重癥流感病毒-細菌共感染已是眾所周知，近年來，越來越多的報道將真菌，特別是曲霉菌感染視為流感后常見的并發癥之一。曲霉菌已成為流感（特別是重癥流感）后繼發感染的重要病原菌，是延長住院時間、增加死亡率、增加經濟負擔的重要因素。因此，臨床醫生需要早期診斷，采取有效治療。為更好地了解流感相關的曲霉菌感染，該文就已有的研究資料進行了流感流行病學和診治進展的綜述。
引用本文： 湯健麗, 李征途, 葉楓. 流感相關肺曲霉病的流行病學和診治進展. 華西醫學, 2020, 35(1): 1-4. doi: 10.7507/1002-0179.202001079 復制
流感是一種急性病毒感染，傳染性強，可在人際間迅速傳播，造成嚴重的健康問題和沉重的經濟負擔。據世界衛生組織估計，全球每年有 29 萬～64 萬 6 000 名患者死于季節性流感，且每隔 10～40 年就會暴發大流行[1]。2017 年世界衛生組織發布《流感大流行風險管理指南》，明確了 20 世紀以來人類經歷了 4 次流感大流行，其中 1918 年—1919 年“西班牙流感”在短短數周內即席卷了全世界，造成了 5 000 萬至 1 億人的死亡。2009 年甲型 H1N1 流感大流行，累及全球 214 個國家和地區，死亡病例達 1.8 萬。流感患者一旦發生院內感染，病死率顯著升高。有研究顯示，重癥流感發生院內感染，其病死率可達 50%～60%，是患者入住重癥監護病房（intensive care unit，ICU）和 28 d 醫院死亡率的獨立危險因素[2]。多項回顧性分析發現流感患者共感染或繼發感染的病原菌主要是肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌等[3]。近年來，關于重癥流感并發曲霉菌感染的文章逐漸增多。本文就目前有關流感相關肺曲霉病的流行病學研究情況概述如下。
1 流行病學
1952 年流感相關肺曲霉病被首次報道[4]。截至 2018 年 6 月，英文文獻報道相關病例有 128 例；其中 2009 年 H1N1 流感大流行后診斷病例數呈急劇上升趨勢，可能與對曲霉病認識深入、診斷技術進步相關；并且多數患者至少有一種潛在的基礎疾病，只有 28% 的患者既往是健康的[5]。
近年來，多項研究揭示重癥流感易誘發曲霉菌感染。Martin-Loeches 等[2]的回顧性研究納入 2009 年—2015 年期間西班牙 148 個 ICU 的 2 901 例重癥流感患者，發現繼發感染占 16.6%，其中 7.2% 在入 ICU 后 2 d 內發現曲霉菌。Beumer 等[6]對荷蘭 2 所大學醫院的 199 例流感患者的隊列研究發現，入住 ICU 的 45 例患者中，真菌感染以煙曲霉最多（占 17.8%）。Wauters 等[7]對 40 例重癥流感患者進行分析后發現，23% 的患者合并侵襲性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA），病死率為 61%。國內尚無相關大型回顧性研究，多為零散報道，有研究回顧性分析中國臺灣南部某三級醫療中心收入 ICU 的 124 例成人重癥流感患者，17% 臨床診斷肺曲霉病，其病死率達 66.7%[8]。
不同的流感病毒類型在流行病學上表現出一定差異性。甲型流感數量（71%）遠遠高于乙型流感，其中 99% 為 H1N1 亞型[6]，且較 H3N2 等其他甲型和乙型流感有更高的病死率，ICU 入住率升高[9]。流感相關的曲霉菌感染研究較少進行曲霉菌種鑒定，僅少量研究發現 20%～25% 為煙曲霉[7, 10]。
2 危險因素
IPA 是機會性真菌感染，歐洲臨床微生物與感染性疾病學會、歐洲醫學真菌學聯合會、歐洲呼吸學會聯合制定的《2018 歐洲曲霉菌病的診斷和管理指南》[11]定義的曲霉菌感染危險因素中，新增了慢性阻塞性肺疾病、肝衰竭、肝硬化、流感、實體器官移植受者及入住 ICU 患者，已明確將流感患者列為曲霉菌感染的高危人群，這些患者暴露于醫院空氣中>25 CFU/m3孢子濃度時，肺曲霉病的發生率增加。Blot 等[12]研究發現 79 例經證實的 IPA 病例中有 22 例（27.8%）缺乏宿主因素，提示曲霉菌可能在嚴重流感感染的環境中迅速導致侵襲性疾病，包括那些沒有典型危險因素的人群。
多項研究提示，高齡，肥胖，有糖尿病、阻塞性/中央睡眠呼吸暫停綜合征基礎病，使用糖皮質激素，接受機械通氣、體外膜肺氧合治療，合并膿毒癥、淋巴細胞減少、貧血、心肌梗死、呼吸衰竭、腎功能衰竭，出現流感樣癥狀至入住呼吸 ICU 時間延長，以及急性生理與慢性健康評分和序貫器官衰竭評估評分更高，均將增加流感繼發肺曲霉病患者的病死率[2, 6-7]。
3 發病機制
流感相關共感染的機制研究主要來自流感病毒-細菌共感染研究。1931 年，Lewis 等[13]在動物模型上發現了流感病毒和細菌的協同作用，流感病毒破壞呼吸道上皮細胞，使基底膜暴露，同時上調肺部血小板激活因子受體，為細菌結合提供了受體。流感患者繼發曲霉菌感染的機制不明確。有研究提出流感可引起呼吸道上皮化損傷，干擾正常的黏膜纖毛清除，為曲霉菌感染創造了條件；重癥流感免疫宿主反應發生改變，輔助性 T 細胞分化失調，細胞介導免疫功能受損[14-16]；流感引起的急性呼吸窘迫綜合征和缺氧可能導致免疫麻痹，均易導致曲霉菌感染。一項重癥 H1N1 肺病理學的研究顯示，病毒超載會導致免疫反應改變[17]；甲型流感可導致壞死性肺炎，引起乳酸脫氫酶水平升高，是真菌定植和菌絲生長的理想培養基。此外，糖皮質激素的應用，一方面通過轉錄抑制核因子 κB 發揮免疫抑制作用，引起 2 條主防御線細胞（巨噬細胞和多型核中性粒細胞）功能缺陷，使患者處于侵襲性真菌感染的高危狀態；另一方面增強了真菌的致病能力；同時糖皮質激素引起的正常的中性粒細胞減少可能會阻礙抗真菌藥物的療效[18]。
雖然體外研究表明，神經氨酸酶抑制劑能夠減少病毒與細菌的協同作用，可能有助于降低流感的病死率[19]。然而，在免疫缺陷小鼠體內的初步實驗顯示，與對照組相比，奧司他韋治療組的 IPA 更為嚴重[5]，需要進一步的研究來闡明該疾病病理生理學中的多種致病因素。
4 診斷
流感及曲霉菌感染的相關診斷參照 2019 年版流行性感冒診療方案（http://guide.medlive.cn/）和歐洲癌癥研究與治療組/真菌病研究組（the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group，EORTC/MSG）診斷標準[11, 20]。
按 EORTC/MSG 診斷標準進行診斷存在漏診風險。免疫功能正常、非粒細胞減少且缺乏典型影像特征（結節性病變伴暈征或新月征較少見，主要表現為節段性或楔形實變、結節性病變伴或不伴腔或毛玻璃混濁[21]）、因病重無法獲取組織標本及取材送檢結果陰性等流感相關肺曲霉病患者均易被漏診。
此外，約 2% 的機械通氣 ICU 患者的氣管內抽吸培養物中發現曲霉菌，區分定植和感染存在一定難度。Vandewoude 等[22]評估了危重患者呼吸道樣本曲霉菌陽性的臨床意義，提出了以臨床診斷算法來區分曲霉菌的定植和感染。Blot 等[12]開展了一項國際多中心（8 個國家，30 個中心，524 例危重患者）觀察性隊列研究，進一步驗證了該算法的特異度為 61%，靈敏度為 92%，降低了假陰性率。對病情危重或無明確宿主因素的患者，下呼吸道分泌物曲霉菌培養陽性時，可采用備選臨床算法（alternative clinical algorithm），通過完善支氣管肺泡灌洗液-半乳甘露聚糖試驗，進一步區分曲霉菌定植和感染，以減少該算法的假陽性率。
5 治療原則
治療包括抗病毒藥物、抗真菌藥物、糖皮質激素治療及呼吸器官支持技術，如俯臥位和體外膜肺氧合，以提高患者生存率。
5.1 抗病毒治療
神經氨酸酶抑制劑：口服用奧司他韋、吸入用扎那米韋、注射用帕拉米韋是首選和批準的藥物，早期應用有助于減少患者 ICU 入住率、機械通氣天數，提高生存率。對嚴重的下呼吸道疾病或免疫功能受損患者需考慮延長治療時間；對于不同神經氨酸酶抑制劑的組合，目前尚無證據支持增加劑量及聯合治療可使患者受益[23-25]。有研究提示，連花清瘟抗甲型流感 H1N1 病毒的效果與奧司他韋無差異，退熱及緩解咳嗽、頭痛、乏力、肌肉酸痛等流感癥狀的效果優于奧司他韋且更經濟[26]。
5.2 抗真菌治療
早期應用抗真菌治療，可顯著降低病死率和改善預后，首選推薦伏立康唑和艾沙康唑。伏立康唑受非線性藥物動力學、神經和肝毒性風險以及與藥物相互作用的影響，需監測藥物濃度。艾沙康唑是一種新型的廣譜三唑類藥物，腎功能損害者對其耐受性好，可降低 QTc 區間延長的風險。對于難治性肺曲霉病，或者對伏立康唑或艾沙康唑有禁忌證的患者，可選用脂質體兩性霉素 B、泊沙康唑及棘白菌素類抗真菌藥物[1, 11]。
5.3 糖皮質激素應用
重癥社區獲得性肺炎伴感染性休克時，通常會使用糖皮質激素，但存在一定爭議。低質量的證據表明全身使用糖皮質激素是 ICU 患者發生 IPA 的獨立危險因素，且與甲型 H1N1 流感病毒載量下降速度延緩相關，可增加死亡風險[6, 27]。然而，也有學者認為使用小到中等劑量激素，可以減輕甲型 H1N1 流感病毒造成的肺部及全身炎癥瀑布效應，減輕肺滲出和纖維化，改善低氧血癥，防治急性呼吸窘迫綜合征和多器官功能障礙綜合征，但使用療程一般 2 周之內，不宜過長[28]。
6 預防
流感疫苗是減輕流感相關疾病負擔的最有效工具[29]。推薦 60 歲及以上老年人、6 月齡～5 歲兒童、孕婦、6 月齡以下兒童的家庭成員和看護人員、慢性病患者和醫務人員等重點人群，每年優先接種流感疫苗。目前尚無重癥流感使用抗真菌藥物以減少繼發曲霉菌感染的相關證據。
7 結語
重癥流感患者易繼發肺曲霉病，將延長患者的住院時間，增加病死率及醫療負擔。臨床醫生需要提高診斷意識，提早干預；未來還需要開展前瞻性、多中心研究，了解流感相關肺曲霉病的流行病學特征、地域性差異、高危人群，建立相關的診斷和管理策略，以提高早期診斷率，改善預后。
流感是一種急性病毒感染，傳染性強，可在人際間迅速傳播，造成嚴重的健康問題和沉重的經濟負擔。據世界衛生組織估計，全球每年有 29 萬～64 萬 6 000 名患者死于季節性流感，且每隔 10～40 年就會暴發大流行[1]。2017 年世界衛生組織發布《流感大流行風險管理指南》，明確了 20 世紀以來人類經歷了 4 次流感大流行，其中 1918 年—1919 年“西班牙流感”在短短數周內即席卷了全世界，造成了 5 000 萬至 1 億人的死亡。2009 年甲型 H1N1 流感大流行，累及全球 214 個國家和地區，死亡病例達 1.8 萬。流感患者一旦發生院內感染，病死率顯著升高。有研究顯示，重癥流感發生院內感染，其病死率可達 50%～60%，是患者入住重癥監護病房（intensive care unit，ICU）和 28 d 醫院死亡率的獨立危險因素[2]。多項回顧性分析發現流感患者共感染或繼發感染的病原菌主要是肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌等[3]。近年來，關于重癥流感并發曲霉菌感染的文章逐漸增多。本文就目前有關流感相關肺曲霉病的流行病學研究情況概述如下。
1 流行病學
1952 年流感相關肺曲霉病被首次報道[4]。截至 2018 年 6 月，英文文獻報道相關病例有 128 例；其中 2009 年 H1N1 流感大流行后診斷病例數呈急劇上升趨勢，可能與對曲霉病認識深入、診斷技術進步相關；并且多數患者至少有一種潛在的基礎疾病，只有 28% 的患者既往是健康的[5]。
近年來，多項研究揭示重癥流感易誘發曲霉菌感染。Martin-Loeches 等[2]的回顧性研究納入 2009 年—2015 年期間西班牙 148 個 ICU 的 2 901 例重癥流感患者，發現繼發感染占 16.6%，其中 7.2% 在入 ICU 后 2 d 內發現曲霉菌。Beumer 等[6]對荷蘭 2 所大學醫院的 199 例流感患者的隊列研究發現，入住 ICU 的 45 例患者中，真菌感染以煙曲霉最多（占 17.8%）。Wauters 等[7]對 40 例重癥流感患者進行分析后發現，23% 的患者合并侵襲性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA），病死率為 61%。國內尚無相關大型回顧性研究，多為零散報道，有研究回顧性分析中國臺灣南部某三級醫療中心收入 ICU 的 124 例成人重癥流感患者，17% 臨床診斷肺曲霉病，其病死率達 66.7%[8]。
不同的流感病毒類型在流行病學上表現出一定差異性。甲型流感數量（71%）遠遠高于乙型流感，其中 99% 為 H1N1 亞型[6]，且較 H3N2 等其他甲型和乙型流感有更高的病死率，ICU 入住率升高[9]。流感相關的曲霉菌感染研究較少進行曲霉菌種鑒定，僅少量研究發現 20%～25% 為煙曲霉[7, 10]。
2 危險因素
IPA 是機會性真菌感染，歐洲臨床微生物與感染性疾病學會、歐洲醫學真菌學聯合會、歐洲呼吸學會聯合制定的《2018 歐洲曲霉菌病的診斷和管理指南》[11]定義的曲霉菌感染危險因素中，新增了慢性阻塞性肺疾病、肝衰竭、肝硬化、流感、實體器官移植受者及入住 ICU 患者，已明確將流感患者列為曲霉菌感染的高危人群，這些患者暴露于醫院空氣中>25 CFU/m3孢子濃度時，肺曲霉病的發生率增加。Blot 等[12]研究發現 79 例經證實的 IPA 病例中有 22 例（27.8%）缺乏宿主因素，提示曲霉菌可能在嚴重流感感染的環境中迅速導致侵襲性疾病，包括那些沒有典型危險因素的人群。
多項研究提示，高齡，肥胖，有糖尿病、阻塞性/中央睡眠呼吸暫停綜合征基礎病，使用糖皮質激素，接受機械通氣、體外膜肺氧合治療，合并膿毒癥、淋巴細胞減少、貧血、心肌梗死、呼吸衰竭、腎功能衰竭，出現流感樣癥狀至入住呼吸 ICU 時間延長，以及急性生理與慢性健康評分和序貫器官衰竭評估評分更高，均將增加流感繼發肺曲霉病患者的病死率[2, 6-7]。
3 發病機制
流感相關共感染的機制研究主要來自流感病毒-細菌共感染研究。1931 年，Lewis 等[13]在動物模型上發現了流感病毒和細菌的協同作用，流感病毒破壞呼吸道上皮細胞，使基底膜暴露，同時上調肺部血小板激活因子受體，為細菌結合提供了受體。流感患者繼發曲霉菌感染的機制不明確。有研究提出流感可引起呼吸道上皮化損傷，干擾正常的黏膜纖毛清除，為曲霉菌感染創造了條件；重癥流感免疫宿主反應發生改變，輔助性 T 細胞分化失調，細胞介導免疫功能受損[14-16]；流感引起的急性呼吸窘迫綜合征和缺氧可能導致免疫麻痹，均易導致曲霉菌感染。一項重癥 H1N1 肺病理學的研究顯示，病毒超載會導致免疫反應改變[17]；甲型流感可導致壞死性肺炎，引起乳酸脫氫酶水平升高，是真菌定植和菌絲生長的理想培養基。此外，糖皮質激素的應用，一方面通過轉錄抑制核因子 κB 發揮免疫抑制作用，引起 2 條主防御線細胞（巨噬細胞和多型核中性粒細胞）功能缺陷，使患者處于侵襲性真菌感染的高危狀態；另一方面增強了真菌的致病能力；同時糖皮質激素引起的正常的中性粒細胞減少可能會阻礙抗真菌藥物的療效[18]。
雖然體外研究表明，神經氨酸酶抑制劑能夠減少病毒與細菌的協同作用，可能有助于降低流感的病死率[19]。然而，在免疫缺陷小鼠體內的初步實驗顯示，與對照組相比，奧司他韋治療組的 IPA 更為嚴重[5]，需要進一步的研究來闡明該疾病病理生理學中的多種致病因素。
4 診斷
流感及曲霉菌感染的相關診斷參照 2019 年版流行性感冒診療方案（http://guide.medlive.cn/）和歐洲癌癥研究與治療組/真菌病研究組（the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group，EORTC/MSG）診斷標準[11, 20]。
按 EORTC/MSG 診斷標準進行診斷存在漏診風險。免疫功能正常、非粒細胞減少且缺乏典型影像特征（結節性病變伴暈征或新月征較少見，主要表現為節段性或楔形實變、結節性病變伴或不伴腔或毛玻璃混濁[21]）、因病重無法獲取組織標本及取材送檢結果陰性等流感相關肺曲霉病患者均易被漏診。
此外，約 2% 的機械通氣 ICU 患者的氣管內抽吸培養物中發現曲霉菌，區分定植和感染存在一定難度。Vandewoude 等[22]評估了危重患者呼吸道樣本曲霉菌陽性的臨床意義，提出了以臨床診斷算法來區分曲霉菌的定植和感染。Blot 等[12]開展了一項國際多中心（8 個國家，30 個中心，524 例危重患者）觀察性隊列研究，進一步驗證了該算法的特異度為 61%，靈敏度為 92%，降低了假陰性率。對病情危重或無明確宿主因素的患者，下呼吸道分泌物曲霉菌培養陽性時，可采用備選臨床算法（alternative clinical algorithm），通過完善支氣管肺泡灌洗液-半乳甘露聚糖試驗，進一步區分曲霉菌定植和感染，以減少該算法的假陽性率。
5 治療原則
治療包括抗病毒藥物、抗真菌藥物、糖皮質激素治療及呼吸器官支持技術，如俯臥位和體外膜肺氧合，以提高患者生存率。
5.1 抗病毒治療
神經氨酸酶抑制劑：口服用奧司他韋、吸入用扎那米韋、注射用帕拉米韋是首選和批準的藥物，早期應用有助于減少患者 ICU 入住率、機械通氣天數，提高生存率。對嚴重的下呼吸道疾病或免疫功能受損患者需考慮延長治療時間；對于不同神經氨酸酶抑制劑的組合，目前尚無證據支持增加劑量及聯合治療可使患者受益[23-25]。有研究提示，連花清瘟抗甲型流感 H1N1 病毒的效果與奧司他韋無差異，退熱及緩解咳嗽、頭痛、乏力、肌肉酸痛等流感癥狀的效果優于奧司他韋且更經濟[26]。
5.2 抗真菌治療
早期應用抗真菌治療，可顯著降低病死率和改善預后，首選推薦伏立康唑和艾沙康唑。伏立康唑受非線性藥物動力學、神經和肝毒性風險以及與藥物相互作用的影響，需監測藥物濃度。艾沙康唑是一種新型的廣譜三唑類藥物，腎功能損害者對其耐受性好，可降低 QTc 區間延長的風險。對于難治性肺曲霉病，或者對伏立康唑或艾沙康唑有禁忌證的患者，可選用脂質體兩性霉素 B、泊沙康唑及棘白菌素類抗真菌藥物[1, 11]。
5.3 糖皮質激素應用
重癥社區獲得性肺炎伴感染性休克時，通常會使用糖皮質激素，但存在一定爭議。低質量的證據表明全身使用糖皮質激素是 ICU 患者發生 IPA 的獨立危險因素，且與甲型 H1N1 流感病毒載量下降速度延緩相關，可增加死亡風險[6, 27]。然而，也有學者認為使用小到中等劑量激素，可以減輕甲型 H1N1 流感病毒造成的肺部及全身炎癥瀑布效應，減輕肺滲出和纖維化，改善低氧血癥，防治急性呼吸窘迫綜合征和多器官功能障礙綜合征，但使用療程一般 2 周之內，不宜過長[28]。
6 預防
流感疫苗是減輕流感相關疾病負擔的最有效工具[29]。推薦 60 歲及以上老年人、6 月齡～5 歲兒童、孕婦、6 月齡以下兒童的家庭成員和看護人員、慢性病患者和醫務人員等重點人群，每年優先接種流感疫苗。目前尚無重癥流感使用抗真菌藥物以減少繼發曲霉菌感染的相關證據。
7 結語
重癥流感患者易繼發肺曲霉病，將延長患者的住院時間，增加病死率及醫療負擔。臨床醫生需要提高診斷意識，提早干預；未來還需要開展前瞻性、多中心研究，了解流感相關肺曲霉病的流行病學特征、地域性差異、高危人群，建立相關的診斷和管理策略，以提高早期診斷率，改善預后。