轉移性腎癌占初診腎癌的 20%～30%，對放射治療和化學治療均不敏感，預后差，傳統的細胞因子療法對此類患者的療效有限。近年來，隨著靶向藥物及免疫檢查點抑制劑的相繼出現，轉移性腎癌患者的生存情況得到極大改善。該文就轉移性腎癌的治療現狀及研究進展作一綜述，主要介紹了轉移性腎癌的內科治療方法，包括細胞因子療法、靶向治療以及新興的免疫治療，并進一步分析了減瘤性腎切除術在靶向治療背景下的價值，旨在為合理選擇治療方案提供循證醫學依據，以期更好地指導臨床治療。
引用本文： 曾圓圓, 劉磊. 轉移性腎癌的治療進展. 華西醫學, 2019, 34(9): 1068-1074. doi: 10.7507/1002-0179.201907153 復制
腎癌起源于腎實質，其病理學類型眾多，透明細胞癌是最常見的類型，約占所有原發性腎癌的 75%[1-2]。腎癌發病相對隱匿，有 20%～30% 的患者初次就診時已為轉移性腎癌，同時有超過 20% 的局限性腎癌患者接受手術后會發生轉移[3]。轉移性腎癌的預后較差，中位生存期僅為 13 個月，5 年生存率不足 10%[4]。以細胞因子為基礎的非特異性免疫治療或聯合減瘤性腎切除術，曾是轉移性腎癌的經典治療方法，但嚴重的毒副作用及有限的腫瘤緩解率限制了其在臨床上的應用。過去 10 多年來，以血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通路和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白/雷帕霉素機能靶蛋白（mammalian/mechanistic target of rapamycin，mTOR）通路為靶點的靶向治療在轉移性腎癌的治療中占據重要地位。盡管靶向治療極大改善了轉移性腎癌患者的生存，但大部分患者最終會對其產生耐藥。近年來，免疫治療的發展為患者獲得持久療效帶來新的曙光，特別是程序性死亡受體 1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡配體 1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制劑聯合治療在轉移性腎癌的治療中取得了顯著療效。該文就轉移性腎癌的治療現狀及研究進展作一綜述。
1 外科手術治療
外科手術是局限性腎癌患者的首選治療方法，經過根治性腎切除術或腎臟腫瘤切除術即可獲得滿意的療效。但對于轉移性腎癌，手術僅能減少腫瘤負荷、改善癥狀或增強細胞因子療效。腎癌作為一種免疫源性腫瘤，可抑制自身非特異性免疫功能，減瘤性腎切除術可以通過減少腫瘤負荷來增強細胞因子的療效。有大規模臨床研究表明，轉移性腎癌患者行減瘤性腎切除術聯合 α 干擾素（interferon-α，IFN-α）治療的總生存期較單純接受 IFN-α 治療平均延長了 5.8 個月（13.6 vs. 7.8 個月）[5]。所以，對于機體狀態良好的患者，先行減瘤性腎切除術緩解癥狀并提高免疫力，后續再予以細胞因子治療曾是細胞因子治療時期的標準治療模式。但在靶向治療的背景下，轉移性腎癌患者能否從減瘤性腎切除術中獲益仍是目前爭論的焦點。有多項大型回顧性研究結果顯示，對于能耐受手術的轉移性腎癌患者，接受減瘤性腎切除術后再行靶向治療較單純靶向治療有更佳的預后[6-8]。減瘤性腎切除術有無價值取決于患者自身機體狀態及風險分級。其中，來自國際轉移性腎癌數據庫（International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium，IMDC）的一項大型回顧性研究的數據顯示，預期生存時間越長的患者，越能通過減瘤性腎切除術獲得較長的總生存期，當 IMDC 預后 6 項風險因素≤3 項時，患者能從手術中獲益；反之，當風險因素≥4 項時，患者并不能從手術中獲益[8]。為了進一步探索靶向治療背景下，減瘤性腎切除術能否讓轉移性腎癌患者獲益，英、法兩國開展了一項探索轉移性腎癌減瘤性腎切除術意義的非劣性隨機對照Ⅲ期臨床研究（CARMENA 研究），入組患者為紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）風險分級為中危/高危的患者，不同于前期回顧性研究結果，該試驗顯示，舒尼替尼單藥組治療效果非劣于減瘤性腎切除術聯合舒尼替尼組，單獨使用舒尼替尼組的中位生存期為 18.4 個月，甚至比減瘤性腎切除術聯合舒尼替尼組的中位生存時間 13.9 個月更長［風險比 0.89，95% 置信區間（0.71，1.10）］[9]。以上研究表明，在靶向藥物治療的背景下，減瘤性腎切除術是否能使轉移性腎癌患者生存獲益目前尚無Ⅰ類證據。2019 版歐洲泌尿外科學會（European Association of Urology，EAU）腎癌指南并不推薦對 MSKCC 分級為低風險的患者行減瘤性腎切除術，且對 MSKCC 中危患者，不推薦在無癥狀且需要使用抗血管生成靶向藥進行全身治療的患者中進行減瘤性腎切除術[10]。在靶向治療時代，減瘤性腎切除術在轉移性腎癌中的應用價值目前還有待進一步探討。對于此類患者，根據患者個體情況制定個性化的治療方案十分重要。
隨著免疫治療藥物的興起，減瘤性腎切除術聯合免疫檢查點抑制劑是否能改善轉移性腎癌患者的生存也將成為醫學專家們下一步探討的重點課題。
2 細胞因子療法
轉移性腎癌是一種預后不良且對放射治療和化學治療均不敏感的腫瘤。在上世紀，以細胞因子為基礎的非特異性免疫治療一直是轉移性腎癌全身治療的主要手段。雖然多種細胞因子被證明能抵抗腎癌細胞生長，但僅白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）和 IFN-α 兩種細胞因子在臨床中療效最穩定，應用最廣泛。
IL-2 是人體中的天然細胞因子，可激活自然殺傷細胞并促進 CD8+ T 細胞成熟，在機體建立對外源病原體的自身免疫應答的過程中充當著重要角色；同時也可以激活轉移性腎癌患者的免疫應答，從而殺傷腫瘤細胞。在 20 世紀 90 年代初，IL-2 治療是轉移性腎癌的標準療法，但單用 IL-2 療效有限，僅在 7%～8% 的患者中獲得持久反應[11]。McDermott 等[12]發現，高劑量 IL-2 組較常規劑量組有更高的總緩解率（23.2% vs. 9.9%，P=0.018），但與此同時，高劑量 IL-2 所引起的治療相關毒性限制了其在臨床中的使用。雖然治療劑量越高，毒性反應越重，但在部分轉移性腎癌患者中，即使后期沒有接受其他相關的治療，IL-2 療效也會持續很多年，并且大多數達到完全緩解的患者長期無復發。有數據顯示 10%～20% 的轉移性腎癌患者在接受治療后 5～10 年仍然存活[13]。為了改善 IL-2 治療有效率并使不良反應最小化，有研究者嘗試將 IL-2 與多種其他藥物聯合用于治療轉移性腎癌患者，但結果卻不盡如人意。有研究顯示，相對于高劑量 IL-2 治療，低劑量 IL-2 和 IFN-α 聯合治療的客觀緩解率（9.9% vs. 23.2%，P=0.018）及中位生存時間（13 vs. 17.5 個月，P=0.24）并未獲得改善[12]。
IFN-α 是第一個用于臨床的基因組細胞因子，可誘導 T 細胞和樹突狀細胞抗腫瘤。早期的研究顯示，IFN-α 抗腫瘤的作用有限，單用重組 IFN-α 治療的轉移性腎癌患者，客觀緩解率僅為 6%，中位生存時間僅達 5 個月[14]。與 IL-2 單藥療法類似，劑量相關的毒性同樣是使用 IFN-α 治療的限制因素，但有一小部分患者使用 IFN-α 后可獲得長期生存[15]。在進一步探索 IFN-α 聯合其他藥物療效的研究中，Escudier 等[16]開展的 AVOREN 研究已得出令人相對滿意的結果。
3 靶向藥物治療
隨著分子生物學的不斷發展，腎癌發病的分子機制逐漸被闡明，研究證實與腎癌發生相關的 VEGF 通路和 mTOR 通路是治療的關鍵靶點[17-18]，為轉移性腎癌靶向治療奠定了生物學理論基礎。2005 年美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）索拉非尼用于轉移性腎癌，其具有里程碑式的意義，將轉移性腎癌治療引進靶向治療的大門。目前轉移性腎癌的靶向治療研究大部分集中于腎透明細胞癌，而對于非透明細胞癌患者，由于樣本量少，缺乏相應的大型隨機對照臨床試驗，目前系統治療首選參加臨床研究。
3.1 抗腫瘤血管生成藥物
研究發現腎透明細胞癌的發生與希佩爾林道（Von Hippel-Lindau，VHL）基因缺失或失活密切相關，滅活的 VHL 導致缺氧誘導因子-1α 堆積及其下游產物 VEGF 和血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）等水平上調，VEGF 和 PDGF 通過生成腫瘤血管和加快細胞增殖可促進腫瘤細胞生長[1-2]。對 VHL 通路的深入理解極大促進了腎癌靶向治療的進程。目前臨床上主要通過以下兩種方式阻斷 VEGF 通路抗腎癌細胞：一是通過小分子 TKI（索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼等）阻斷 VEGF 受體（VEGF receptor，VEGFR）的細胞內結構域，使 VEGF 結合內皮細胞的過程受阻，阻斷腫瘤細胞生長；二是通過人源化單克隆抗體貝伐珠單抗結合循環中的 VEGF，阻止其激活 VEGFR，阻斷 VEGF 通路，從而達到抗腫瘤血管生成的目的。
3.1.1 索拉非尼
索拉非尼是最早上市用于轉移性腎癌的多靶點 TKI，除了能通過阻止 VEGF 和 PDGF 與其受體結合阻斷血管生成通路外，還可以通過 RAF/MEK/ERK 信號傳導通路直接阻滯腫瘤細胞生長[19]。一項大型多中心、隨機、對照的Ⅲ期臨床試驗（TARGET 研究）的終期結果顯示，相對于安慰劑組，索拉非尼組的中位無進展生存期得到明顯改善（5.5 vs. 2.8 個月，P<0.01），中位生存期顯著長于安慰劑組（17.8 vs. 14.3 個月，P=0.028 7）[19-20]。在一項進一步對比索拉非尼與 IFN-α 作為轉移性腎透明細胞癌一線治療效果的Ⅱ期臨床研究中，索拉非尼組與 IFN-α 組的中位無進展生存期分別為 5.7 個月和 5.6 個月，索拉非尼組并未顯示出生存時間的優勢，但索拉非尼組出現腫瘤縮小的概率明顯高于 IFN-α 組（68.2% vs. 39.0%），且索拉非尼組耐受性更好[21]。由于將索拉非尼作為一線治療缺乏有效的大型研究結果支持，且替代藥物越來越多，目前美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南及 EAU 指南均未推薦將索拉非尼作為轉移性腎透明細胞癌的一線藥物，而更愿將其推薦為一線治療失敗后的后續治療。
3.1.2 舒尼替尼
舒尼替尼靶點與索拉非尼類似，是一種口服小分子多靶點 TKI，抗血管形成是其誘導腫瘤細胞凋亡的主要機制。2007 年《新英格蘭醫學雜志》報道了一項舒尼替尼作為一線治療用于轉移性腎癌的多中心隨機Ⅲ期臨床研究，研究共納入 750 例患者，結果顯示舒尼替尼組的中位無進展生存期較 IFN-α 組延長了 6 個月（11 vs. 5 個月，P<0.001），客觀緩解率顯著優于 IFN-α 組（31% vs. 6%，P<0.001）[14]。隨后該研究的更新數據顯示，舒尼替尼組中位生存期為 26.4 個月，較 IFN-α 組延長了 4 個月（P=0.051）[22]。該研究奠定了舒尼替尼作為一線治療用于轉移性腎透明細胞癌的地位。從舒尼替尼在中國的Ⅳ期臨床試驗結果來看，中國轉移性腎癌患者一線治療使用舒尼替尼能夠獲得更長的中位無進展生存期（14.2 個月）與總生存期（30.7 個月）[23]。舒尼替尼標準給藥方案為 50 mg/次，口服，1 次/d，服藥 4 周，停藥 2 周，但臨床應用中大多數患者不能耐受該方案，高血壓、蛋白尿及手足皮膚反應等不良反應發生率較高，部分患者甚至由于嚴重不良反應而停藥[24]。為了使患者享受舒尼替尼帶來生存獲益的同時降低其毒性反應，一項前瞻性研究進一步探索了調整舒尼替尼給藥頻率后的治療效果及不良反應，結果表明“服藥 2 周、停藥 1 周”的給藥方案有更好的耐受性以及類似的療效[25]。所以，根據不同人群及機體狀態，制定舒尼替尼個體化的治療方案顯得尤為重要。
3.1.3 培唑帕尼
培唑帕尼是一種作用于 VEGFR-1、VEGFR-2、PDGF 受體（PDGF receptor，PDGFR）的多靶點 TKI。VEG105192 研究是一項培唑帕尼用于一線治療或細胞因子治療失敗或者不能耐受細胞因子治療的進展期或轉移性腎癌的隨機Ⅲ期臨床試驗，其對照為安慰劑，結果顯示培唑帕尼將患者的無進展生存期由 4.2 個月顯著延長至 9.2 個月（P<0.01）[26]。鑒于該試驗以安慰劑為對照，研究者后續又進行了 COMPARZ 研究，該試驗將培唑帕尼與舒尼替尼對照用于轉移性腎癌一線治療，是第一個針對轉移性腎癌靶向藥物間的頭對頭比較的臨床試驗。COMPARZ 研究結果顯示，培唑帕尼組和舒尼替尼組在無進展生存期（8.4 vs. 9.5 個月）、客觀緩解率（31% vs. 25%）、總生存期（28.3 vs. 29.1 個月）上無明顯差異，結果符合非劣效性標準；除肝毒性外，培唑帕尼在安全性和耐受性方面均較舒尼替尼更具優勢，使用培唑帕尼的人群生活質量更高[27]。基于上述研究結果，NCCN 及 EAU 指南均將培唑帕尼納入轉移性腎癌的一線治療中，其中，NCCN 指南同時推薦培唑帕尼用于細胞因子治療后或其他 TKI 治療后病情進展的患者。
3.1.4 卡博替尼
卡博替尼為作用于 VEGFR-2、肝細胞生長因子受體和 Anexelekto（AXL）的多靶點 TKI，與其他抗血管生成靶向藥物不同的是，卡博替尼可阻斷肝細胞生長因子信號通路，抑制腫瘤血管再生。METEOR 研究為一項隨機對照Ⅲ期臨床試驗，證明了在一線抗血管生成藥物治療后病情進展的患者中，卡博替尼組較依維莫司組在無進展生存期上表現出優勢（7.4 vs. 3.8 個月，P<0.001），且中位生存期較依維莫司組明顯延長（21.4 vs. 16.5 個月）[28]。基于上述研究，2016 年 FDA 批準卡博替尼用于轉移性腎癌的二線治療，現 NCCN 指南推薦卡博替尼為轉移性腎透明細胞癌患者二線治療的首選。非透明細胞腎癌相對罕見，腎乳頭狀細胞癌發病率居非透明細胞腎癌首位。研究證實，腎乳頭狀細胞癌發病與 c-MET 突變有關，這使非透明細胞腎癌患者從肝細胞生長因子/c-MET 信號通路抑制劑卡博替尼中獲益成為可能[29]。為評估卡博替尼用于非透明細胞腎癌患者的療效，研究者發起了一項多中心、回顧性研究，研究結果于 2019 年發表在《柳葉刀腫瘤分冊》上，共 112 例非透明細胞腎癌患者接受了卡博替尼治療，不同組織學亞型均觀察到客觀緩解病例：乳頭狀亞型的客觀緩解率為 27%，Xp11.2 轉位型為 29%，嫌色細胞型為 30%，集合管型和未分類型分別為 50% 和 13%[30]。
3.1.5 貝伐珠單抗
貝伐珠單抗是一種人源化抗 VEGF 單克隆抗體，可與循環中的 VEGF 結合，阻斷其在 VEGFR 下游的通路。來自國外的Ⅲ期 AVOREN 研究及 CALGB 90206 研究將貝伐珠單抗聯合 IFN-α 治療推至轉移性腎癌的一線治療地位。AVOREN 研究結果顯示，貝伐珠單抗聯合 IFN-α 對比單用 IFN-α 作為一線療法治療轉移性腎癌，將中位無進展生存期由 5.4 個月延長至 10.2 個月，客觀緩解率從 13% 提高至 31%[16]。另一項臨床試驗 CALGB 90206 研究也獲得了類似的結果[31]。但上述兩項試驗的最終結果稍顯遺憾，試驗組與對照組的總生存期差異無統計學意義。并且貝伐珠單抗與 IFN-α 同時使用毒性較大，大部分患者不能耐受，目前在臨床上較少使用該方案。
3.2 mTOR 通路抑制劑
mTOR 是磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B 通路下游的一種重要的蛋白激酶，正常情況下受抑癌基因 PTEN 調控，參與細胞增殖、凋亡、轉化及血管生成等生物學過程。
3.2.1 替西羅莫司
替西羅莫司（CCI-779）可通過與結合蛋白結合形成的復合物來結合 mTOR 的結構域，阻斷 mTOR 信號通路，抑制腫瘤細胞增殖、轉化及腫瘤血管生成等過程[32]。一項多中心隨機對照Ⅲ期臨床試驗研究證實了替西羅莫司在轉移性腎癌患者中的療效和安全性，該研究將未經治療且 MSKCC 分級為高危的 626 例轉移性腎癌患者隨機分為 3 組，分別為單藥替西羅莫司治療組、IFN-α 治療組、替西羅莫司聯合 IFN-α 治療組，結果顯示 3 組中位總生存時間分別為 10.9、7.3、8.4 個月，替西羅莫司治療組較 IFN-α 組總生存時間明顯延長，但兩藥聯合組并未得到預期的結果，反而使副作用明顯增加；該研究的亞組分析顯示替西羅莫司同樣可以改善非透明細胞腎癌患者的生存，甚至能獲得比透明細胞癌患者更長的無進展生存期（7 vs. 5.5 個月）[33]。一項對比替西羅莫司與索拉非尼治療一線舒尼替尼治療失敗后的轉移性腎癌患者療效的研究（INTORSECT 研究）顯示，二線替西羅莫司治療組的中位總生存期并不優于索拉非尼組（12.27 vs. 16.6 個月）[34]。上述研究表明，對 MSKCC 分級為高危的轉移性腎癌患者或者非透明細胞腎癌患者可從一線替西羅莫司治療中獲益，而對于舒尼替尼一線治療后病情進展的腎癌患者，VEGF 通路抑制劑索拉非尼優于 mTOR 通路抑制劑替西羅莫司。NCCN 指南建議，僅針對 MSKCC 分級為高危的轉移性腎癌患者，替西羅莫司為Ⅰ類推薦。
3.2.2 依維莫司
依維莫司為一種口服 mTOR 抑制劑，主要用于舒尼替尼等 VEGFR-TKI 治療失敗后的二線治療。Motzer 等[35]開展了一項Ⅲ期臨床對照試驗（RECORD-1 研究），研究納入 410 例 VEGFR-TKI 治療失敗后的患者，結果顯示依維莫司組較安慰劑組無進展生存期顯著延長（4.0 vs. 1.9 個月）。但隨后開展的Ⅱ期臨床試驗 RECORD-3 研究頭對頭比較了依維莫司與舒尼替尼在未接受治療的轉移性腎癌患者中的療效，471 例轉移性腎癌患者被隨機分至依維莫司組與舒尼替尼組，依維莫司組的無進展生存期明顯差于舒尼替尼組（7.9 vs. 10.7 個月）；同時，依維莫司組轉用舒尼替尼后的總體無進展生存期也較舒尼替尼組轉用依維莫司后更差（21.1 vs. 25.8 個月）[36]。RECORD-3 研究從側面證明了，TKI-mTOR 模式可能較 mTOR-TKI 模式能有更好的生存獲益。目前依維莫司二線治療的地位正在下降，2 個大型隨機對照試驗結果顯示在轉移性腎癌患者二線治療中，卡博替尼（METEOR 研究）及納武利尤單抗（CheckMate-025 研究）均較依維莫司有更好療效[28, 37]。
3.3 靶向藥物聯合治療
侖伐替尼是一種可阻滯 VEGFR1-3、纖維細胞生長因子受體 1-4、PDGFRα、c-KIT、RET 等靶點的新型多靶點 TKI，已成為現今不可切除肝癌患者全身治療的新選擇。在腎癌領域，現有多項研究表明侖伐替尼與其他藥物聯合治療能改善一線治療失敗后的轉移性腎癌患者的預后[38-39]。在一項由 Motzer 等[38]開展的Ⅱ期臨床試驗中，研究者對比了侖伐替尼聯合依維莫司與依維莫司單藥及侖伐替尼單藥在一線抗 VEGF 失敗的轉移性腎癌患者中的療效，結果顯示靶向藥聯合組的無進展生存期顯著優于依維莫司單藥治療組（14.6 vs. 5.5 個月），中位生存時間也較單藥組顯著延長（25.5 vs. 15.4 個月）。繼 2016 年 FDA 基于該研究批準侖伐替尼聯合依維莫司治療用于二線治療后，現 NCCN 指南也推薦侖伐替尼聯合依維莫司用于轉移性腎癌患者的二線治療。
4 免疫治療
免疫治療是 21 世紀腫瘤治療領域中的重大突破之一，目前國際上已有多個免疫檢查點抑制劑獲批。2015 年在《新英格蘭醫學雜志》上發布的 CheckMate-025 研究將腎癌系統性治療帶入了免疫治療時代，具有劃時代意義。該研究證實 PD-1 抑制劑納武利尤單抗在抗血管生成藥物治療失敗后的轉移性腎癌二線治療中的效果要優于依維莫司單藥，兩組總生存期分別為 25 個月和 19.6 個月，客觀緩解率分別為 25% 和 5%，且納武利尤單抗組的 3 級和 4 級毒性反應發生率明顯低于依維莫司組（19% vs. 37%）[37]。現納武利尤單抗已是轉移性腎癌 TKI 治療失敗后的標準二線治療。目前在轉移性腎癌的一線治療中，免疫檢查點抑制劑單藥治療已顯示出一定的療效，但尚缺乏與靶向治療藥物頭對頭比較的證據。當前免疫治療在轉移性腎癌治療領域中的趨勢是免疫聯合治療，包括兩個免疫檢查點抑制劑的聯合和免疫檢查點抑制劑與靶向藥物的聯合。
4.1 兩個免疫檢查點抑制劑的聯合治療
鑒于腫瘤免疫反應多變的特征，將不同免疫檢查點抑制劑聯合的治療模式，是使轉移性腎癌患者獲得最佳療效的一個合理選擇。納武利尤單抗是一個針對 PD-1 的全人源化的免疫球蛋白 G4 單克隆抗體，而伊匹木單抗是一個針對細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4 免疫檢查點的全人源化免疫球蛋白 G1 單克隆抗體。2018 年報道的 CheckMate 214 研究結果使納武利尤單抗和伊匹木單抗兩種免疫檢查點抑制劑聯合治療成為中低危轉移性腎癌患者新的一線治療標準，該研究共納入 1 096 例轉移性腎癌患者，隨機分為納武利尤單抗聯合伊匹木單抗組及舒尼替尼組，結果顯示，兩組中位無進展生存期分別為 11.6 個月和 8.4 個月，客觀緩解率分別為 42% 和 27%，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗組中位生存期未達到，而舒尼替尼組為 26 個月[40]。
4.2 免疫檢查點抑制劑與靶向藥物的聯合治療
雖然靶向藥物的出世極大改善了轉移性腎癌患者的預后，但幾乎所有患者都會產生耐藥，研究新的藥物及治療策略已是趨勢所向。有臨床前研究顯示，抗血管生成藥物可增強腫瘤微環境的抗腫瘤免疫效應，且免疫檢查點抑制劑或許可誘導持久反應，故抗血管生成藥物聯合免疫檢查點抑制劑治療策略具有廣闊前景[41]。在 KEYNOTE-426 研究中，帕博利珠單抗聯合阿西替尼一線治療轉移性腎癌較舒尼替尼組顯著延長了總生存期（P<0.000 1），且免疫聯合治療組的客觀緩解率可達 59.3%，無進展生存期達到 15.1 個月；無論是總體人群還是在各個亞組（低危、中危和高危），帕博利珠單抗聯合阿西替尼組均取得了更加令人滿意的結果[42]。此外，一項 Avelumab（PD-L1 抑制劑）聯合阿西替尼對比舒尼替尼作為一線療法治療晚期腎癌的Ⅲ期臨床研究及一項阿妥珠單抗（PD-L1 抑制劑）聯合貝伐珠單抗對比舒尼替尼作為一線療法治療晚期腎癌的Ⅲ期臨床研究結果一致顯示，免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成靶向藥物均優于目前一線單純靶向治療，且可減輕副反應[43]。
5 展望與小結
靶向藥物的相繼出現，使轉移性腎癌患者的預后得到了極大改善，免疫檢查點抑制劑與靶向治療或其他免疫藥物聯合應用可減少腫瘤誘導的免疫耐受，已成為轉移性腎癌患者獲得持久反應的新希望。然而，仍有許多問題亟待解決，如在靶向治療及免疫治療背景下，減瘤性腎切除術能否使轉移性腎癌患者獲益，在免疫治療中獲益的患者何時可停止免疫治療，何種生物標志物可預測免疫治療效果等仍是我們今后研究的重點。相信隨著對分子生物學、基因組學的深入探索，更加合理的個性化治療方案定將進一步改善轉移性腎癌患者的生存情況。
腎癌起源于腎實質，其病理學類型眾多，透明細胞癌是最常見的類型，約占所有原發性腎癌的 75%[1-2]。腎癌發病相對隱匿，有 20%～30% 的患者初次就診時已為轉移性腎癌，同時有超過 20% 的局限性腎癌患者接受手術后會發生轉移[3]。轉移性腎癌的預后較差，中位生存期僅為 13 個月，5 年生存率不足 10%[4]。以細胞因子為基礎的非特異性免疫治療或聯合減瘤性腎切除術，曾是轉移性腎癌的經典治療方法，但嚴重的毒副作用及有限的腫瘤緩解率限制了其在臨床上的應用。過去 10 多年來，以血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通路和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白/雷帕霉素機能靶蛋白（mammalian/mechanistic target of rapamycin，mTOR）通路為靶點的靶向治療在轉移性腎癌的治療中占據重要地位。盡管靶向治療極大改善了轉移性腎癌患者的生存，但大部分患者最終會對其產生耐藥。近年來，免疫治療的發展為患者獲得持久療效帶來新的曙光，特別是程序性死亡受體 1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡配體 1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制劑聯合治療在轉移性腎癌的治療中取得了顯著療效。該文就轉移性腎癌的治療現狀及研究進展作一綜述。
1 外科手術治療
外科手術是局限性腎癌患者的首選治療方法，經過根治性腎切除術或腎臟腫瘤切除術即可獲得滿意的療效。但對于轉移性腎癌，手術僅能減少腫瘤負荷、改善癥狀或增強細胞因子療效。腎癌作為一種免疫源性腫瘤，可抑制自身非特異性免疫功能，減瘤性腎切除術可以通過減少腫瘤負荷來增強細胞因子的療效。有大規模臨床研究表明，轉移性腎癌患者行減瘤性腎切除術聯合 α 干擾素（interferon-α，IFN-α）治療的總生存期較單純接受 IFN-α 治療平均延長了 5.8 個月（13.6 vs. 7.8 個月）[5]。所以，對于機體狀態良好的患者，先行減瘤性腎切除術緩解癥狀并提高免疫力，后續再予以細胞因子治療曾是細胞因子治療時期的標準治療模式。但在靶向治療的背景下，轉移性腎癌患者能否從減瘤性腎切除術中獲益仍是目前爭論的焦點。有多項大型回顧性研究結果顯示，對于能耐受手術的轉移性腎癌患者，接受減瘤性腎切除術后再行靶向治療較單純靶向治療有更佳的預后[6-8]。減瘤性腎切除術有無價值取決于患者自身機體狀態及風險分級。其中，來自國際轉移性腎癌數據庫（International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium，IMDC）的一項大型回顧性研究的數據顯示，預期生存時間越長的患者，越能通過減瘤性腎切除術獲得較長的總生存期，當 IMDC 預后 6 項風險因素≤3 項時，患者能從手術中獲益；反之，當風險因素≥4 項時，患者并不能從手術中獲益[8]。為了進一步探索靶向治療背景下，減瘤性腎切除術能否讓轉移性腎癌患者獲益，英、法兩國開展了一項探索轉移性腎癌減瘤性腎切除術意義的非劣性隨機對照Ⅲ期臨床研究（CARMENA 研究），入組患者為紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）風險分級為中危/高危的患者，不同于前期回顧性研究結果，該試驗顯示，舒尼替尼單藥組治療效果非劣于減瘤性腎切除術聯合舒尼替尼組，單獨使用舒尼替尼組的中位生存期為 18.4 個月，甚至比減瘤性腎切除術聯合舒尼替尼組的中位生存時間 13.9 個月更長［風險比 0.89，95% 置信區間（0.71，1.10）］[9]。以上研究表明，在靶向藥物治療的背景下，減瘤性腎切除術是否能使轉移性腎癌患者生存獲益目前尚無Ⅰ類證據。2019 版歐洲泌尿外科學會（European Association of Urology，EAU）腎癌指南并不推薦對 MSKCC 分級為低風險的患者行減瘤性腎切除術，且對 MSKCC 中危患者，不推薦在無癥狀且需要使用抗血管生成靶向藥進行全身治療的患者中進行減瘤性腎切除術[10]。在靶向治療時代，減瘤性腎切除術在轉移性腎癌中的應用價值目前還有待進一步探討。對于此類患者，根據患者個體情況制定個性化的治療方案十分重要。
隨著免疫治療藥物的興起，減瘤性腎切除術聯合免疫檢查點抑制劑是否能改善轉移性腎癌患者的生存也將成為醫學專家們下一步探討的重點課題。
2 細胞因子療法
轉移性腎癌是一種預后不良且對放射治療和化學治療均不敏感的腫瘤。在上世紀，以細胞因子為基礎的非特異性免疫治療一直是轉移性腎癌全身治療的主要手段。雖然多種細胞因子被證明能抵抗腎癌細胞生長，但僅白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）和 IFN-α 兩種細胞因子在臨床中療效最穩定，應用最廣泛。
IL-2 是人體中的天然細胞因子，可激活自然殺傷細胞并促進 CD8+ T 細胞成熟，在機體建立對外源病原體的自身免疫應答的過程中充當著重要角色；同時也可以激活轉移性腎癌患者的免疫應答，從而殺傷腫瘤細胞。在 20 世紀 90 年代初，IL-2 治療是轉移性腎癌的標準療法，但單用 IL-2 療效有限，僅在 7%～8% 的患者中獲得持久反應[11]。McDermott 等[12]發現，高劑量 IL-2 組較常規劑量組有更高的總緩解率（23.2% vs. 9.9%，P=0.018），但與此同時，高劑量 IL-2 所引起的治療相關毒性限制了其在臨床中的使用。雖然治療劑量越高，毒性反應越重，但在部分轉移性腎癌患者中，即使后期沒有接受其他相關的治療，IL-2 療效也會持續很多年，并且大多數達到完全緩解的患者長期無復發。有數據顯示 10%～20% 的轉移性腎癌患者在接受治療后 5～10 年仍然存活[13]。為了改善 IL-2 治療有效率并使不良反應最小化，有研究者嘗試將 IL-2 與多種其他藥物聯合用于治療轉移性腎癌患者，但結果卻不盡如人意。有研究顯示，相對于高劑量 IL-2 治療，低劑量 IL-2 和 IFN-α 聯合治療的客觀緩解率（9.9% vs. 23.2%，P=0.018）及中位生存時間（13 vs. 17.5 個月，P=0.24）并未獲得改善[12]。
IFN-α 是第一個用于臨床的基因組細胞因子，可誘導 T 細胞和樹突狀細胞抗腫瘤。早期的研究顯示，IFN-α 抗腫瘤的作用有限，單用重組 IFN-α 治療的轉移性腎癌患者，客觀緩解率僅為 6%，中位生存時間僅達 5 個月[14]。與 IL-2 單藥療法類似，劑量相關的毒性同樣是使用 IFN-α 治療的限制因素，但有一小部分患者使用 IFN-α 后可獲得長期生存[15]。在進一步探索 IFN-α 聯合其他藥物療效的研究中，Escudier 等[16]開展的 AVOREN 研究已得出令人相對滿意的結果。
3 靶向藥物治療
隨著分子生物學的不斷發展，腎癌發病的分子機制逐漸被闡明，研究證實與腎癌發生相關的 VEGF 通路和 mTOR 通路是治療的關鍵靶點[17-18]，為轉移性腎癌靶向治療奠定了生物學理論基礎。2005 年美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）索拉非尼用于轉移性腎癌，其具有里程碑式的意義，將轉移性腎癌治療引進靶向治療的大門。目前轉移性腎癌的靶向治療研究大部分集中于腎透明細胞癌，而對于非透明細胞癌患者，由于樣本量少，缺乏相應的大型隨機對照臨床試驗，目前系統治療首選參加臨床研究。
3.1 抗腫瘤血管生成藥物
研究發現腎透明細胞癌的發生與希佩爾林道（Von Hippel-Lindau，VHL）基因缺失或失活密切相關，滅活的 VHL 導致缺氧誘導因子-1α 堆積及其下游產物 VEGF 和血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）等水平上調，VEGF 和 PDGF 通過生成腫瘤血管和加快細胞增殖可促進腫瘤細胞生長[1-2]。對 VHL 通路的深入理解極大促進了腎癌靶向治療的進程。目前臨床上主要通過以下兩種方式阻斷 VEGF 通路抗腎癌細胞：一是通過小分子 TKI（索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼等）阻斷 VEGF 受體（VEGF receptor，VEGFR）的細胞內結構域，使 VEGF 結合內皮細胞的過程受阻，阻斷腫瘤細胞生長；二是通過人源化單克隆抗體貝伐珠單抗結合循環中的 VEGF，阻止其激活 VEGFR，阻斷 VEGF 通路，從而達到抗腫瘤血管生成的目的。
3.1.1 索拉非尼
索拉非尼是最早上市用于轉移性腎癌的多靶點 TKI，除了能通過阻止 VEGF 和 PDGF 與其受體結合阻斷血管生成通路外，還可以通過 RAF/MEK/ERK 信號傳導通路直接阻滯腫瘤細胞生長[19]。一項大型多中心、隨機、對照的Ⅲ期臨床試驗（TARGET 研究）的終期結果顯示，相對于安慰劑組，索拉非尼組的中位無進展生存期得到明顯改善（5.5 vs. 2.8 個月，P<0.01），中位生存期顯著長于安慰劑組（17.8 vs. 14.3 個月，P=0.028 7）[19-20]。在一項進一步對比索拉非尼與 IFN-α 作為轉移性腎透明細胞癌一線治療效果的Ⅱ期臨床研究中，索拉非尼組與 IFN-α 組的中位無進展生存期分別為 5.7 個月和 5.6 個月，索拉非尼組并未顯示出生存時間的優勢，但索拉非尼組出現腫瘤縮小的概率明顯高于 IFN-α 組（68.2% vs. 39.0%），且索拉非尼組耐受性更好[21]。由于將索拉非尼作為一線治療缺乏有效的大型研究結果支持，且替代藥物越來越多，目前美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南及 EAU 指南均未推薦將索拉非尼作為轉移性腎透明細胞癌的一線藥物，而更愿將其推薦為一線治療失敗后的后續治療。
3.1.2 舒尼替尼
舒尼替尼靶點與索拉非尼類似，是一種口服小分子多靶點 TKI，抗血管形成是其誘導腫瘤細胞凋亡的主要機制。2007 年《新英格蘭醫學雜志》報道了一項舒尼替尼作為一線治療用于轉移性腎癌的多中心隨機Ⅲ期臨床研究，研究共納入 750 例患者，結果顯示舒尼替尼組的中位無進展生存期較 IFN-α 組延長了 6 個月（11 vs. 5 個月，P<0.001），客觀緩解率顯著優于 IFN-α 組（31% vs. 6%，P<0.001）[14]。隨后該研究的更新數據顯示，舒尼替尼組中位生存期為 26.4 個月，較 IFN-α 組延長了 4 個月（P=0.051）[22]。該研究奠定了舒尼替尼作為一線治療用于轉移性腎透明細胞癌的地位。從舒尼替尼在中國的Ⅳ期臨床試驗結果來看，中國轉移性腎癌患者一線治療使用舒尼替尼能夠獲得更長的中位無進展生存期（14.2 個月）與總生存期（30.7 個月）[23]。舒尼替尼標準給藥方案為 50 mg/次，口服，1 次/d，服藥 4 周，停藥 2 周，但臨床應用中大多數患者不能耐受該方案，高血壓、蛋白尿及手足皮膚反應等不良反應發生率較高，部分患者甚至由于嚴重不良反應而停藥[24]。為了使患者享受舒尼替尼帶來生存獲益的同時降低其毒性反應，一項前瞻性研究進一步探索了調整舒尼替尼給藥頻率后的治療效果及不良反應，結果表明“服藥 2 周、停藥 1 周”的給藥方案有更好的耐受性以及類似的療效[25]。所以，根據不同人群及機體狀態，制定舒尼替尼個體化的治療方案顯得尤為重要。
3.1.3 培唑帕尼
培唑帕尼是一種作用于 VEGFR-1、VEGFR-2、PDGF 受體（PDGF receptor，PDGFR）的多靶點 TKI。VEG105192 研究是一項培唑帕尼用于一線治療或細胞因子治療失敗或者不能耐受細胞因子治療的進展期或轉移性腎癌的隨機Ⅲ期臨床試驗，其對照為安慰劑，結果顯示培唑帕尼將患者的無進展生存期由 4.2 個月顯著延長至 9.2 個月（P<0.01）[26]。鑒于該試驗以安慰劑為對照，研究者后續又進行了 COMPARZ 研究，該試驗將培唑帕尼與舒尼替尼對照用于轉移性腎癌一線治療，是第一個針對轉移性腎癌靶向藥物間的頭對頭比較的臨床試驗。COMPARZ 研究結果顯示，培唑帕尼組和舒尼替尼組在無進展生存期（8.4 vs. 9.5 個月）、客觀緩解率（31% vs. 25%）、總生存期（28.3 vs. 29.1 個月）上無明顯差異，結果符合非劣效性標準；除肝毒性外，培唑帕尼在安全性和耐受性方面均較舒尼替尼更具優勢，使用培唑帕尼的人群生活質量更高[27]。基于上述研究結果，NCCN 及 EAU 指南均將培唑帕尼納入轉移性腎癌的一線治療中，其中，NCCN 指南同時推薦培唑帕尼用于細胞因子治療后或其他 TKI 治療后病情進展的患者。
3.1.4 卡博替尼
卡博替尼為作用于 VEGFR-2、肝細胞生長因子受體和 Anexelekto（AXL）的多靶點 TKI，與其他抗血管生成靶向藥物不同的是，卡博替尼可阻斷肝細胞生長因子信號通路，抑制腫瘤血管再生。METEOR 研究為一項隨機對照Ⅲ期臨床試驗，證明了在一線抗血管生成藥物治療后病情進展的患者中，卡博替尼組較依維莫司組在無進展生存期上表現出優勢（7.4 vs. 3.8 個月，P<0.001），且中位生存期較依維莫司組明顯延長（21.4 vs. 16.5 個月）[28]。基于上述研究，2016 年 FDA 批準卡博替尼用于轉移性腎癌的二線治療，現 NCCN 指南推薦卡博替尼為轉移性腎透明細胞癌患者二線治療的首選。非透明細胞腎癌相對罕見，腎乳頭狀細胞癌發病率居非透明細胞腎癌首位。研究證實，腎乳頭狀細胞癌發病與 c-MET 突變有關，這使非透明細胞腎癌患者從肝細胞生長因子/c-MET 信號通路抑制劑卡博替尼中獲益成為可能[29]。為評估卡博替尼用于非透明細胞腎癌患者的療效，研究者發起了一項多中心、回顧性研究，研究結果于 2019 年發表在《柳葉刀腫瘤分冊》上，共 112 例非透明細胞腎癌患者接受了卡博替尼治療，不同組織學亞型均觀察到客觀緩解病例：乳頭狀亞型的客觀緩解率為 27%，Xp11.2 轉位型為 29%，嫌色細胞型為 30%，集合管型和未分類型分別為 50% 和 13%[30]。
3.1.5 貝伐珠單抗
貝伐珠單抗是一種人源化抗 VEGF 單克隆抗體，可與循環中的 VEGF 結合，阻斷其在 VEGFR 下游的通路。來自國外的Ⅲ期 AVOREN 研究及 CALGB 90206 研究將貝伐珠單抗聯合 IFN-α 治療推至轉移性腎癌的一線治療地位。AVOREN 研究結果顯示，貝伐珠單抗聯合 IFN-α 對比單用 IFN-α 作為一線療法治療轉移性腎癌，將中位無進展生存期由 5.4 個月延長至 10.2 個月，客觀緩解率從 13% 提高至 31%[16]。另一項臨床試驗 CALGB 90206 研究也獲得了類似的結果[31]。但上述兩項試驗的最終結果稍顯遺憾，試驗組與對照組的總生存期差異無統計學意義。并且貝伐珠單抗與 IFN-α 同時使用毒性較大，大部分患者不能耐受，目前在臨床上較少使用該方案。
3.2 mTOR 通路抑制劑
mTOR 是磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B 通路下游的一種重要的蛋白激酶，正常情況下受抑癌基因 PTEN 調控，參與細胞增殖、凋亡、轉化及血管生成等生物學過程。
3.2.1 替西羅莫司
替西羅莫司（CCI-779）可通過與結合蛋白結合形成的復合物來結合 mTOR 的結構域，阻斷 mTOR 信號通路，抑制腫瘤細胞增殖、轉化及腫瘤血管生成等過程[32]。一項多中心隨機對照Ⅲ期臨床試驗研究證實了替西羅莫司在轉移性腎癌患者中的療效和安全性，該研究將未經治療且 MSKCC 分級為高危的 626 例轉移性腎癌患者隨機分為 3 組，分別為單藥替西羅莫司治療組、IFN-α 治療組、替西羅莫司聯合 IFN-α 治療組，結果顯示 3 組中位總生存時間分別為 10.9、7.3、8.4 個月，替西羅莫司治療組較 IFN-α 組總生存時間明顯延長，但兩藥聯合組并未得到預期的結果，反而使副作用明顯增加；該研究的亞組分析顯示替西羅莫司同樣可以改善非透明細胞腎癌患者的生存，甚至能獲得比透明細胞癌患者更長的無進展生存期（7 vs. 5.5 個月）[33]。一項對比替西羅莫司與索拉非尼治療一線舒尼替尼治療失敗后的轉移性腎癌患者療效的研究（INTORSECT 研究）顯示，二線替西羅莫司治療組的中位總生存期并不優于索拉非尼組（12.27 vs. 16.6 個月）[34]。上述研究表明，對 MSKCC 分級為高危的轉移性腎癌患者或者非透明細胞腎癌患者可從一線替西羅莫司治療中獲益，而對于舒尼替尼一線治療后病情進展的腎癌患者，VEGF 通路抑制劑索拉非尼優于 mTOR 通路抑制劑替西羅莫司。NCCN 指南建議，僅針對 MSKCC 分級為高危的轉移性腎癌患者，替西羅莫司為Ⅰ類推薦。
3.2.2 依維莫司
依維莫司為一種口服 mTOR 抑制劑，主要用于舒尼替尼等 VEGFR-TKI 治療失敗后的二線治療。Motzer 等[35]開展了一項Ⅲ期臨床對照試驗（RECORD-1 研究），研究納入 410 例 VEGFR-TKI 治療失敗后的患者，結果顯示依維莫司組較安慰劑組無進展生存期顯著延長（4.0 vs. 1.9 個月）。但隨后開展的Ⅱ期臨床試驗 RECORD-3 研究頭對頭比較了依維莫司與舒尼替尼在未接受治療的轉移性腎癌患者中的療效，471 例轉移性腎癌患者被隨機分至依維莫司組與舒尼替尼組，依維莫司組的無進展生存期明顯差于舒尼替尼組（7.9 vs. 10.7 個月）；同時，依維莫司組轉用舒尼替尼后的總體無進展生存期也較舒尼替尼組轉用依維莫司后更差（21.1 vs. 25.8 個月）[36]。RECORD-3 研究從側面證明了，TKI-mTOR 模式可能較 mTOR-TKI 模式能有更好的生存獲益。目前依維莫司二線治療的地位正在下降，2 個大型隨機對照試驗結果顯示在轉移性腎癌患者二線治療中，卡博替尼（METEOR 研究）及納武利尤單抗（CheckMate-025 研究）均較依維莫司有更好療效[28, 37]。
3.3 靶向藥物聯合治療
侖伐替尼是一種可阻滯 VEGFR1-3、纖維細胞生長因子受體 1-4、PDGFRα、c-KIT、RET 等靶點的新型多靶點 TKI，已成為現今不可切除肝癌患者全身治療的新選擇。在腎癌領域，現有多項研究表明侖伐替尼與其他藥物聯合治療能改善一線治療失敗后的轉移性腎癌患者的預后[38-39]。在一項由 Motzer 等[38]開展的Ⅱ期臨床試驗中，研究者對比了侖伐替尼聯合依維莫司與依維莫司單藥及侖伐替尼單藥在一線抗 VEGF 失敗的轉移性腎癌患者中的療效，結果顯示靶向藥聯合組的無進展生存期顯著優于依維莫司單藥治療組（14.6 vs. 5.5 個月），中位生存時間也較單藥組顯著延長（25.5 vs. 15.4 個月）。繼 2016 年 FDA 基于該研究批準侖伐替尼聯合依維莫司治療用于二線治療后，現 NCCN 指南也推薦侖伐替尼聯合依維莫司用于轉移性腎癌患者的二線治療。
4 免疫治療
免疫治療是 21 世紀腫瘤治療領域中的重大突破之一，目前國際上已有多個免疫檢查點抑制劑獲批。2015 年在《新英格蘭醫學雜志》上發布的 CheckMate-025 研究將腎癌系統性治療帶入了免疫治療時代，具有劃時代意義。該研究證實 PD-1 抑制劑納武利尤單抗在抗血管生成藥物治療失敗后的轉移性腎癌二線治療中的效果要優于依維莫司單藥，兩組總生存期分別為 25 個月和 19.6 個月，客觀緩解率分別為 25% 和 5%，且納武利尤單抗組的 3 級和 4 級毒性反應發生率明顯低于依維莫司組（19% vs. 37%）[37]。現納武利尤單抗已是轉移性腎癌 TKI 治療失敗后的標準二線治療。目前在轉移性腎癌的一線治療中，免疫檢查點抑制劑單藥治療已顯示出一定的療效，但尚缺乏與靶向治療藥物頭對頭比較的證據。當前免疫治療在轉移性腎癌治療領域中的趨勢是免疫聯合治療，包括兩個免疫檢查點抑制劑的聯合和免疫檢查點抑制劑與靶向藥物的聯合。
4.1 兩個免疫檢查點抑制劑的聯合治療
鑒于腫瘤免疫反應多變的特征，將不同免疫檢查點抑制劑聯合的治療模式，是使轉移性腎癌患者獲得最佳療效的一個合理選擇。納武利尤單抗是一個針對 PD-1 的全人源化的免疫球蛋白 G4 單克隆抗體，而伊匹木單抗是一個針對細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4 免疫檢查點的全人源化免疫球蛋白 G1 單克隆抗體。2018 年報道的 CheckMate 214 研究結果使納武利尤單抗和伊匹木單抗兩種免疫檢查點抑制劑聯合治療成為中低危轉移性腎癌患者新的一線治療標準，該研究共納入 1 096 例轉移性腎癌患者，隨機分為納武利尤單抗聯合伊匹木單抗組及舒尼替尼組，結果顯示，兩組中位無進展生存期分別為 11.6 個月和 8.4 個月，客觀緩解率分別為 42% 和 27%，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗組中位生存期未達到，而舒尼替尼組為 26 個月[40]。
4.2 免疫檢查點抑制劑與靶向藥物的聯合治療
雖然靶向藥物的出世極大改善了轉移性腎癌患者的預后，但幾乎所有患者都會產生耐藥，研究新的藥物及治療策略已是趨勢所向。有臨床前研究顯示，抗血管生成藥物可增強腫瘤微環境的抗腫瘤免疫效應，且免疫檢查點抑制劑或許可誘導持久反應，故抗血管生成藥物聯合免疫檢查點抑制劑治療策略具有廣闊前景[41]。在 KEYNOTE-426 研究中，帕博利珠單抗聯合阿西替尼一線治療轉移性腎癌較舒尼替尼組顯著延長了總生存期（P<0.000 1），且免疫聯合治療組的客觀緩解率可達 59.3%，無進展生存期達到 15.1 個月；無論是總體人群還是在各個亞組（低危、中危和高危），帕博利珠單抗聯合阿西替尼組均取得了更加令人滿意的結果[42]。此外，一項 Avelumab（PD-L1 抑制劑）聯合阿西替尼對比舒尼替尼作為一線療法治療晚期腎癌的Ⅲ期臨床研究及一項阿妥珠單抗（PD-L1 抑制劑）聯合貝伐珠單抗對比舒尼替尼作為一線療法治療晚期腎癌的Ⅲ期臨床研究結果一致顯示，免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成靶向藥物均優于目前一線單純靶向治療，且可減輕副反應[43]。
5 展望與小結
靶向藥物的相繼出現，使轉移性腎癌患者的預后得到了極大改善，免疫檢查點抑制劑與靶向治療或其他免疫藥物聯合應用可減少腫瘤誘導的免疫耐受，已成為轉移性腎癌患者獲得持久反應的新希望。然而，仍有許多問題亟待解決，如在靶向治療及免疫治療背景下，減瘤性腎切除術能否使轉移性腎癌患者獲益，在免疫治療中獲益的患者何時可停止免疫治療，何種生物標志物可預測免疫治療效果等仍是我們今后研究的重點。相信隨著對分子生物學、基因組學的深入探索，更加合理的個性化治療方案定將進一步改善轉移性腎癌患者的生存情況。