分呈負相關[38]；Ding 等[39]的研究發現，與對照組相比，WML 患者存在 DMN、DAN、FPCN 和聽覺網絡間功能連接的變化，且降低的功能連接與認知下降相關；此外，有研究基于 rs-fMRI 構建功能連接并進行圖論分析，發現 WML 患者的功能連接強度顯著低于正常對照組，圖論分析顯示 WML 患者的小世界屬性較正常對照組低，且與認知評分的降低相關[40]。
4 小結與展望
WML 是腦小血管病的影像學表現之一，是導致認知障礙的主要原因，在血管性癡呆及阿爾茨海默病的病程進展中發揮重要作用，嚴重影響老年人的生活質量。目前，WML 導致認知損害的病理生理機制尚不明確，傳統的 MRI 方式不能合理地解釋 WML 導致認知障礙的異質性。隨著 DTI 和 rs-fMRI 相關研究的進步，越來越多研究發現 WML 相關的腦白質微結構改變和腦網絡連接的改變與認知障礙密切相關，提示白質微結構和腦網絡連接的改變可能是 WML 患者認知功能下降的神經影像學基礎，為 WML 相關認知損害的早期診斷和干預提供新思路。然而，DTI 和 rs-fMRI 是兩種不同的 MRI 技術，兩種成像技術對 WML 相關認知障礙檢測的靈敏度、特異度、一致性和可重復性不明確，且目前的研究大多為小樣本的橫斷面研究，尚不能運用于臨床，未來仍需更多大樣本的橫斷面研究和隊列研究來探索和驗證。
血管源性腦白質損傷（white matter lesion，WML）又稱白質疏松或腦白質高信號，是腦小血管病的常見影像學改變之一；其在 CT 上表現為局限或彌散性低密度影，T2 加權成像和液體衰減反轉恢復序列上表現為點狀、斑塊或融合的異常高信號[1]；腦的小血管或微血管慢性缺血導致的脫髓鞘甚至是軸突損傷是其主要病理機制[2]。WML 的患病率和嚴重程度隨著年齡的增長而增加，并與動脈高血壓有關[3]；流行病學研究顯示，年齡每增加 1 歲，皮質下 WML 患病率增加 0.2%，室周 WML 患病率增加 0.4%[4]，此外，80% 的 60 歲以上健康人群中可見 WML，80 歲人群中患病率高達 94%，幾乎所有 90 歲以上的人群可見 WML[5]。根據 Fazekas 視覺評分量表可將 WML 分為 4 級：0 級，無 WML 病變；1 級，局灶性或點狀病變；2 級，點狀或局灶病灶開始融合；3 級，融合成大片病灶。其中 2～3 級 WML 可引起“失連接綜合征”，是導致認知損害的主要原因[6]。WML 與認知障礙密切相關，主要影響信息處理速度、執行功能和記憶功能，且存在劑量-依賴關系，嚴重的 WML 可導致癡呆的發生[7-9]。目前，WML 引起認知損害的原因尚不明確，且缺乏早期的診斷方法及臨床干預措施，近年來，神經影像學研究顯示 WML 患者的認知功能下降與其白質微結構和腦網絡連接破壞相關[10]。彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）和靜息態功能磁共振（resting-state functional MRI，rs-fMRI）是兩個特殊的 MRI 序列，能早期識別白質微結構病變和腦內自發神經活動的異常，并構建腦網絡連接[11]，為闡明 WML 相關認知障礙的潛在機制和早期診斷提供影像學標志物。本文就 DTI 和 rs-fMRI 在 WML 相關認知障礙中的意義進行綜述。
1 WML 與認知障礙
作為腦小血管病的影像學表現之一，越來越多基于人群和醫院的研究發現 WML 可導致認知功能下降，是引起血管性認知功能障礙的主要原因，并且在阿爾茨海默病的發生發展中具有重要促進作用[12-14]。WML 可引起具有高級神經活動的皮質-皮質或皮質-皮質下白質聯絡纖維受損，從而導致不同程度的認知損害，包括信息處理速度、注意力、記憶功能和執行功能受損；WML 的病變部位與認知損害密切相關，有研究發現，與深部 WML 患者相比，室周 WML 患者更容易出現信息處理速度下降，而深部 WML 患者的視空間功能和執行功能明顯差于腦室旁病變的患者[15-17]。此外，WML 與認知損害存在劑量-反應關系，嚴重的 WML 可引起癡呆的發生[18-19]；基線期的 WML 負荷與癡呆的患病風險相關，WML 進展與整體認知功能和信息處理速度下降相關。LADIS 研究使用 Fazekas 視覺評分法評估了 633 名老年人的白質病變的嚴重程度，并進行為期 2.4 年的隨訪，結果發現嚴重（Ⅲ級）的腦白質病變患者的癡呆轉換率為 29.5%，而輕度（Ⅰ級）腦白質病變患者轉換率為 10%[20]，表明 WML 的嚴重程度與認知障礙的嚴重程度呈正相關。
2 DTI 與 WML 相關認知障礙
DTI 是一種早期識別腦白質纖維束微結構損傷的結構 MRI 技術，可以無創地追蹤白質纖維束走行并對其完整性進行評估，且能構建基于白質纖維骨架的結構網絡連接。腦白質纖維束對于各腦區的信息傳遞至關重要，研究表明，通過 DTI 檢測出的白質纖維束微結構損傷與患者未來發展為 WML 的風險獨立相關[21]，表明 WML 可能是腦白質纖維束損傷連續譜的一個極端表現。有研究納入輕度認知障礙的患者，發現 DTI 對白質微結構的檢測值平均彌散率（mean diffusivity，MD）和各向異性分數（fractional anisotropy，FA）能準確預測認知功能[22]。Yuan 等[23]的研究發現，WML 患者半卵圓中心和室周后白質的 FA 值升高，胼胝體和室周前白質的 MD 值降低，且室周前白質的 MD 值與執行功能相關。另有研究發現，WML 與連接默認網絡的白質纖維束的微結構損害相關，而默認網絡與認知功能密切相關[24]。此外，有研究通過 DTI 序列計算了代表白質微結構損害的平均擴散率的峰值寬度（peak width of skeletonized mean diffusivity，PSMD），發現與正常對照組相比，WML 患者的 PSMD 顯著升高，且與整體認知功能和執行功能相關，表明 DTI 測量參數 PSMD 可作為 WML 相關認知障礙的早期影像標志物[25]。Seiler 等[26]的研究納入 680 例受試者，使用 DTI 序列追蹤主要的腦白質纖維束，并分析白質纖維束完整性與 WML 和認知功能的關系，發現胼胝體枕部輻射、丘腦后輻射、下額枕束、胼胝體額部輻射、下縱束的白質微結構更易受損，且與信息處理速度相關。有研究使用 DTI 序列構建結構網絡連接，發現 WML 引起的結構失連接與更低的認知評分相關[27]；Rabin 等[28]的研究對 265 名臨床正常的老年人進行隨訪，發現基線期使用 DTI 序列計算的全局彌散參數與隨訪期的情景記憶和信息處理速度下降獨立相關，表明基線期的全局彌散參數可用于預測認知下降。
3 rs-fMRI 與 WML 相關認知障礙
rs-fMRI 可用于識別代表各腦區自發神經活動的低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）和局部一致性（regional homogeneity，ReHo），此外，基于 rs-fMRI 還可構建功能網絡連接，即各腦區血氧水平依賴時間序列上神經活動的相關性，代表解剖分離的腦區神經元激活模式的時間依賴性，說明功能相關的腦區間是否存在連接關系以及連接關系的強弱[29]，具有相關活動的腦區形成一個網絡。目前研究已經證實默認網絡（default-mode network，DMN）、背側注意網絡（dorsal attention network，DAN）及額頂葉控制網絡（frontoparietal control network，FPCN）與認知障礙密切相關[30-32]。
研究顯示，WML 患者認知障礙與其破壞腦內神經元的 ALFF 值相關[33-34]。一項來自中國人群的研究顯示，WML 患者左側海馬旁回的 ALFF 顯著下降，而左側額上回的 ALFF 值顯著升高，且右側額上回和島葉、右側胼胝體皮質和左側海馬旁回的功能連接顯著升高[35]。有研究對 WML 患者和正常對照組的 ReHo 值進行分析，發現 WML 患者存在 DMN、FPCN、DAN、運動皮質網絡和右側顳葉皮質 ReHo 值的異常，且 DMN、FPCN 和運動皮質網絡相關腦區 ReHo 值的異常與認知評分相關[36]。另有研究發現，與不伴認知障礙的 WML 患者相比，伴認知障礙的 WML 患者雙側頂葉上回和枕上回的 ReHo 值顯著升高，左側頂上小葉和枕上回與額葉間功能連接（functional connectivity，FC）顯著升高，右側頂上小葉和枕上回與頂葉間 FC 值顯著升高，且左側頂上小葉和枕上回與額葉間 FC 值的升高與 WML 伴認知障礙患者的執行功能下降相關[37]。WML 功能連接的改變與其破壞白質纖維束的完整性相關，有研究發現輕度 WML 患者 DMN 和右側 FPCN 間功能連接的變化與相應的白質纖維束的完整性破壞相關，且與認知評分呈負相關[38]；Ding 等[39]的研究發現，與對照組相比，WML 患者存在 DMN、DAN、FPCN 和聽覺網絡間功能連接的變化，且降低的功能連接與認知下降相關；此外，有研究基于 rs-fMRI 構建功能連接并進行圖論分析，發現 WML 患者的功能連接強度顯著低于正常對照組，圖論分析顯示 WML 患者的小世界屬性較正常對照組低，且與認知評分的降低相關[40]。
4 小結與展望
WML 是腦小血管病的影像學表現之一，是導致認知障礙的主要原因，在血管性癡呆及阿爾茨海默病的病程進展中發揮重要作用，嚴重影響老年人的生活質量。目前，WML 導致認知損害的病理生理機制尚不明確，傳統的 MRI 方式不能合理地解釋 WML 導致認知障礙的異質性。隨著 DTI 和 rs-fMRI 相關研究的進步，越來越多研究發現 WML 相關的腦白質微結構改變和腦網絡連接的改變與認知障礙密切相關，提示白質微結構和腦網絡連接的改變可能是 WML 患者認知功能下降的神經影像學基礎，為 WML 相關認知損害的早期診斷和干預提供新思路。然而，DTI 和 rs-fMRI 是兩種不同的 MRI 技術，兩種成像技術對 WML 相關認知障礙檢測的靈敏度、特異度、一致性和可重復性不明確，且目前的研究大多為小樣本的橫斷面研究，尚不能運用于臨床，未來仍需更多大樣本的橫斷面研究和隊列研究來探索和驗證。