急性一氧化碳中毒是我國冬春季節的常見病、多發病，具有很高的致殘率和致死率。遲發型腦病是其假愈期后的嚴重后遺癥，機制復雜，包括環境與遺傳因素、缺氧及能量代謝障礙、細胞毒性及氧自由基損傷、免疫失調及炎癥激活、神經遞質紊亂、大腦實質改變、血管及血液流變學異常、鈣超載及細胞凋亡等。目前，預測急性一氧化碳中毒遲發型腦病發生的方法包括詳細詢問病史、相關指標的實驗室檢查、腦電生理檢查、腦影像學檢查和評分量表預估等。該文總結了急性一氧化碳中毒遲發型腦病的發病機制和發病早期預測方法的相關研究現狀，以期為今后的研究方向提供參考借鑒。
引用本文： 熊書藝, 鐘鳴, 胡青, 何曼, 謝明欣, 劉世平. 急性一氧化碳中毒遲發型腦病的發病機制及發病早期預測進展. 華西醫學, 2019, 34(9): 1075-1080. doi: 10.7507/1002-0179.201904200 復制
急性一氧化碳中毒遲發型腦病（delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP）是急性一氧化碳中毒（acute carbon monoxide poisoning，ACOP）患者假愈期（2～60 d）后出現的一系列神經系統損害、精神及意識功能障礙等的嚴重后遺癥[1]。高齡、較長昏迷時間、貧血、有基礎疾病、精神刺激等均是 DEACMP 發生的危險因素[2]。其發病機制也較為復雜，包括環境與遺傳因素、缺氧及能量代謝障礙、細胞毒性及氧自由基損傷、免疫失調及炎癥激活、神經遞質紊亂、大腦實質改變、血管和血液流變學異常、鈣超載和細胞凋亡等[3-8]。此外，對 DEACMP 發生的預測，現主要結合病史、實驗室檢查、腦電圖、腦部 CT 和 MRI、智力檢測等進行預測。有學者利用髓磷脂堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、S100B 蛋白、炎癥因子白細胞介素（interleukin，IL）-6 及評分系統功能獨立性評定量表、改良 Rankin 量表、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）等評估 ACOP 的嚴重程度以及預測 DEACMP 發生的可能性[9]。據報道，10%～30% 的 ACOP 患者會出現 DEACMP，目前的治療以對癥及器官支持為主，以高壓氧、針灸、激素及腦保護藥物等綜合治療為輔，因治療時間長、住院費用高及預后差等原因，DEACMP 已成為臨床研究亟待解決的重點和難點問題[10]。本文現就 DEACMP 的發病機制和發病早期預測方法作一綜述。
1 發病機制
1.1 環境與遺傳因素
ACOP 是一種常見的與職業和生活環境相關的疾病，DEACMP 的發生率即使在年齡、性別相似的患者中也有很大差異，提示個體環境和遺傳因素在其表現中起著一定的作用。對用高壓氧治療 ACOP 大鼠進行核糖核酸測序，通過基因網絡分析和受影響途徑分析表明，一氧化碳（carbon monoxide，CO）中毒和高壓氧處理顯著影響多巴胺代謝和一氧化氮（nitric oxide，NO）合成的基因表達調節[11]。研究指出，DEACMP 與神經氨酸酶 3 基因中的特異性單核苷酸多態性（rs11845632 和 rs2196447）之間存在關聯，且 DEACMP 具有遺傳易感性，DEACMP 是環境因素與個體遺傳背景相互作用的產物[12]。研究認為，低密度脂蛋白受體相關蛋白 1B（low-density lipoprotein receptor-related protein 1B，LRP1B）基因位點 rs1541976 的基因多態性與 DEACMP 具有相關性[13]。其中，ACOP 患者中男性發生 DEACMP 的危險性增加，A/C 基因型、C 等位基因型男性更易發生 DEACMP。由此，在 DEACMP 的發病過程中，LRP1B 的基因多態性可能具有性別發病的遺傳易感性。所以，對 DEACMP 在環境及遺傳因素方面的研究，為遠期臨床靶向等治療提供了新的認識，也為后期研究提供了參考依據。
1.2 缺氧及能量代謝障礙
ACOP 期間組織氧含量降低、氧運輸障礙，致低張性缺氧和組織性缺氧。CO 競爭性結合血紅蛋白（hemoglobin，Hb）的能力比氧氣強 200～300 倍[14]，使氧氣難以加載到 Hb 上。CO 耦合 Hb 形成碳氧血紅蛋白（carboxy-hemoglobin，COHb）使 Hb 氧解離曲線左移，使細胞氧氣不易釋放。另外，CO 與肌紅蛋白結合形成碳氧肌紅蛋白（carboxymyoglobin，COMb）抑制了氧氣儲存、運輸和釋放[15]。缺氧可抑制線粒體呼吸功能和氧化磷酸化過程，使三磷酸腺苷生成減少；長時間的嚴重缺氧可以減少線粒體基質顆粒，增加基質電子密度，擴張嵴內腔，使嵴腫脹、崩解，外膜破裂等，導致線粒體能量代謝障礙[16]，進一步使無氧糖酵解增加，乳酸產生增多，加劇缺氧[17]。腦組織耗氧占全身 20%～30%，缺氧后僅能維持 10 min，中樞系統對缺氧極為敏感，尤其是大腦皮質，機體供氧不足或用氧障礙會導致代謝、功能和形態結構的病理生理改變。腦白質髓鞘缺氧時可發生脫髓鞘，同時缺氧引起血管內皮細胞功能失調導致腦血管功能障。DEACMP 主要發生機制是腦白質脫髓鞘和腦血管功能障礙[18]，缺氧及能量代謝障礙是其始動因素，但不能解釋假愈期的存在。
1.3 細胞毒性及氧自由基損傷
CO 能直接結合線粒體內膜上的細胞色素氧化酶，阻斷呼吸鏈電子傳遞，阻礙氧化磷酸化，發揮細胞毒性作用，如結合細胞色素 C 氧化酶阻斷呼吸鏈，耦合還原型細胞色素氧化酶 aa 的亞鐵離子，阻斷電子傳遞，結合細胞色素 a3 抑制還原型輔酶Ⅰ氧化，導致細胞呼吸障礙。CO 可刺激過氧化氫酶、過氧化物酶、神經型一氧化氮合酶和誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS/NOS2），導致超氧離子、過氧化氫、羥基自由基、過氧化脂質、過氧亞硝酸鹽等活性自由基產生，直接損傷線粒體[19]。Hara 等[20]發現當 CO>3‰時可上調紋狀體雙氧化酶 2 的信使核糖核酸表達，通過消旋酶依賴途徑激活還原型輔酶Ⅱ氧化酶生成羥基自由基。此外，有學者發現 ACOP 患者體內超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、維生素 E 等抗氧化物質濃度明顯降低[21]。
1.4 免疫失調及炎癥激活
據報道，T 細胞、B 細胞、巨噬細胞和中性粒細胞等浸潤及干擾素-γ、干擾素-α、IL-6、IL-8 等炎癥因子級聯瀑布樣釋放與 DEACMP 的發生有關[22]。Thom 等[23]通過 CO 中毒大鼠遲發型腦病模型發現 CO 通過氧化應激脂質過氧化使腦內 MBP 的離子電荷或空間結構發生改變，參與了抗原-抗體免疫應答反應失調；同時，淋巴細胞自身反應性增殖，使腦中活化的神經膠質細胞數量顯著增加，表明 CO 介導的延遲性神經病理學改變與 MBP 化學修飾的適應性免疫應答有關。CO 中毒患者腦脊液中的 IL-6 早期顯著升高和延遲的 MBP 顯著升高，也被發現與遲發型腦病相關[24]。CO 還可引起血小板聚集，激活中性粒細胞脫顆粒，促進血漿髓過氧化酶濃度升高，誘發 DEACMP[25]。此外，巨噬細胞可浸潤穿透血腦屏障，激活 CD4+ T 細胞導致腦內免疫失調[23]。
1.5 神經遞質紊亂
多巴胺、5-羥色胺、乙酰膽堿等是重要的神經遞質。研究采用大鼠 CO 中毒遲發型腦病模型，發現腦中多巴胺、5-羥色胺、乙酰膽堿含量明顯減低，與 CO 濃度正相關，且腦脊液中乙酰膽堿明顯增高，治療后均有明顯改善，認為遲發型腦病與大腦前額皮質區、紋狀體及海馬的乙酰膽堿能神經功能障礙相關[26]。此外，在 CO 中毒時，L-精氨酸在一氧化氮合酶作用下促進 NO 生成，NO 與原生膜所包圍的細胞及與細胞內的高爾基體膜聯合，發揮信號傳遞作用[19]。有研究發現 DEACMP 患者神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）和 NO 水平、一氧化氮合酶和 iNOS/NOS2 活性均升高，簡易精神狀態檢查評分降低，經治療后 NO 和 NSE 水平降低，一氧化氮合酶和 iNOS/NOS2 活性降低，簡易精神狀態檢查評分升高，神經功能恢復，說明 NO 可抑制神經功能[27]。既往認為 ACOP 可引起興奮性氨基酸的延遲性毒性，但近期研究發現 CO（60～125 μmol/L）微滲析探針灌注不會影響自由活動小鼠海馬透析液中的細胞外谷氨酸水平[28]。興奮性氨基酸在 DEACMP 中的作用，仍需進一步研究。
1.6 大腦實質改變
DEACMP 往往伴隨著相應腦實質的變化。有動物實驗表明，即使沒有表現出神經紊亂，CO 中毒也會導致 MBP 的短暫降解和海馬軸突損傷[29]。Thom 等[23]研究表明，DEACMP 引起的病理改變主要是椎體對稱性軟化雙側蒼白球，腦白質廣泛脫髓鞘，部分不可逆海馬損傷。Ochi 等[30]采用 DEACMP 大鼠模型研究了延遲神經元 CO 中毒對 Wistar 大鼠海馬煙堿乙酰膽堿受體基因表達的影響。結果顯示，遲發型腦病模型大鼠海馬煙堿型乙酰膽堿能受體 α3 表達明顯降低，小腦煙堿型乙酰膽堿能受體 α7 表達明顯升高。因此，煙堿膽堿能系統可能受到遲發型腦病的影響。此外，最新研究發現，CO 中毒不僅可引起神經細胞變性，還可引起膠質細胞變性，并且該研究首次證明了：① CO 引起的脫髓鞘較單純缺氧引起的脫髓鞘更為嚴重，持續時間更長；② CO 暴露后海馬小膠質細胞減少；③ 與低氧暴露相比，CO 暴露后海馬神經營養因子降低[31]。對大腦實質的深入研究，可能為影像學檢查如 CT、MRI 的定位診斷提供一定的依據，輔助臨床對 DEACMP 早期發現及認識。
1.7 血管及血液流變學異常
ACOP 可引起組織缺血/再灌注損傷，導致細胞缺氧/復氧損傷，其中血管內皮細胞損傷激活血小板聚集、黏附，形成彌散性微栓子；血管痙攣收縮后再度擴張，使血管通透性增加，血管微循環障礙，嚴重時出現腦水腫、腦血栓形成，繼發軟化、出血及壞死，之后神經膠質細胞增生修復及組織纖維化，逐漸形成膠質瘢痕、白紙脫髓鞘及壞死軟化灶，瘢痕期需要 15～20 d 恢復，因此出現延遲癥狀[32]。此外，CO 中毒可引起血液黏度和縮血管物質改變，早期縮血管物質下降，1 d 后上升，持續 14 d 后擴血管物質降低，影響血液循環，出現腦循環障礙[33]。腦白質區毛細血管較少，僅為灰質的 1/3，基底節區側支循環少，最易受累，表現出缺氧損傷[34]。
1.8 其他機制
神經細胞凋亡存在于整個 CO 中毒期，與多種凋亡蛋白相關，如 Bax、caspase-3、Bal-2 等，神經細胞程序性死亡出現形態改變、核固縮/破裂、核仁消失，與 DEACMP 患者的“假愈期”存在相關[35]。再灌注損傷可引起炎癥因子富集、氧自由基氧化應激、凝血因子活化、線粒體功能障礙等，加重腦細胞損傷，與 DEACMP 患者“假愈期”后神經功能損傷相關[36]。遲發性變態反應體現在使 CO 中毒晚期患者血清中的免疫球蛋白（immunoglobuling，Ig）A、IgM、IgG 的含量明顯增加，影響大腦學習記憶功能，導致學習能力降低[5]。缺氧時線粒體損傷、鈉泵功能障礙、酸中毒等原因增加鈉鈣交換，引起細胞內鈣超載，導致膜磷脂水解使細胞膜和細胞器不可逆損傷[37]。此外，DEACMP 還與甲狀腺素代謝異常、NO/CO 轉換障礙、血紅素加氧酶系統異常等相關[38]。
鑒于上述 DEACMP 發病機制的復雜性，臨床上對 ACOP 患者病情嚴重程度的準確評估和早期進行積極地干預治療則顯得尤為重要，可避免或減輕后續發生的神經功能損傷，從而減少 DEACMP 的發生。而且，早期準確地預測 DEACMP 的發生，對指導治療和判斷預后也具有重要的意義。
2 DEACMP 發病的預測進展
DEACMP 的診斷標準包括：① CO 中毒史和/或高 COHb 血癥；② 急性期意識障礙病史；③ 有“假愈期”意識完全恢復正常或基本恢復正常；④ 一段時間“假愈期”后出現遲發性神經精神系統損害[39]。DEACMP 一旦發生將給患者家庭及社會帶來沉重經濟負擔，因此對 DEACMP 的發生進行早期預測顯得尤為重要，現就目前應用于 DEACMP 早期預測的生物學指標作如下總結。
2.1 實驗室指標
2.1.1 周圍環境
CO 濃度檢測及動脈血 COHb 水平 CO 中毒史和/或高 COHb 血癥是診斷 DEACMP 的重要指標，正常情況下，周圍空氣 CO 濃度應<2.5%，當>2.5% 時可出現視覺、聽覺、運動和感覺功能障礙[40]。由于 COHb 的半衰期為 4～5 h，與周圍空氣 CO 濃度及暴露時間相關，脈搏血氧測定法不能區分氧合 Hb 和 COHb，不能反映 CO 中毒缺氧程度。分光光度計可區分動脈血中>5% 的 COHb，當 COHb<5% 時只能采用氣相色譜儀檢測[41]。Li 等[14]采用線粒體靶向近紅外熒光探針檢測細胞、組織和體內各種生物樣品中的外源和內源性 CO 濃度，經液相色譜-質譜和密度功能法計算證實 COHb 與 DEACMP 的發生具有極高的相關性。
2.1.2 其他實驗室指標
在 CO 中毒早期可采用多種指標直接或間接預測 DEACMP 的發生，如反映神經損傷的 MBP、NSE、血清 S100B 蛋白、膠質原纖維酸性蛋白（glial fibril acidic protein，GFAP）及血清肌酸激酶腦型同工酶（creatine kinaes BB isozyme，CK-BB）等。Ghorbani 等[42]發現 MBP 可以反映 CO 中毒大鼠的腦水腫和 CO 神經毒性。Cha 等[43]發現 NSE 在預測 DEACMP 的發生中，具有與 GCS 評分同樣的早期預測價值。Di 等[44]認為利用血 清 S100B 蛋白和 GFAP 的動態變化可預測 DEACMP 的發生。Kaldirim 等[45]發現乳酸及乳酸清除率、CK-BB、肌鈣蛋白有預測 DEACMP 發生的可能性。Da?等[46]認為血清缺血修飾白蛋白可作為 ACOP 急性神經損傷的關鍵因子，預測缺血后發生神經損傷的可能性。通過監測白細胞水平、CRP、IL-6 等炎性指標可預測 DEACMP 患者的神經生理后遺癥[47-48]。研究認為膠質纖維酸性蛋白、微管相關蛋白、尿激酶纖溶酶原激活劑受體、人 UCHL1 蛋白、泛素硫酯酶和磷酸丙酮酸水合酶等也可作為 DEACMP 患者神經損傷的生物標志物[49]。Moon 等[50]根據周圍全血細胞計數、中性粒細胞/淋巴細胞比值、單核細胞/淋巴細胞比值、血小板/淋巴細胞比值及全身性免疫炎癥指數等數據構建多元回歸模型用以預測急性 CO 中毒的長期神經毒性，具有 84.2%～99.9% 的特異度和 58.2%～70.6% 的靈敏度。
總之，目前臨床上通過實驗室指標對 DEACMP 進行診斷主要依靠周圍環境 CO 濃度檢測及動脈血 COHb 水平等傳統指標，應用也較為廣泛。但是，隨著近年來研究的不斷深入，眾多新型標志物的出現，可能為早期預測 DEACMP 的發生拓寬思路。
2.2 腦電生理檢查
大多數 DEACMP 患者的腦電圖表現為持續低幅 θ 波或高幅 δ 波，α 波減少，也有少數患者腦電圖出現平坦波[51]。體感誘發電位和腦干聽覺誘發電位，反映大腦高級智能活動的指標為視覺誘發電位。腦干聽覺誘發電位表現為 θ、δ 頻帶功率值增高，同時可伴有 α、β 頻帶功率值減低，異常范圍以額部及額顳區為主[52]。腦電圖、誘發電位和腦電地形圖等腦電生理檢查具有較高敏感性，在疾病發作期出現異常，恢復期趨于正常，且與疾病的嚴重程度正相關，對 DEACMP 預測具有參考價值，但具有時間延遲的局限性。
2.3 影像學檢查
有研究發現，腦部 CT 檢查對診斷 DEACMP 有一定的參考價值，但腦 CT 僅能分辨嚴重狀態下的對稱性低密度灶，而 MRI 能清晰地顯示對稱性長 T2 加權像信號下的低密度腦皮質及蒼白球輕度改變[53]。有研究利用彌散張量成像觀察表觀彌散系數和部分各項異性指數反映腦白質缺血及脫髓鞘改變，DEACMP 患者腦白質半橢圓形中心和側腦室周圍的表觀彌散系數和部分各項異性指數值低于 ACOP 患者，其中蒼白球的表觀彌散系數值增加，部分各項異性指數值下降[54]。Kuroda 等[55]采用質子磁共振波譜成像可監測腦部膽堿（cerebral choline，Cho）、肌酸（creatine，Cr）、N-乙酰-L-天門冬氨酸（N-acetyl-l-aspartic acid，NAA）、乳酸（lactic acid，Lac）等化合物的代謝改變，其中 NAA/Cr 比值降低反映神經軸索活力弱、Cho/Cr 和 Lac/Cr 比值升高反映膜代謝能力強，體現腦缺氧損傷。經顱多普勒可以反映顱內大血管血流動力學改變，便于了解缺血缺氧性腦病的嚴重程度[56]。Lim 等[57]采用液體衰減反轉恢復技術反映病變時腦內結合水（短 T1 信號）高于自由水（長 T1 和長 T2 信號）。Chang 等[58]采用 3D T1 加權成像和 F-氟-2-脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描構建紋狀體回歸模型反映不同的病理生理機制，腦單光子發射斷層掃描可發現腦部局灶性低灌注或彌散性片狀低灌注病灶。綜上，DEACMP 患者雖然發生了上述腦部影像學的變化，但同樣具有時間延遲的局限性，而且，其變化對預測 DEACMP 的發生具有多大參考價值仍需要進一步研究。
2.4 評分量表預估
已有諸多研究報道，應用某些評分量表在評估 DEACMP 患者的精神、生活以及運動等神經功能和行為學表現方面取得了一定的效果。Messier 等[59]設計了一種心理智能檢測，由一般提問、記憶力、接線、符號測試、圖形測試等部分組成，用于預估神經系統損傷嚴重程度情況，篩檢 CO 所致的嚴重腦損傷患者，可根據嚴重程度制定精準的治療方案。Kudo 等[60]采用牛津大學簡明精神病評定量表和全球評估量表分數評估 DEACMP 患者一般精神癥狀及日常生活能力。Akcan Yildiz 等[61]利用 GCS 預測 ACOP 重癥兒童遠期轉歸。Xiang 等[62]采用美國國立衛生研究院卒中量表評估神經功能，通過緩解率評估 DEACMP 患者的臨床療效。其他的還包括日常生活活動量表、信息記憶強度測試和長谷川癡呆量表等[44]。但是，這些評分量表大多是基于行為觀察、表現、神經系統體格檢查和醫患問答等方式來評估的，受評估者執行的準確性和判斷標準的影響，具有一定的主觀性和誤診率，使得其預測價值有所下降。
3 小結與展望
DEACMP 發病機制的復雜性為臨床診治帶來了巨大的困擾，其“假愈期”不能簡單通過某一種機制來闡釋，環境與遺傳因素、缺氧及能量代謝障礙、細胞毒性及氧自由基損傷、免疫失調及炎癥激活、神經遞質紊亂、大腦實質改變、血管及血液流變學異常、鈣超載及細胞凋亡等均參與了該病的發生和發展過程。在預測 DEACMP 發生的可能性方面，除了結合病史、常規實驗室檢查、腦電生理檢查、影像學檢查及評分量表預估外，還可檢測其他生物學指標，如反映神經損傷的血清 S100B 蛋白、GFAP、MBP、NSE 及 CK-BB 等。但是，目前仍沒有一種金標準用以預測 DEACMP 的發生。DEACMP 的發生與個體差異、暴露時間和疾病狀態等相關，其發病機制和對發病的預測，尤其是早期預測的研究是臨床預防和治療 DEACMP 的重要理論基礎，仍需要進一步的基礎與臨床研究。
急性一氧化碳中毒遲發型腦病（delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP）是急性一氧化碳中毒（acute carbon monoxide poisoning，ACOP）患者假愈期（2～60 d）后出現的一系列神經系統損害、精神及意識功能障礙等的嚴重后遺癥[1]。高齡、較長昏迷時間、貧血、有基礎疾病、精神刺激等均是 DEACMP 發生的危險因素[2]。其發病機制也較為復雜，包括環境與遺傳因素、缺氧及能量代謝障礙、細胞毒性及氧自由基損傷、免疫失調及炎癥激活、神經遞質紊亂、大腦實質改變、血管和血液流變學異常、鈣超載和細胞凋亡等[3-8]。此外，對 DEACMP 發生的預測，現主要結合病史、實驗室檢查、腦電圖、腦部 CT 和 MRI、智力檢測等進行預測。有學者利用髓磷脂堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、S100B 蛋白、炎癥因子白細胞介素（interleukin，IL）-6 及評分系統功能獨立性評定量表、改良 Rankin 量表、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）等評估 ACOP 的嚴重程度以及預測 DEACMP 發生的可能性[9]。據報道，10%～30% 的 ACOP 患者會出現 DEACMP，目前的治療以對癥及器官支持為主，以高壓氧、針灸、激素及腦保護藥物等綜合治療為輔，因治療時間長、住院費用高及預后差等原因，DEACMP 已成為臨床研究亟待解決的重點和難點問題[10]。本文現就 DEACMP 的發病機制和發病早期預測方法作一綜述。
1 發病機制
1.1 環境與遺傳因素
ACOP 是一種常見的與職業和生活環境相關的疾病，DEACMP 的發生率即使在年齡、性別相似的患者中也有很大差異，提示個體環境和遺傳因素在其表現中起著一定的作用。對用高壓氧治療 ACOP 大鼠進行核糖核酸測序，通過基因網絡分析和受影響途徑分析表明，一氧化碳（carbon monoxide，CO）中毒和高壓氧處理顯著影響多巴胺代謝和一氧化氮（nitric oxide，NO）合成的基因表達調節[11]。研究指出，DEACMP 與神經氨酸酶 3 基因中的特異性單核苷酸多態性（rs11845632 和 rs2196447）之間存在關聯，且 DEACMP 具有遺傳易感性，DEACMP 是環境因素與個體遺傳背景相互作用的產物[12]。研究認為，低密度脂蛋白受體相關蛋白 1B（low-density lipoprotein receptor-related protein 1B，LRP1B）基因位點 rs1541976 的基因多態性與 DEACMP 具有相關性[13]。其中，ACOP 患者中男性發生 DEACMP 的危險性增加，A/C 基因型、C 等位基因型男性更易發生 DEACMP。由此，在 DEACMP 的發病過程中，LRP1B 的基因多態性可能具有性別發病的遺傳易感性。所以，對 DEACMP 在環境及遺傳因素方面的研究，為遠期臨床靶向等治療提供了新的認識，也為后期研究提供了參考依據。
1.2 缺氧及能量代謝障礙
ACOP 期間組織氧含量降低、氧運輸障礙，致低張性缺氧和組織性缺氧。CO 競爭性結合血紅蛋白（hemoglobin，Hb）的能力比氧氣強 200～300 倍[14]，使氧氣難以加載到 Hb 上。CO 耦合 Hb 形成碳氧血紅蛋白（carboxy-hemoglobin，COHb）使 Hb 氧解離曲線左移，使細胞氧氣不易釋放。另外，CO 與肌紅蛋白結合形成碳氧肌紅蛋白（carboxymyoglobin，COMb）抑制了氧氣儲存、運輸和釋放[15]。缺氧可抑制線粒體呼吸功能和氧化磷酸化過程，使三磷酸腺苷生成減少；長時間的嚴重缺氧可以減少線粒體基質顆粒，增加基質電子密度，擴張嵴內腔，使嵴腫脹、崩解，外膜破裂等，導致線粒體能量代謝障礙[16]，進一步使無氧糖酵解增加，乳酸產生增多，加劇缺氧[17]。腦組織耗氧占全身 20%～30%，缺氧后僅能維持 10 min，中樞系統對缺氧極為敏感，尤其是大腦皮質，機體供氧不足或用氧障礙會導致代謝、功能和形態結構的病理生理改變。腦白質髓鞘缺氧時可發生脫髓鞘，同時缺氧引起血管內皮細胞功能失調導致腦血管功能障。DEACMP 主要發生機制是腦白質脫髓鞘和腦血管功能障礙[18]，缺氧及能量代謝障礙是其始動因素，但不能解釋假愈期的存在。
1.3 細胞毒性及氧自由基損傷
CO 能直接結合線粒體內膜上的細胞色素氧化酶，阻斷呼吸鏈電子傳遞，阻礙氧化磷酸化，發揮細胞毒性作用，如結合細胞色素 C 氧化酶阻斷呼吸鏈，耦合還原型細胞色素氧化酶 aa 的亞鐵離子，阻斷電子傳遞，結合細胞色素 a3 抑制還原型輔酶Ⅰ氧化，導致細胞呼吸障礙。CO 可刺激過氧化氫酶、過氧化物酶、神經型一氧化氮合酶和誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS/NOS2），導致超氧離子、過氧化氫、羥基自由基、過氧化脂質、過氧亞硝酸鹽等活性自由基產生，直接損傷線粒體[19]。Hara 等[20]發現當 CO>3‰時可上調紋狀體雙氧化酶 2 的信使核糖核酸表達，通過消旋酶依賴途徑激活還原型輔酶Ⅱ氧化酶生成羥基自由基。此外，有學者發現 ACOP 患者體內超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、維生素 E 等抗氧化物質濃度明顯降低[21]。
1.4 免疫失調及炎癥激活
據報道，T 細胞、B 細胞、巨噬細胞和中性粒細胞等浸潤及干擾素-γ、干擾素-α、IL-6、IL-8 等炎癥因子級聯瀑布樣釋放與 DEACMP 的發生有關[22]。Thom 等[23]通過 CO 中毒大鼠遲發型腦病模型發現 CO 通過氧化應激脂質過氧化使腦內 MBP 的離子電荷或空間結構發生改變，參與了抗原-抗體免疫應答反應失調；同時，淋巴細胞自身反應性增殖，使腦中活化的神經膠質細胞數量顯著增加，表明 CO 介導的延遲性神經病理學改變與 MBP 化學修飾的適應性免疫應答有關。CO 中毒患者腦脊液中的 IL-6 早期顯著升高和延遲的 MBP 顯著升高，也被發現與遲發型腦病相關[24]。CO 還可引起血小板聚集，激活中性粒細胞脫顆粒，促進血漿髓過氧化酶濃度升高，誘發 DEACMP[25]。此外，巨噬細胞可浸潤穿透血腦屏障，激活 CD4+ T 細胞導致腦內免疫失調[23]。
1.5 神經遞質紊亂
多巴胺、5-羥色胺、乙酰膽堿等是重要的神經遞質。研究采用大鼠 CO 中毒遲發型腦病模型，發現腦中多巴胺、5-羥色胺、乙酰膽堿含量明顯減低，與 CO 濃度正相關，且腦脊液中乙酰膽堿明顯增高，治療后均有明顯改善，認為遲發型腦病與大腦前額皮質區、紋狀體及海馬的乙酰膽堿能神經功能障礙相關[26]。此外，在 CO 中毒時，L-精氨酸在一氧化氮合酶作用下促進 NO 生成，NO 與原生膜所包圍的細胞及與細胞內的高爾基體膜聯合，發揮信號傳遞作用[19]。有研究發現 DEACMP 患者神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）和 NO 水平、一氧化氮合酶和 iNOS/NOS2 活性均升高，簡易精神狀態檢查評分降低，經治療后 NO 和 NSE 水平降低，一氧化氮合酶和 iNOS/NOS2 活性降低，簡易精神狀態檢查評分升高，神經功能恢復，說明 NO 可抑制神經功能[27]。既往認為 ACOP 可引起興奮性氨基酸的延遲性毒性，但近期研究發現 CO（60～125 μmol/L）微滲析探針灌注不會影響自由活動小鼠海馬透析液中的細胞外谷氨酸水平[28]。興奮性氨基酸在 DEACMP 中的作用，仍需進一步研究。
1.6 大腦實質改變
DEACMP 往往伴隨著相應腦實質的變化。有動物實驗表明，即使沒有表現出神經紊亂，CO 中毒也會導致 MBP 的短暫降解和海馬軸突損傷[29]。Thom 等[23]研究表明，DEACMP 引起的病理改變主要是椎體對稱性軟化雙側蒼白球，腦白質廣泛脫髓鞘，部分不可逆海馬損傷。Ochi 等[30]采用 DEACMP 大鼠模型研究了延遲神經元 CO 中毒對 Wistar 大鼠海馬煙堿乙酰膽堿受體基因表達的影響。結果顯示，遲發型腦病模型大鼠海馬煙堿型乙酰膽堿能受體 α3 表達明顯降低，小腦煙堿型乙酰膽堿能受體 α7 表達明顯升高。因此，煙堿膽堿能系統可能受到遲發型腦病的影響。此外，最新研究發現，CO 中毒不僅可引起神經細胞變性，還可引起膠質細胞變性，并且該研究首次證明了：① CO 引起的脫髓鞘較單純缺氧引起的脫髓鞘更為嚴重，持續時間更長；② CO 暴露后海馬小膠質細胞減少；③ 與低氧暴露相比，CO 暴露后海馬神經營養因子降低[31]。對大腦實質的深入研究，可能為影像學檢查如 CT、MRI 的定位診斷提供一定的依據，輔助臨床對 DEACMP 早期發現及認識。
1.7 血管及血液流變學異常
ACOP 可引起組織缺血/再灌注損傷，導致細胞缺氧/復氧損傷，其中血管內皮細胞損傷激活血小板聚集、黏附，形成彌散性微栓子；血管痙攣收縮后再度擴張，使血管通透性增加，血管微循環障礙，嚴重時出現腦水腫、腦血栓形成，繼發軟化、出血及壞死，之后神經膠質細胞增生修復及組織纖維化，逐漸形成膠質瘢痕、白紙脫髓鞘及壞死軟化灶，瘢痕期需要 15～20 d 恢復，因此出現延遲癥狀[32]。此外，CO 中毒可引起血液黏度和縮血管物質改變，早期縮血管物質下降，1 d 后上升，持續 14 d 后擴血管物質降低，影響血液循環，出現腦循環障礙[33]。腦白質區毛細血管較少，僅為灰質的 1/3，基底節區側支循環少，最易受累，表現出缺氧損傷[34]。
1.8 其他機制
神經細胞凋亡存在于整個 CO 中毒期，與多種凋亡蛋白相關，如 Bax、caspase-3、Bal-2 等，神經細胞程序性死亡出現形態改變、核固縮/破裂、核仁消失，與 DEACMP 患者的“假愈期”存在相關[35]。再灌注損傷可引起炎癥因子富集、氧自由基氧化應激、凝血因子活化、線粒體功能障礙等，加重腦細胞損傷，與 DEACMP 患者“假愈期”后神經功能損傷相關[36]。遲發性變態反應體現在使 CO 中毒晚期患者血清中的免疫球蛋白（immunoglobuling，Ig）A、IgM、IgG 的含量明顯增加，影響大腦學習記憶功能，導致學習能力降低[5]。缺氧時線粒體損傷、鈉泵功能障礙、酸中毒等原因增加鈉鈣交換，引起細胞內鈣超載，導致膜磷脂水解使細胞膜和細胞器不可逆損傷[37]。此外，DEACMP 還與甲狀腺素代謝異常、NO/CO 轉換障礙、血紅素加氧酶系統異常等相關[38]。
鑒于上述 DEACMP 發病機制的復雜性，臨床上對 ACOP 患者病情嚴重程度的準確評估和早期進行積極地干預治療則顯得尤為重要，可避免或減輕后續發生的神經功能損傷，從而減少 DEACMP 的發生。而且，早期準確地預測 DEACMP 的發生，對指導治療和判斷預后也具有重要的意義。
2 DEACMP 發病的預測進展
DEACMP 的診斷標準包括：① CO 中毒史和/或高 COHb 血癥；② 急性期意識障礙病史；③ 有“假愈期”意識完全恢復正常或基本恢復正常；④ 一段時間“假愈期”后出現遲發性神經精神系統損害[39]。DEACMP 一旦發生將給患者家庭及社會帶來沉重經濟負擔，因此對 DEACMP 的發生進行早期預測顯得尤為重要，現就目前應用于 DEACMP 早期預測的生物學指標作如下總結。
2.1 實驗室指標
2.1.1 周圍環境
CO 濃度檢測及動脈血 COHb 水平 CO 中毒史和/或高 COHb 血癥是診斷 DEACMP 的重要指標，正常情況下，周圍空氣 CO 濃度應<2.5%，當>2.5% 時可出現視覺、聽覺、運動和感覺功能障礙[40]。由于 COHb 的半衰期為 4～5 h，與周圍空氣 CO 濃度及暴露時間相關，脈搏血氧測定法不能區分氧合 Hb 和 COHb，不能反映 CO 中毒缺氧程度。分光光度計可區分動脈血中>5% 的 COHb，當 COHb<5% 時只能采用氣相色譜儀檢測[41]。Li 等[14]采用線粒體靶向近紅外熒光探針檢測細胞、組織和體內各種生物樣品中的外源和內源性 CO 濃度，經液相色譜-質譜和密度功能法計算證實 COHb 與 DEACMP 的發生具有極高的相關性。
2.1.2 其他實驗室指標
在 CO 中毒早期可采用多種指標直接或間接預測 DEACMP 的發生，如反映神經損傷的 MBP、NSE、血清 S100B 蛋白、膠質原纖維酸性蛋白（glial fibril acidic protein，GFAP）及血清肌酸激酶腦型同工酶（creatine kinaes BB isozyme，CK-BB）等。Ghorbani 等[42]發現 MBP 可以反映 CO 中毒大鼠的腦水腫和 CO 神經毒性。Cha 等[43]發現 NSE 在預測 DEACMP 的發生中，具有與 GCS 評分同樣的早期預測價值。Di 等[44]認為利用血 清 S100B 蛋白和 GFAP 的動態變化可預測 DEACMP 的發生。Kaldirim 等[45]發現乳酸及乳酸清除率、CK-BB、肌鈣蛋白有預測 DEACMP 發生的可能性。Da?等[46]認為血清缺血修飾白蛋白可作為 ACOP 急性神經損傷的關鍵因子，預測缺血后發生神經損傷的可能性。通過監測白細胞水平、CRP、IL-6 等炎性指標可預測 DEACMP 患者的神經生理后遺癥[47-48]。研究認為膠質纖維酸性蛋白、微管相關蛋白、尿激酶纖溶酶原激活劑受體、人 UCHL1 蛋白、泛素硫酯酶和磷酸丙酮酸水合酶等也可作為 DEACMP 患者神經損傷的生物標志物[49]。Moon 等[50]根據周圍全血細胞計數、中性粒細胞/淋巴細胞比值、單核細胞/淋巴細胞比值、血小板/淋巴細胞比值及全身性免疫炎癥指數等數據構建多元回歸模型用以預測急性 CO 中毒的長期神經毒性，具有 84.2%～99.9% 的特異度和 58.2%～70.6% 的靈敏度。
總之，目前臨床上通過實驗室指標對 DEACMP 進行診斷主要依靠周圍環境 CO 濃度檢測及動脈血 COHb 水平等傳統指標，應用也較為廣泛。但是，隨著近年來研究的不斷深入，眾多新型標志物的出現，可能為早期預測 DEACMP 的發生拓寬思路。
2.2 腦電生理檢查
大多數 DEACMP 患者的腦電圖表現為持續低幅 θ 波或高幅 δ 波，α 波減少，也有少數患者腦電圖出現平坦波[51]。體感誘發電位和腦干聽覺誘發電位，反映大腦高級智能活動的指標為視覺誘發電位。腦干聽覺誘發電位表現為 θ、δ 頻帶功率值增高，同時可伴有 α、β 頻帶功率值減低，異常范圍以額部及額顳區為主[52]。腦電圖、誘發電位和腦電地形圖等腦電生理檢查具有較高敏感性，在疾病發作期出現異常，恢復期趨于正常，且與疾病的嚴重程度正相關，對 DEACMP 預測具有參考價值，但具有時間延遲的局限性。
2.3 影像學檢查
有研究發現，腦部 CT 檢查對診斷 DEACMP 有一定的參考價值，但腦 CT 僅能分辨嚴重狀態下的對稱性低密度灶，而 MRI 能清晰地顯示對稱性長 T2 加權像信號下的低密度腦皮質及蒼白球輕度改變[53]。有研究利用彌散張量成像觀察表觀彌散系數和部分各項異性指數反映腦白質缺血及脫髓鞘改變，DEACMP 患者腦白質半橢圓形中心和側腦室周圍的表觀彌散系數和部分各項異性指數值低于 ACOP 患者，其中蒼白球的表觀彌散系數值增加，部分各項異性指數值下降[54]。Kuroda 等[55]采用質子磁共振波譜成像可監測腦部膽堿（cerebral choline，Cho）、肌酸（creatine，Cr）、N-乙酰-L-天門冬氨酸（N-acetyl-l-aspartic acid，NAA）、乳酸（lactic acid，Lac）等化合物的代謝改變，其中 NAA/Cr 比值降低反映神經軸索活力弱、Cho/Cr 和 Lac/Cr 比值升高反映膜代謝能力強，體現腦缺氧損傷。經顱多普勒可以反映顱內大血管血流動力學改變，便于了解缺血缺氧性腦病的嚴重程度[56]。Lim 等[57]采用液體衰減反轉恢復技術反映病變時腦內結合水（短 T1 信號）高于自由水（長 T1 和長 T2 信號）。Chang 等[58]采用 3D T1 加權成像和 F-氟-2-脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描構建紋狀體回歸模型反映不同的病理生理機制，腦單光子發射斷層掃描可發現腦部局灶性低灌注或彌散性片狀低灌注病灶。綜上，DEACMP 患者雖然發生了上述腦部影像學的變化，但同樣具有時間延遲的局限性，而且，其變化對預測 DEACMP 的發生具有多大參考價值仍需要進一步研究。
2.4 評分量表預估
已有諸多研究報道，應用某些評分量表在評估 DEACMP 患者的精神、生活以及運動等神經功能和行為學表現方面取得了一定的效果。Messier 等[59]設計了一種心理智能檢測，由一般提問、記憶力、接線、符號測試、圖形測試等部分組成，用于預估神經系統損傷嚴重程度情況，篩檢 CO 所致的嚴重腦損傷患者，可根據嚴重程度制定精準的治療方案。Kudo 等[60]采用牛津大學簡明精神病評定量表和全球評估量表分數評估 DEACMP 患者一般精神癥狀及日常生活能力。Akcan Yildiz 等[61]利用 GCS 預測 ACOP 重癥兒童遠期轉歸。Xiang 等[62]采用美國國立衛生研究院卒中量表評估神經功能，通過緩解率評估 DEACMP 患者的臨床療效。其他的還包括日常生活活動量表、信息記憶強度測試和長谷川癡呆量表等[44]。但是，這些評分量表大多是基于行為觀察、表現、神經系統體格檢查和醫患問答等方式來評估的，受評估者執行的準確性和判斷標準的影響，具有一定的主觀性和誤診率，使得其預測價值有所下降。
3 小結與展望
DEACMP 發病機制的復雜性為臨床診治帶來了巨大的困擾，其“假愈期”不能簡單通過某一種機制來闡釋，環境與遺傳因素、缺氧及能量代謝障礙、細胞毒性及氧自由基損傷、免疫失調及炎癥激活、神經遞質紊亂、大腦實質改變、血管及血液流變學異常、鈣超載及細胞凋亡等均參與了該病的發生和發展過程。在預測 DEACMP 發生的可能性方面，除了結合病史、常規實驗室檢查、腦電生理檢查、影像學檢查及評分量表預估外，還可檢測其他生物學指標，如反映神經損傷的血清 S100B 蛋白、GFAP、MBP、NSE 及 CK-BB 等。但是，目前仍沒有一種金標準用以預測 DEACMP 的發生。DEACMP 的發生與個體差異、暴露時間和疾病狀態等相關，其發病機制和對發病的預測，尤其是早期預測的研究是臨床預防和治療 DEACMP 的重要理論基礎，仍需要進一步的基礎與臨床研究。