膀胱癌是泌尿系統中最常見的惡性腫瘤，其中肌層浸潤性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）的標準治療手段是根治性膀胱切除術聯合盆腔淋巴結清掃術。而近年來，放射治療（放療）在 MIBC 保留膀胱的治療模式中起重要作用。該文就放療在 MIBC 保留膀胱治療中的應用進展進行綜述，介紹了放療在經尿道膀胱腫瘤電切術后輔助放療和化學治療的三聯療法中的應用進展、根治性放療、術前放療、放療聯合免疫治療、放療技術的發展與挑戰、放療相關不良反應，旨在為進一步探索更加科學有效的保留膀胱的綜合治療模式提供參考。
引用本文： 繆延棟, 沈亞麗. 放射治療在肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱治療中的應用進展. 華西醫學, 2020, 35(1): 103-109. doi: 10.7507/1002-0179.201907015 復制
膀胱癌是泌尿系統中最常見的惡性腫瘤，位列全球惡性腫瘤發病率的第 9 位、西方國家惡性腫瘤發病率的第 5 位[1]；在中國和美國的男性泌尿生殖系統惡性腫瘤中，膀胱癌的發病率僅次于前列腺癌，位居第 2 位[2-3]。目前，大多數的指南推薦肌層浸潤性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）的首選治療手段是根治性膀胱切除術（radical cystectomy，RC）聯合盆腔淋巴結清掃術[4-6]，但是 RC 創傷大，且并發癥相對較多，對患者的生活質量都會有不同程度的影響，其臨床應用受到一定的限制[7-8]。另外，有研究報道，20% 的女性患者術后出現腸梗阻和尿道瘺，32% 的患者出現腎積水和腎盂腎炎[9]。近 30 年來，研究者探索發現，對于部分患者采用經尿道膀胱腫瘤電切術（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）后輔助放射治療（放療）和化學治療（化療）的三聯療法不僅可以保留膀胱，而且還能夠取得與 RC 相似的療效。另外，部分局部晚期膀胱癌患者經過術前放療后，腫瘤明顯退縮，再經過綜合治療后能夠保留膀胱，并且能夠獲得長期生存[10-12]。可見放療在 MIBC 保留膀胱的治療模式中起著舉足輕重的作用。因此，本文就放療在 MIBC 保留膀胱治療中的應用進展進行綜述，旨在能夠為進一步探索更加科學有效的保留膀胱的綜合治療模式提供一定的參考。
1 放療在三聯療法中的應用進展
目前在保留膀胱的綜合治療中，臨床研究和應用最多的是三聯療法[13-14]，其分為間斷治療和連續治療。間斷治療是首先進行 TURBT，隨后誘導放療聯合同期化療，第一階段放化療后，采用膀胱鏡活檢對腫瘤進行再分期，T1 期及以上的患者需即刻進行 RC，而對于淺表性病變及完全緩解的患者則繼續進行鞏固放化療。治療結束后需要定期復查，如果發現腫瘤復發，則根據其浸潤深度進行相應的處理：若為非肌層浸潤性膀胱癌（non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC），其處理原則同新發 NMIBC；若為 MIBC，則進行挽救性 RC。連續治療方案包括先進行根治性 TURBT，再給予全程放化療，完成三聯療法后 3～6 個月進行膀胱鏡活檢的再分期，目的是為了使治療有充分的時間產生效果。如果出現 NMIBC 復發，則進行 TURBT 伴或不伴膀胱內的治療；如果出現 MIBC 復發，則需要立即進行挽救性 RC。對于這兩種綜合治療策略的實施，主要取決于醫師的選擇，目前還沒有前瞻性研究對比兩種方案的差異[15-16]。
三聯療法的主要目標是在保留膀胱與控制腫瘤之間達到一定的平衡，使得治療后患者的膀胱功能保持良好，提高生活質量，降低復發風險，并且行挽救性根治術的幾率小[17]。自 1985 年開始，美國腫瘤放療協作組開展了一系列多中心前瞻性臨床試驗[18-26]來研究和優化三聯療法的效果。這些研究主要采用間斷性三聯療法，選擇膀胱癌 T2～4 期患者，放療采用常規分割（1.8～2.0 Gy/次，1 次/d）或超分割（1.2～1.5 Gy/次，2 次/d）方式，同步化療以順鉑為基礎，聯合或不聯合誘導與鞏固化療。在照射劑量達到 40 Gy 后，應用膀胱鏡活檢及尿細胞學檢查評價療效，若評價結果為完全緩解，則繼續同步放化療，最終腫瘤區放療劑量達到 64～66 Gy，盆腔淋巴引流區放療劑量達 44～45.6 Gy；若評價結果未達到完全緩解，則進行 RC。美國腫瘤放療協作組的 6 項研究入組的 468 例 MIBC 患者中，T2 期占 61%，T3 期占 35%，T4a 期占 4%，采用三聯療法后完全緩解率為 59%～83%，5 年總生存率為 49%～56%，長期存活的患者中約 80% 成功保留了膀胱[27]。美國麻省總醫院的一項臨床研究顯示，接受三聯療法治療的 475 例 MIBC 患者中，總體完全緩解率為 75%，膀胱保留率超過 70%[28]。Efstathiou 等[29]的研究顯示，三聯療法組的完全緩解率為 72%，5 年疾病特異生存率為 64%，5 年總生存率為 52%。
目前還沒有比較三聯療法與 RC 的隨機對照研究，但已有多項回顧性研究比較了三聯療法與 RC 的臨床療效。Kim 等[11]報道三聯療法與 RC 相比，5 年總生存率分別為 57%、56%，無進展生存率分別為 67%、58%，疾病特異生存率分別為 63% 和 69%。Ritch 等[30]納入 8 379 例 MIBC 患者的大規模回顧性研究發現，三聯療法組與 RC 組相比，5 年總生存率分別為 30%、38%，三聯療法組 1 年內的死亡率明顯低于 RC 組。Gofrit 等[31]對 RC 與三聯療法這兩種治療方式進行了比較，RC 組的 5 年總生存率為 54.8%，三聯療法組的 5 年總生存率為 56.6%。以上數據顯示，對于部分 MIBC 患者，三聯療法可以取得與 RC 相當的臨床療效，優勢在于保留患者膀胱，提高生活質量。
為了進一步提高三聯療法的療效，以便采用三聯療法來治療 MIBC 患者，有多個臨床研究對化療方案進行了探索。除了順鉑單藥化療，有臨床研究采用甲氨蝶呤聯合長春新堿和順鉑方案聯合放療，發現該方案效果優于順鉑單藥化療，但是由于腎毒性以及血液系統、消化道的嚴重不良反應發生率較高，該方案在臨床中的應用受到限制[32]。目前，吉西他濱+順鉑（gemcitabine and cisplatin，GC）方案逐漸受到了重視。Thompson 等[33]進行的一項回顧性研究顯示：GC 方案聯合放療毒性較低，患者耐受性好。Coen 等[34]開展的一項臨床研究顯示，GC 或者氟尿嘧啶+順鉑（fluorouracil and cisplatin，FC）聯合放療的 3 年無遠處轉移生存期均大于 75%，GC 組毒性更低。近年來也有研究聯合使用紫杉類藥物進行治療，Bellmunt 等[35]開展的一項 Ⅲ 期臨床研究共納入 626 例 MIBC 患者，紫杉醇+順鉑+吉西他濱（paclitaxel，cisplatin and gemcitabine，PCG）組 312 例，GC 組 314 例，結果顯示：PCG 組完全緩解率為 55.5%，中位總生存期為 15.8 個月，GC 組完全緩解率為 43.6%，中位總生存期為 12.7 個月，PCG 組完全緩解率顯著提升，但兩組的總生存率差異無統計學意義。中國臺灣地區的一項前瞻性臨床研究對比了不同化療方案聯合放療的療效，A 組采用 FC 方案，B 組采用順鉑+氟尿嘧啶+紫杉醇（cisplatin，fluorouracil and paclitaxel，CFP），C 組采用 GC 方案，3 組均聯合放療，A、B、C 組的 5 年總生存率分別是 80.0%、72.7%、86.8%，該研究結果也表明，接受 GC 方案聯合放療后，患者獲得了更好的生存獲益[36]。
雖然多個臨床研究顯示三聯療法可以獲得與 RC 相似的療效，但是并非所有的 MIBC 患者均適用三聯療法，選擇合適的患者對于三聯療法的實施非常重要。2012 年發布的 MIBC 泌尿外科疾病國際協商會議新指南提出：根據不同的危險因素將 MIBC 患者分為高危組和中危組。其中，高危因素包括：臨床 T4 期、淋巴結陽性、伴有轉移性病灶、原位癌、腫瘤多發、合并腎積水、TURBT 不徹底或者不能進行 TURBT、多種病理類型并存或惡性程度較高的病理類型，只要滿足以上任意一條的患者，便為高危組；中危因素包括：單發腫瘤、臨床 T2～3 期不伴淋巴結及遠處轉移、無原位癌、無腎積水、可以進行徹底的 TURBT、病理類型為尿路上皮癌。根據不同患者分層推薦不同的治療方式：對于中危患者更推薦采用三聯療法；而對于高危組患者，推薦的治療模式為新輔助化療聯合 RC；無法耐受手術的患者可以考慮根治性放療等[28, 37-38]。因此，選擇合適的患者給予三聯療法，并在治療后疾病無緩解或者復發后及時進行挽救性膀胱切除術，不僅能夠取得與 RC 相似的療效，同時可以最大程度地提高患者的生活質量。
2 根治性放療
在上世紀 50 年代—80 年代，放療曾經是膀胱癌的根治性治療手段，患者接受放療后的 5 年總生存率為 20%～40%，大約 70% 的患者可以保留完整的膀胱[39-43]。部分研究顯示根治性放療可以獲得與 RC 相似的生存期，且能夠完整地保留膀胱，但局部復發率較高。一項 meta 分析納入共 1 264 例 MIBC 患者，比較不同研究中根治性手術或根治性放療的效果，根治性放療 5 年總生存率為 23%～68%，RC 的 5 年總生存率為 29%～66%，兩組 5 年總生存率差異無統計學意義[44]。Chahal 等[45]報道，根治性放療患者比手術患者平均年長 5 歲，兩組的 5 年總生存率相似，放療組的 5 年總生存率為 37.4%，手術組 5 年總生存率為 36.5%，放療組的膀胱保留率為 81.1%，但局部復發率為 43.6%。因此，對于一般身體狀況差，合并有其他嚴重疾病無法耐受手術的患者，尤其是老年患者，可以考慮根治性放療作為首次治療手段[46-47]。
3 術前放療
局部晚期 MIBC 患者實施術前放療可以顯著降低臨床分期，降低局部復發率并改善總體生存率[48-50]。Pollack 等[51]報道，對 3 100 例 T3 期膀胱癌患者術前給予平均 50 Gy/25 次劑量照射后，73% 的患者降期，5 年局部控制率顯著提高，且遠處轉移率降低。Diaz 等[52]對 5 562 例 T2b/T3 期膀胱癌患者進行回顧性分析發現術前放療顯著降低了 T2b/T3 期患者的病因死亡率和總病死率。Granfors 等[53]報道，90 例臨床 T3 期的膀胱癌患者接受新輔助放療后，57% 的患者降期，同時腫瘤特異性生存率明顯高于單純接受 RC 者。一項日本的研究顯示，對于臨床 T2～3 期的膀胱癌患者給予術前短程放療可以明顯提高總生存率，改善預后[54]。此外有研究顯示外射束治療（external beam radiotherapy，EBRT）聯合銥-192 間質插植照射（brachytherapy/interstitial radiation therapy，IRT）可以進一步提高療效。Aluwini 等[55]的臨床研究顯示，EBRT 40 Gy/20 次后在腫瘤區域邊界植入銥-192，膀胱保留率為 87.5%，5 年和 10 年總生存率分別為 65% 和 46%，5 年和 10 年無瘤生存率分別為 93% 和 80%。Koning 等[56]進行的一項多中心回顧性研究結果顯示，1 040 例患者聯合使用 EBRT 和 IRT，5 年的局部腫瘤未復發生存率為 75%，5 年總生存率為 62%。因此，對于部分局部晚期的 MIBC 患者，術前放療可以使腫瘤退縮，從而獲得手術切除機會，改善患者總體生存情況。部分放療敏感患者甚至會出現腫瘤完全緩解，使這部分患者有機會繼續采用放化療來獲得長期生存并保留膀胱。
4 放療聯合免疫治療
近年來在惡性腫瘤的治療過程中，相比單獨使用放療或免疫治療，兩者聯合可以產生更有效的抗腫瘤反應。免疫治療和放療之間的協同作用已經成為腫瘤治療研究中的熱門領域。放療聯合免疫檢查點抑制劑不僅可以使受照射的部位產生免疫應答，而且還可以使放射區域之外未治療的轉移病灶消退（遠隔效應），尤其是在惡性黑色素瘤和肺癌患者中，免疫治療聯合放療患者的生存期明顯延長。目前，大量免疫治療聯合放療的臨床試驗正在進行中，尤其是單用免疫治療就可以延長生存期的惡性腫瘤。
目前，腫瘤免疫檢查點抑制劑的研究主要集中在程序性細胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）、程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）及細胞毒 T 淋巴細胞相關抗原 4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）3 個分子上。因為免疫檢查點抑制劑在膀胱癌中顯示出良好的臨床效果，目前已經有納武單抗、帕博利珠單抗、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗等多個 PD-1/PD-L1 抑制劑已被美國食品藥品監督管理局批準用于晚期膀胱癌的一線或二線治療[57]。
關于膀胱癌放療與免疫檢查點抑制劑聯合治療策略，目前已有臨床前及臨床研究[58-59]。2016 年一項研究比較了在膀胱癌小鼠模型中單次分割（12 Gy）放療聯合 PD-LI 抗體與單純 PD-L1 抗體的療效，其結果顯示放療聯合免疫治療明顯抑制腫瘤生長，顯著增加腫瘤細胞死亡[60]。目前放療聯合免疫治療膀胱癌的臨床研究已經啟動。PLUMMB（pembrolizumab in muscle-invasive/metastatic bladder cancer）研究納入局部晚期或轉移性 MIBC 患者，評價 PD-1 抑制劑帕博利珠單抗聯合大分割放療的安全性和耐受性[61]。另一項帕博利珠單抗聯合立體定向放射消融的 Ⅰ 期臨床研究正在進行，探索在局部晚期或轉移性 MIBC 患者中放療的劑量和分割次數[62]。
隨著免疫治療聯合放療相關研究的不斷深入，聯合治療中的治療順序、放療的單次劑量和分割方式、劑量的限制性毒性等問題還需要進一步探索和研究[63]。
5 放療技術的發展與挑戰
膀胱癌放療中，除了膀胱的充盈變化，其周圍器官的運動及變形一直以來是精確放療的最大挑戰。近年來隨著放療技術的發展，越來越多的精確放療新技術被運用在膀胱癌的放療中，比如三維適形放療、調強放療、容積調強放療、螺旋斷層放療等。而隨著圖像引導放療技術、自適應放療技術以及質子/重離子等放療方法的開展，圖像引導下的放療不僅能夠實時監測膀胱體積的變化，還能夠根據腫瘤體積的變化調整計劃，這樣可以更進一步保證膀胱腫瘤的精確放療，同時可以減少對正常組織的照射。
Whalley 等[64]對平均年齡為 83 歲的 28 例高齡 MIBC 患者運用圖像引導調強放療技術，所有患者均按計劃完成放療，結果顯示，患者均沒有出現 3 級及以上的毒副作用，完全緩解率為 86%，2 年總生存率為 69%。一項前瞻性研究采用圖像引導調強放療技術治療 MIBC 患者，腫瘤區照射 70 Gy/32 次，盆腔照射 52 Gy/32 次，20 例患者中有 18 例完成 70 Gy 照射劑量，2 例患者出現 3 級膀胱炎，隨訪期間（中位隨訪時間為 19 個月）未有患者出現病情復發[65]。綜上所述，精準放療技術運用在 MIBC 中，不僅能夠顯著提高療效和保留膀胱能力，同時能夠明顯降低放療并發癥。
6 放療相關不良反應
MIBC 患者放療的主要不良反應是泌尿生殖道反應和胃腸道反應。一項研究匯總分析了美國腫瘤放療協作組的 4 個研究組（89-03、95-06、97-06、99-06）共 157 例 MIBC 患者的放療不良反應，這些患者的放療不良反應以 1～2 級泌尿生殖道和胃腸道反應為主，發生率分別為 5.7% 和 1.9%，僅有 1 例患者出現持續 3 級泌尿生殖道反應，沒有出現 4 級及以上不良反應及治療相關死亡；同時研究發現接受三聯療法患者比接受 RC 患者的生活質量更高，臨床應用更安全可靠[66]。
7 結語
對于 MIBC 患者，目前大多數指南推薦的首選治療仍然是 RC 聯合盆腔淋巴結清掃術。但是近年來保留膀胱的綜合治療得到了快速發展，以放療為基礎的三聯療法綜合治療為臨床 T2～4a 期希望保留膀胱的患者、無法耐受 RC 的患者以及老年、身體狀況差的患者提供了一種可行并且合理的選擇。三聯療法不僅可以保留膀胱，還可以獲得與 RC 相似的生存率。臨床實踐中需要篩選出合適的患者進行保留膀胱綜合治療，密切隨訪并及時進行挽救治療。放療技術、免疫治療、個體化治療研究的不斷深入，有助于進一步探索更加科學有效的保留膀胱的綜合治療模式，進一步提高 MIBC 患者的預后及生存質量。
膀胱癌是泌尿系統中最常見的惡性腫瘤，位列全球惡性腫瘤發病率的第 9 位、西方國家惡性腫瘤發病率的第 5 位[1]；在中國和美國的男性泌尿生殖系統惡性腫瘤中，膀胱癌的發病率僅次于前列腺癌，位居第 2 位[2-3]。目前，大多數的指南推薦肌層浸潤性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）的首選治療手段是根治性膀胱切除術（radical cystectomy，RC）聯合盆腔淋巴結清掃術[4-6]，但是 RC 創傷大，且并發癥相對較多，對患者的生活質量都會有不同程度的影響，其臨床應用受到一定的限制[7-8]。另外，有研究報道，20% 的女性患者術后出現腸梗阻和尿道瘺，32% 的患者出現腎積水和腎盂腎炎[9]。近 30 年來，研究者探索發現，對于部分患者采用經尿道膀胱腫瘤電切術（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）后輔助放射治療（放療）和化學治療（化療）的三聯療法不僅可以保留膀胱，而且還能夠取得與 RC 相似的療效。另外，部分局部晚期膀胱癌患者經過術前放療后，腫瘤明顯退縮，再經過綜合治療后能夠保留膀胱，并且能夠獲得長期生存[10-12]。可見放療在 MIBC 保留膀胱的治療模式中起著舉足輕重的作用。因此，本文就放療在 MIBC 保留膀胱治療中的應用進展進行綜述，旨在能夠為進一步探索更加科學有效的保留膀胱的綜合治療模式提供一定的參考。
1 放療在三聯療法中的應用進展
目前在保留膀胱的綜合治療中，臨床研究和應用最多的是三聯療法[13-14]，其分為間斷治療和連續治療。間斷治療是首先進行 TURBT，隨后誘導放療聯合同期化療，第一階段放化療后，采用膀胱鏡活檢對腫瘤進行再分期，T1 期及以上的患者需即刻進行 RC，而對于淺表性病變及完全緩解的患者則繼續進行鞏固放化療。治療結束后需要定期復查，如果發現腫瘤復發，則根據其浸潤深度進行相應的處理：若為非肌層浸潤性膀胱癌（non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC），其處理原則同新發 NMIBC；若為 MIBC，則進行挽救性 RC。連續治療方案包括先進行根治性 TURBT，再給予全程放化療，完成三聯療法后 3～6 個月進行膀胱鏡活檢的再分期，目的是為了使治療有充分的時間產生效果。如果出現 NMIBC 復發，則進行 TURBT 伴或不伴膀胱內的治療；如果出現 MIBC 復發，則需要立即進行挽救性 RC。對于這兩種綜合治療策略的實施，主要取決于醫師的選擇，目前還沒有前瞻性研究對比兩種方案的差異[15-16]。
三聯療法的主要目標是在保留膀胱與控制腫瘤之間達到一定的平衡，使得治療后患者的膀胱功能保持良好，提高生活質量，降低復發風險，并且行挽救性根治術的幾率小[17]。自 1985 年開始，美國腫瘤放療協作組開展了一系列多中心前瞻性臨床試驗[18-26]來研究和優化三聯療法的效果。這些研究主要采用間斷性三聯療法，選擇膀胱癌 T2～4 期患者，放療采用常規分割（1.8～2.0 Gy/次，1 次/d）或超分割（1.2～1.5 Gy/次，2 次/d）方式，同步化療以順鉑為基礎，聯合或不聯合誘導與鞏固化療。在照射劑量達到 40 Gy 后，應用膀胱鏡活檢及尿細胞學檢查評價療效，若評價結果為完全緩解，則繼續同步放化療，最終腫瘤區放療劑量達到 64～66 Gy，盆腔淋巴引流區放療劑量達 44～45.6 Gy；若評價結果未達到完全緩解，則進行 RC。美國腫瘤放療協作組的 6 項研究入組的 468 例 MIBC 患者中，T2 期占 61%，T3 期占 35%，T4a 期占 4%，采用三聯療法后完全緩解率為 59%～83%，5 年總生存率為 49%～56%，長期存活的患者中約 80% 成功保留了膀胱[27]。美國麻省總醫院的一項臨床研究顯示，接受三聯療法治療的 475 例 MIBC 患者中，總體完全緩解率為 75%，膀胱保留率超過 70%[28]。Efstathiou 等[29]的研究顯示，三聯療法組的完全緩解率為 72%，5 年疾病特異生存率為 64%，5 年總生存率為 52%。
目前還沒有比較三聯療法與 RC 的隨機對照研究，但已有多項回顧性研究比較了三聯療法與 RC 的臨床療效。Kim 等[11]報道三聯療法與 RC 相比，5 年總生存率分別為 57%、56%，無進展生存率分別為 67%、58%，疾病特異生存率分別為 63% 和 69%。Ritch 等[30]納入 8 379 例 MIBC 患者的大規模回顧性研究發現，三聯療法組與 RC 組相比，5 年總生存率分別為 30%、38%，三聯療法組 1 年內的死亡率明顯低于 RC 組。Gofrit 等[31]對 RC 與三聯療法這兩種治療方式進行了比較，RC 組的 5 年總生存率為 54.8%，三聯療法組的 5 年總生存率為 56.6%。以上數據顯示，對于部分 MIBC 患者，三聯療法可以取得與 RC 相當的臨床療效，優勢在于保留患者膀胱，提高生活質量。
為了進一步提高三聯療法的療效，以便采用三聯療法來治療 MIBC 患者，有多個臨床研究對化療方案進行了探索。除了順鉑單藥化療，有臨床研究采用甲氨蝶呤聯合長春新堿和順鉑方案聯合放療，發現該方案效果優于順鉑單藥化療，但是由于腎毒性以及血液系統、消化道的嚴重不良反應發生率較高，該方案在臨床中的應用受到限制[32]。目前，吉西他濱+順鉑（gemcitabine and cisplatin，GC）方案逐漸受到了重視。Thompson 等[33]進行的一項回顧性研究顯示：GC 方案聯合放療毒性較低，患者耐受性好。Coen 等[34]開展的一項臨床研究顯示，GC 或者氟尿嘧啶+順鉑（fluorouracil and cisplatin，FC）聯合放療的 3 年無遠處轉移生存期均大于 75%，GC 組毒性更低。近年來也有研究聯合使用紫杉類藥物進行治療，Bellmunt 等[35]開展的一項 Ⅲ 期臨床研究共納入 626 例 MIBC 患者，紫杉醇+順鉑+吉西他濱（paclitaxel，cisplatin and gemcitabine，PCG）組 312 例，GC 組 314 例，結果顯示：PCG 組完全緩解率為 55.5%，中位總生存期為 15.8 個月，GC 組完全緩解率為 43.6%，中位總生存期為 12.7 個月，PCG 組完全緩解率顯著提升，但兩組的總生存率差異無統計學意義。中國臺灣地區的一項前瞻性臨床研究對比了不同化療方案聯合放療的療效，A 組采用 FC 方案，B 組采用順鉑+氟尿嘧啶+紫杉醇（cisplatin，fluorouracil and paclitaxel，CFP），C 組采用 GC 方案，3 組均聯合放療，A、B、C 組的 5 年總生存率分別是 80.0%、72.7%、86.8%，該研究結果也表明，接受 GC 方案聯合放療后，患者獲得了更好的生存獲益[36]。
雖然多個臨床研究顯示三聯療法可以獲得與 RC 相似的療效，但是并非所有的 MIBC 患者均適用三聯療法，選擇合適的患者對于三聯療法的實施非常重要。2012 年發布的 MIBC 泌尿外科疾病國際協商會議新指南提出：根據不同的危險因素將 MIBC 患者分為高危組和中危組。其中，高危因素包括：臨床 T4 期、淋巴結陽性、伴有轉移性病灶、原位癌、腫瘤多發、合并腎積水、TURBT 不徹底或者不能進行 TURBT、多種病理類型并存或惡性程度較高的病理類型，只要滿足以上任意一條的患者，便為高危組；中危因素包括：單發腫瘤、臨床 T2～3 期不伴淋巴結及遠處轉移、無原位癌、無腎積水、可以進行徹底的 TURBT、病理類型為尿路上皮癌。根據不同患者分層推薦不同的治療方式：對于中危患者更推薦采用三聯療法；而對于高危組患者，推薦的治療模式為新輔助化療聯合 RC；無法耐受手術的患者可以考慮根治性放療等[28, 37-38]。因此，選擇合適的患者給予三聯療法，并在治療后疾病無緩解或者復發后及時進行挽救性膀胱切除術，不僅能夠取得與 RC 相似的療效，同時可以最大程度地提高患者的生活質量。
2 根治性放療
在上世紀 50 年代—80 年代，放療曾經是膀胱癌的根治性治療手段，患者接受放療后的 5 年總生存率為 20%～40%，大約 70% 的患者可以保留完整的膀胱[39-43]。部分研究顯示根治性放療可以獲得與 RC 相似的生存期，且能夠完整地保留膀胱，但局部復發率較高。一項 meta 分析納入共 1 264 例 MIBC 患者，比較不同研究中根治性手術或根治性放療的效果，根治性放療 5 年總生存率為 23%～68%，RC 的 5 年總生存率為 29%～66%，兩組 5 年總生存率差異無統計學意義[44]。Chahal 等[45]報道，根治性放療患者比手術患者平均年長 5 歲，兩組的 5 年總生存率相似，放療組的 5 年總生存率為 37.4%，手術組 5 年總生存率為 36.5%，放療組的膀胱保留率為 81.1%，但局部復發率為 43.6%。因此，對于一般身體狀況差，合并有其他嚴重疾病無法耐受手術的患者，尤其是老年患者，可以考慮根治性放療作為首次治療手段[46-47]。
3 術前放療
局部晚期 MIBC 患者實施術前放療可以顯著降低臨床分期，降低局部復發率并改善總體生存率[48-50]。Pollack 等[51]報道，對 3 100 例 T3 期膀胱癌患者術前給予平均 50 Gy/25 次劑量照射后，73% 的患者降期，5 年局部控制率顯著提高，且遠處轉移率降低。Diaz 等[52]對 5 562 例 T2b/T3 期膀胱癌患者進行回顧性分析發現術前放療顯著降低了 T2b/T3 期患者的病因死亡率和總病死率。Granfors 等[53]報道，90 例臨床 T3 期的膀胱癌患者接受新輔助放療后，57% 的患者降期，同時腫瘤特異性生存率明顯高于單純接受 RC 者。一項日本的研究顯示，對于臨床 T2～3 期的膀胱癌患者給予術前短程放療可以明顯提高總生存率，改善預后[54]。此外有研究顯示外射束治療（external beam radiotherapy，EBRT）聯合銥-192 間質插植照射（brachytherapy/interstitial radiation therapy，IRT）可以進一步提高療效。Aluwini 等[55]的臨床研究顯示，EBRT 40 Gy/20 次后在腫瘤區域邊界植入銥-192，膀胱保留率為 87.5%，5 年和 10 年總生存率分別為 65% 和 46%，5 年和 10 年無瘤生存率分別為 93% 和 80%。Koning 等[56]進行的一項多中心回顧性研究結果顯示，1 040 例患者聯合使用 EBRT 和 IRT，5 年的局部腫瘤未復發生存率為 75%，5 年總生存率為 62%。因此，對于部分局部晚期的 MIBC 患者，術前放療可以使腫瘤退縮，從而獲得手術切除機會，改善患者總體生存情況。部分放療敏感患者甚至會出現腫瘤完全緩解，使這部分患者有機會繼續采用放化療來獲得長期生存并保留膀胱。
4 放療聯合免疫治療
近年來在惡性腫瘤的治療過程中，相比單獨使用放療或免疫治療，兩者聯合可以產生更有效的抗腫瘤反應。免疫治療和放療之間的協同作用已經成為腫瘤治療研究中的熱門領域。放療聯合免疫檢查點抑制劑不僅可以使受照射的部位產生免疫應答，而且還可以使放射區域之外未治療的轉移病灶消退（遠隔效應），尤其是在惡性黑色素瘤和肺癌患者中，免疫治療聯合放療患者的生存期明顯延長。目前，大量免疫治療聯合放療的臨床試驗正在進行中，尤其是單用免疫治療就可以延長生存期的惡性腫瘤。
目前，腫瘤免疫檢查點抑制劑的研究主要集中在程序性細胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）、程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）及細胞毒 T 淋巴細胞相關抗原 4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）3 個分子上。因為免疫檢查點抑制劑在膀胱癌中顯示出良好的臨床效果，目前已經有納武單抗、帕博利珠單抗、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗等多個 PD-1/PD-L1 抑制劑已被美國食品藥品監督管理局批準用于晚期膀胱癌的一線或二線治療[57]。
關于膀胱癌放療與免疫檢查點抑制劑聯合治療策略，目前已有臨床前及臨床研究[58-59]。2016 年一項研究比較了在膀胱癌小鼠模型中單次分割（12 Gy）放療聯合 PD-LI 抗體與單純 PD-L1 抗體的療效，其結果顯示放療聯合免疫治療明顯抑制腫瘤生長，顯著增加腫瘤細胞死亡[60]。目前放療聯合免疫治療膀胱癌的臨床研究已經啟動。PLUMMB（pembrolizumab in muscle-invasive/metastatic bladder cancer）研究納入局部晚期或轉移性 MIBC 患者，評價 PD-1 抑制劑帕博利珠單抗聯合大分割放療的安全性和耐受性[61]。另一項帕博利珠單抗聯合立體定向放射消融的 Ⅰ 期臨床研究正在進行，探索在局部晚期或轉移性 MIBC 患者中放療的劑量和分割次數[62]。
隨著免疫治療聯合放療相關研究的不斷深入，聯合治療中的治療順序、放療的單次劑量和分割方式、劑量的限制性毒性等問題還需要進一步探索和研究[63]。
5 放療技術的發展與挑戰
膀胱癌放療中，除了膀胱的充盈變化，其周圍器官的運動及變形一直以來是精確放療的最大挑戰。近年來隨著放療技術的發展，越來越多的精確放療新技術被運用在膀胱癌的放療中，比如三維適形放療、調強放療、容積調強放療、螺旋斷層放療等。而隨著圖像引導放療技術、自適應放療技術以及質子/重離子等放療方法的開展，圖像引導下的放療不僅能夠實時監測膀胱體積的變化，還能夠根據腫瘤體積的變化調整計劃，這樣可以更進一步保證膀胱腫瘤的精確放療，同時可以減少對正常組織的照射。
Whalley 等[64]對平均年齡為 83 歲的 28 例高齡 MIBC 患者運用圖像引導調強放療技術，所有患者均按計劃完成放療，結果顯示，患者均沒有出現 3 級及以上的毒副作用，完全緩解率為 86%，2 年總生存率為 69%。一項前瞻性研究采用圖像引導調強放療技術治療 MIBC 患者，腫瘤區照射 70 Gy/32 次，盆腔照射 52 Gy/32 次，20 例患者中有 18 例完成 70 Gy 照射劑量，2 例患者出現 3 級膀胱炎，隨訪期間（中位隨訪時間為 19 個月）未有患者出現病情復發[65]。綜上所述，精準放療技術運用在 MIBC 中，不僅能夠顯著提高療效和保留膀胱能力，同時能夠明顯降低放療并發癥。
6 放療相關不良反應
MIBC 患者放療的主要不良反應是泌尿生殖道反應和胃腸道反應。一項研究匯總分析了美國腫瘤放療協作組的 4 個研究組（89-03、95-06、97-06、99-06）共 157 例 MIBC 患者的放療不良反應，這些患者的放療不良反應以 1～2 級泌尿生殖道和胃腸道反應為主，發生率分別為 5.7% 和 1.9%，僅有 1 例患者出現持續 3 級泌尿生殖道反應，沒有出現 4 級及以上不良反應及治療相關死亡；同時研究發現接受三聯療法患者比接受 RC 患者的生活質量更高，臨床應用更安全可靠[66]。
7 結語
對于 MIBC 患者，目前大多數指南推薦的首選治療仍然是 RC 聯合盆腔淋巴結清掃術。但是近年來保留膀胱的綜合治療得到了快速發展，以放療為基礎的三聯療法綜合治療為臨床 T2～4a 期希望保留膀胱的患者、無法耐受 RC 的患者以及老年、身體狀況差的患者提供了一種可行并且合理的選擇。三聯療法不僅可以保留膀胱，還可以獲得與 RC 相似的生存率。臨床實踐中需要篩選出合適的患者進行保留膀胱綜合治療，密切隨訪并及時進行挽救治療。放療技術、免疫治療、個體化治療研究的不斷深入，有助于進一步探索更加科學有效的保留膀胱的綜合治療模式，進一步提高 MIBC 患者的預后及生存質量。