類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是最常見的慢性炎性疾病之一。它主要累及關節，但也可出現關節外器官受累。RA 的關節外表現（extra-articular manifestation，EAM）在重癥活動性疾病患者中更為常見，有 EAM 的 RA 患者病死率是無 EAM 患者的 2.5 倍。腎臟損害是 RA 較少見的 EAM，主要包括：RA 本身相關的腎損害、腎淀粉樣病變、RA 藥物導致的繼發性腎損害。近幾年關于 RA 腎臟損害的研究逐漸增多，且多集中在疾病治療與預后方面。現就近年來 RA 腎臟損害的研究進展作一綜述。
引用本文： 陳杏, 魏萌. 類風濕性關節炎腎臟損害的研究進展. 華西醫學, 2019, 34(11): 1311-1314. doi: 10.7507/1002-0179.201906137 復制
類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）以炎癥和滑膜炎為典型特征，最終可導致軟骨破壞、近關節骨組織的破壞。盡管 RA 的治療取得了巨大的進展，但疾病的完全緩解仍然是一個挑戰。在 RA 的進展過程中可出現一系列關節外表現（extra-articular manifestation，EAM），如累及眼、肺、皮膚、心臟等[1]，這些 EAM 可使病情更加復雜。約 40% 的 RA 患者在發病初期或病程中出現 EAM，其中類風濕結節是最常見的一類 EAM，發生率約為 30%，其他類型 EAM 發生率為 1% 左右[2]。RA 的腎臟受累相對較少，主要包括 RA 本身相關的腎損害、腎淀粉樣變、RA 藥物導致的繼發性腎損害等，其中系膜性腎小球腎炎是 RA 累及腎臟疾病中最常見的一類。有 EAM 的 RA 患者病死率較高，甚至超過 RA 疾病本身。目前還沒有關于 RA 中 EAM 的共識，也沒有明確的治療方面的指南[1]，使得 RA 中的 EAM 難以診斷和治療。因此，在治療 RA 的同時應重視關節外病變，及時監測尿常規及腎功能，必要時行腎臟病理檢查，關注早期預測疾病進展的生物標志物，從而有效防止腎臟損害的惡化。
1 RA 本身相關的腎損害
與 RA 相關的腎小球腎炎包括系膜增生性腎小球腎炎、膜性腎病、局灶節段壞死性腎小球腎炎和小血管炎等。有腎小球腎炎的患者其類風濕因子的滴度較無腎臟病者高。患者多表現為鏡下血尿伴或不伴蛋白尿，腎功能不全者較為少見。
1.1 系膜增生性腎小球腎炎
系膜增生性腎小球腎炎最為常見。發病機制可能與循環免疫復合物、異常 T 細胞等因素有關[3]。非特異性炎癥因子刺激機體產生大量抗體，進一步誘發循環免疫復合物形成并沉積于組織，引起炎癥反應和病理損傷，同時組織破壞釋放的抗原物質可刺激機體免疫系統，產生自身抗原，形成惡性循環，加重腎損傷。系膜增生性腎小球腎炎是腎病綜合征中最常見的病理類型，以彌漫性腎小球系膜細胞增生及不同程度系膜基質增多為主要特征，病理性改變為“雙軌征”或腎小球毛細血管襻呈分葉狀。該病病因未明，電子顯微鏡下可見腎小球系膜區有免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）與補體 3 沉積，提示為免疫介導性炎癥疾病。臨床表現以蛋白尿及鏡下血尿為主，部分患者出現腎功能不全，需借助腎活檢才能明確其病理分型[4]。原發性腎小球腎炎根據電子顯微鏡所見可分為 4 種：① 以 IgM 為主的 Ig 和補體 3 沉積；② 以 IgA 為主的 Ig 沉積，表現為 IgA 腎病；③ 沒有其他形式的 Ig 沉積，僅見補體 3 陽性；④ 免疫病理檢查陰性[5]。根據免疫病理可分為 IgA 腎病、非 IgA 腎病，其中 IgA 腎病為腎炎綜合征中最常見的類型[6]。祖二梅等[7]研究發現，潑尼松與嗎替麥考酚酯在 IgA 腎病治療中可降低血清血管內皮生長因子和基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9 水平，提高療效。MMP 是降解細胞外基質主要成分Ⅳ型膠原的重要物質，因此，MMP-9 水平與腎組織中細胞外基質的生成與降解密切相關。李寧等[8]研究發現，貝那普利可促進 MMP-9 的分泌和抑制組織金屬蛋白酶抑制劑-1 的過度表達，組織金屬蛋白酶抑制劑-1 可抑制 MMP-9 活性，貝那普利通過調節 MMP/組織金屬蛋白酶抑制劑-1 平衡來抑制系膜細胞增殖和降低細胞外基質的堆積，從而延緩腎臟疾病的進展，達到治療系膜增生性腎小球腎炎的目的。
1.2 膜性腎病
膜性腎病多繼發于自身免疫疾病，是成人腎病綜合征常見原因之一。RA 作為一種自身免疫性疾病，可導致膜性腎病[9]。組織學可見腎小球基膜內和上皮下免疫復合物沉積，系膜區和內皮下可有少量免疫復合物，同時可伴有不同程度的系膜增生性病變。RA 導致膜性腎病的原因尚不清楚，推測與類風濕因子、促炎癥細胞因子、循環免疫復合物、T 細胞免疫反應異常等因素綜合作用有關。當患者出現尿檢異常伴高血壓時，應高度警惕 RA 所致的腎臟損害[9]。足細胞抗原的循環抗體的發現和應用，極大地提高了特發性膜性腎病診斷的準確性，有助于判斷疾病的預后。抗 M 型磷脂酶 A2 受體 1 型的抗體具有很大的臨床價值，在沒有明顯繼發性原因的成人病例尤其是男性中，該抗體的陽性率為 70%～80%。高水平的抗 M 型磷脂酶 A2 受體 1 型抗體已成為一種可靠的預測因子，對判斷疾病預后、制定和調整治療方案有重要的參考價值[10]。另有研究發現，微 RNA-217 在膜性腎病中通過作用于靶基因 TNFSF11 參與足細胞凋亡，可作為膜性腎病的診斷性生物標志物[11]。
1.3 局灶節段壞死性腎小球腎炎
局灶節段壞死性腎小球腎炎以節段性或局部腎小球壞死，伴有新月體出現為特征，與腎臟損傷有關，尤其是慢性損傷的進展過程[12]。腎小囊內可見巨噬細胞聚集、上皮細胞增生。臨床表現包括鏡下血尿、肉眼血尿、蛋白尿，疾病早期可出現血壓升高、腎小管受損、急性腎損傷。該類型腎臟病變進展迅速，如果不及時治療，可進展為新月體腎炎[13]，因此局灶節段壞死性腎小球腎炎的早期識別對于早期控制病情尤為重要。Stangou 等[14]報道了局灶節段壞死性腎小球腎炎患者尿液中的細胞因子可對疾病進展與預后提供有價值的信息，如腎活檢所見的新月體數量與尿液中轉化生長因子-β1、白細胞介素（interleukin，IL）-15 的水平成正相關，與尿液中表皮生長因子的含量成負相關，尿液中 IL-6、IL-15、血管內皮生長因子、巨噬細胞炎癥蛋白-1 的排泄增加與腎功能惡化有關，但是尿液中表皮生長因子、IL-2、IL-9 的排泄水平增加則提示預后良好。結合尿液中細胞因子的檢測結果與腎臟病理結果，可對局灶節段壞死性腎小球腎炎患者的病情作出及時、準確的評估，盡早使用免疫抑制劑可有效控制疾病進展，改善預后。
2 腎淀粉樣病變
腎淀粉樣病變是慢性 RA 的一種罕見并發癥，也是最重要的威脅 RA 患者生命的并發癥。淀粉樣病變指組織或器官發生淀粉樣變性而引起的慢性浸潤性疾病，而腎淀粉樣病變指某些原因如免疫功能異常、蛋白質代謝異常、結締組織的變性分解導致淀粉樣纖維過多沉積于腎臟引起的病變。根據淀粉樣蛋白類型可分為輕鏈蛋白（amyloid light chain，AL）型淀粉樣變性、淀粉樣 A 蛋白（amyloid A，AA）型淀粉樣變性、遺傳性淀粉樣變性（familial or hereditary amyloidosis，AF），其中最常見的類型為 AL 型、AA 型[15]。AA 型腎淀粉樣變是 RA 最嚴重的并發癥，AA 蛋白可沉積于全身各個器官，如腎、心臟、胃腸道，減少淀粉樣前體蛋白的生成和促進淀粉樣前體蛋白的分解，可改善臟器功能，提高患者生存率[15]。AA 蛋白的生成受一些促炎因子（如 IL-1、IL-6、γ 干擾素、腫瘤壞死因子）的轉錄調控[16]。目前，生物制劑如抗腫瘤壞死因子、抗 IL-6 受體蛋白對于對傳統抗風濕藥治療有抵抗性的患者有明顯的效果。托珠單抗是一類 IL-6 受體阻斷劑，阻斷 IL-6 通路可有效抑制一些炎性蛋白的生成，如 C 反應蛋白、血清 AA 蛋白，因此可有效減少 AA 蛋白生成，改善腎及其他器官的功能。此外，研究表明，高血清 AA 蛋白濃度與 RA 疾病活動度、心血管疾病、腎臟疾病有明顯的相關性，因此周期性血清 AA 蛋白濃度測定可促進對患者的慢性炎癥和關節外并發癥危險度的評估[17]。
3 繼發性腎損害
RA 的繼發性腎損害多為治療藥物的副作用所致。引起腎損害常見的藥物包括金制劑、青霉胺、長期大量使用非甾體抗炎藥等。生物性改變病情抗風濕藥（disease-modifying antirheumatic drug，DMARD）已成為治療 RA、強直性脊柱炎等炎性風濕性疾病的有效選擇[18-19]。一些研究表明，生物性 DMARD 除了能治療 RA 以外，還可能對腎功能產生不利影響，但仍存在爭議，且總體發病率不高。雖然生物性 DMARD 引起的腎臟異常并不多見，但隨著腫瘤壞死因子抑制劑、細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4-Ig、IL-6 受體拮抗劑等生物性 DMARD 的使用，發生自身免疫性腎實質疾病的報道越來越多[20-23]。接受生物性 DMARD 治療的 RA 患者腎小球濾過率估計值隨時間逐漸降低。一項回顧性研究評估了接受各種生物性 DMARD 治療的 RA 患者和強直性脊柱炎患者腎功能變化的危險因素，發現男性性別可能是這類患者腎小球濾過率估計值下降的原因，其機制可能為性激素參與了包括腎臟在內的各種器官的性別特異性分化和穩態，導致腎臟功能的差異[24]。重視監測尿常規及腎功能，及時行腎臟病理檢查，早期干預，可防止繼發性腎損害發展為終末期腎病。血清胱抑素 C 只經腎臟排泄，與腎小球功能密切相關，且不受其他因素影響，有助于 RA 腎損害的早期診斷以及治療方案的調整[25-26]。研究發現，某些特異性分子（例如炎癥因子、轉化生長因子 β、氧化應激反應分子、血管活性物質以及細胞凋亡因子）與繼發性腎損害有關[27]。一些天然或人工合成的化學藥物如白芍總苷、丹皮多糖-2b、冬蟲夏草、他汀類藥物、肝細胞生長因子和促紅細胞生成素可作用于這些特異性分子，預防或治療繼發性腎損害[27]。
4 小結與展望
RA 是一類病因未明的可累及全身的疾病，不僅是一種關節疾病，還可出現多種 EAM。事實上，將近 50% 的 RA 患者在疾病進展過程中會出現關節外器官受累表現[1]，病程越長，EAM 就會越多[2]。關節外臟器受累會增加 RA 的病死率，因此對于具有 EAM 的 RA 患者應當積極治療和加強監測。隨著研究的進展，可幫助判斷疾病預后的生物標志物、細胞因子、血清抗體等逐漸被發現，因此，及時篩選出與 RA 腎損害相關的預測因子對 RA 腎損害的早期診斷以及制定治療方案有重要的價值。此外，在發病機制方面，RA 是遺傳與環境因素共同導致的自身免疫性疾病，攜帶風險等位基因的個體暴露于特定的環境因素，從而導致疾病的發生發展。RA 的發病與人類白細胞抗原-DRB1 的“共享表位”有關，包括 DRB*04 和 DRB*01 等位基因，其中有 EAM 的患者更可能攜帶雙劑量的 DRB1*04 共享表位等位基因[28]。SLC22A5 的基因多態性對 RA 易感性、RA 患者對甲氨蝶呤的治療反應無明確相關性，但與 RA 的 EAM 相關[29]。RA 遺傳學的深入研究將有助于闡明 RA 中 EAM 的致病機制，并推動治療的進展。RA 腎損害的早期發現、及時診斷有助于提高 RA 患者的生存率以及生活質量，但疾病的完全緩解還有賴于更加有效的藥物出現。
類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）以炎癥和滑膜炎為典型特征，最終可導致軟骨破壞、近關節骨組織的破壞。盡管 RA 的治療取得了巨大的進展，但疾病的完全緩解仍然是一個挑戰。在 RA 的進展過程中可出現一系列關節外表現（extra-articular manifestation，EAM），如累及眼、肺、皮膚、心臟等[1]，這些 EAM 可使病情更加復雜。約 40% 的 RA 患者在發病初期或病程中出現 EAM，其中類風濕結節是最常見的一類 EAM，發生率約為 30%，其他類型 EAM 發生率為 1% 左右[2]。RA 的腎臟受累相對較少，主要包括 RA 本身相關的腎損害、腎淀粉樣變、RA 藥物導致的繼發性腎損害等，其中系膜性腎小球腎炎是 RA 累及腎臟疾病中最常見的一類。有 EAM 的 RA 患者病死率較高，甚至超過 RA 疾病本身。目前還沒有關于 RA 中 EAM 的共識，也沒有明確的治療方面的指南[1]，使得 RA 中的 EAM 難以診斷和治療。因此，在治療 RA 的同時應重視關節外病變，及時監測尿常規及腎功能，必要時行腎臟病理檢查，關注早期預測疾病進展的生物標志物，從而有效防止腎臟損害的惡化。
1 RA 本身相關的腎損害
與 RA 相關的腎小球腎炎包括系膜增生性腎小球腎炎、膜性腎病、局灶節段壞死性腎小球腎炎和小血管炎等。有腎小球腎炎的患者其類風濕因子的滴度較無腎臟病者高。患者多表現為鏡下血尿伴或不伴蛋白尿，腎功能不全者較為少見。
1.1 系膜增生性腎小球腎炎
系膜增生性腎小球腎炎最為常見。發病機制可能與循環免疫復合物、異常 T 細胞等因素有關[3]。非特異性炎癥因子刺激機體產生大量抗體，進一步誘發循環免疫復合物形成并沉積于組織，引起炎癥反應和病理損傷，同時組織破壞釋放的抗原物質可刺激機體免疫系統，產生自身抗原，形成惡性循環，加重腎損傷。系膜增生性腎小球腎炎是腎病綜合征中最常見的病理類型，以彌漫性腎小球系膜細胞增生及不同程度系膜基質增多為主要特征，病理性改變為“雙軌征”或腎小球毛細血管襻呈分葉狀。該病病因未明，電子顯微鏡下可見腎小球系膜區有免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）與補體 3 沉積，提示為免疫介導性炎癥疾病。臨床表現以蛋白尿及鏡下血尿為主，部分患者出現腎功能不全，需借助腎活檢才能明確其病理分型[4]。原發性腎小球腎炎根據電子顯微鏡所見可分為 4 種：① 以 IgM 為主的 Ig 和補體 3 沉積；② 以 IgA 為主的 Ig 沉積，表現為 IgA 腎病；③ 沒有其他形式的 Ig 沉積，僅見補體 3 陽性；④ 免疫病理檢查陰性[5]。根據免疫病理可分為 IgA 腎病、非 IgA 腎病，其中 IgA 腎病為腎炎綜合征中最常見的類型[6]。祖二梅等[7]研究發現，潑尼松與嗎替麥考酚酯在 IgA 腎病治療中可降低血清血管內皮生長因子和基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9 水平，提高療效。MMP 是降解細胞外基質主要成分Ⅳ型膠原的重要物質，因此，MMP-9 水平與腎組織中細胞外基質的生成與降解密切相關。李寧等[8]研究發現，貝那普利可促進 MMP-9 的分泌和抑制組織金屬蛋白酶抑制劑-1 的過度表達，組織金屬蛋白酶抑制劑-1 可抑制 MMP-9 活性，貝那普利通過調節 MMP/組織金屬蛋白酶抑制劑-1 平衡來抑制系膜細胞增殖和降低細胞外基質的堆積，從而延緩腎臟疾病的進展，達到治療系膜增生性腎小球腎炎的目的。
1.2 膜性腎病
膜性腎病多繼發于自身免疫疾病，是成人腎病綜合征常見原因之一。RA 作為一種自身免疫性疾病，可導致膜性腎病[9]。組織學可見腎小球基膜內和上皮下免疫復合物沉積，系膜區和內皮下可有少量免疫復合物，同時可伴有不同程度的系膜增生性病變。RA 導致膜性腎病的原因尚不清楚，推測與類風濕因子、促炎癥細胞因子、循環免疫復合物、T 細胞免疫反應異常等因素綜合作用有關。當患者出現尿檢異常伴高血壓時，應高度警惕 RA 所致的腎臟損害[9]。足細胞抗原的循環抗體的發現和應用，極大地提高了特發性膜性腎病診斷的準確性，有助于判斷疾病的預后。抗 M 型磷脂酶 A2 受體 1 型的抗體具有很大的臨床價值，在沒有明顯繼發性原因的成人病例尤其是男性中，該抗體的陽性率為 70%～80%。高水平的抗 M 型磷脂酶 A2 受體 1 型抗體已成為一種可靠的預測因子，對判斷疾病預后、制定和調整治療方案有重要的參考價值[10]。另有研究發現，微 RNA-217 在膜性腎病中通過作用于靶基因 TNFSF11 參與足細胞凋亡，可作為膜性腎病的診斷性生物標志物[11]。
1.3 局灶節段壞死性腎小球腎炎
局灶節段壞死性腎小球腎炎以節段性或局部腎小球壞死，伴有新月體出現為特征，與腎臟損傷有關，尤其是慢性損傷的進展過程[12]。腎小囊內可見巨噬細胞聚集、上皮細胞增生。臨床表現包括鏡下血尿、肉眼血尿、蛋白尿，疾病早期可出現血壓升高、腎小管受損、急性腎損傷。該類型腎臟病變進展迅速，如果不及時治療，可進展為新月體腎炎[13]，因此局灶節段壞死性腎小球腎炎的早期識別對于早期控制病情尤為重要。Stangou 等[14]報道了局灶節段壞死性腎小球腎炎患者尿液中的細胞因子可對疾病進展與預后提供有價值的信息，如腎活檢所見的新月體數量與尿液中轉化生長因子-β1、白細胞介素（interleukin，IL）-15 的水平成正相關，與尿液中表皮生長因子的含量成負相關，尿液中 IL-6、IL-15、血管內皮生長因子、巨噬細胞炎癥蛋白-1 的排泄增加與腎功能惡化有關，但是尿液中表皮生長因子、IL-2、IL-9 的排泄水平增加則提示預后良好。結合尿液中細胞因子的檢測結果與腎臟病理結果，可對局灶節段壞死性腎小球腎炎患者的病情作出及時、準確的評估，盡早使用免疫抑制劑可有效控制疾病進展，改善預后。
2 腎淀粉樣病變
腎淀粉樣病變是慢性 RA 的一種罕見并發癥，也是最重要的威脅 RA 患者生命的并發癥。淀粉樣病變指組織或器官發生淀粉樣變性而引起的慢性浸潤性疾病，而腎淀粉樣病變指某些原因如免疫功能異常、蛋白質代謝異常、結締組織的變性分解導致淀粉樣纖維過多沉積于腎臟引起的病變。根據淀粉樣蛋白類型可分為輕鏈蛋白（amyloid light chain，AL）型淀粉樣變性、淀粉樣 A 蛋白（amyloid A，AA）型淀粉樣變性、遺傳性淀粉樣變性（familial or hereditary amyloidosis，AF），其中最常見的類型為 AL 型、AA 型[15]。AA 型腎淀粉樣變是 RA 最嚴重的并發癥，AA 蛋白可沉積于全身各個器官，如腎、心臟、胃腸道，減少淀粉樣前體蛋白的生成和促進淀粉樣前體蛋白的分解，可改善臟器功能，提高患者生存率[15]。AA 蛋白的生成受一些促炎因子（如 IL-1、IL-6、γ 干擾素、腫瘤壞死因子）的轉錄調控[16]。目前，生物制劑如抗腫瘤壞死因子、抗 IL-6 受體蛋白對于對傳統抗風濕藥治療有抵抗性的患者有明顯的效果。托珠單抗是一類 IL-6 受體阻斷劑，阻斷 IL-6 通路可有效抑制一些炎性蛋白的生成，如 C 反應蛋白、血清 AA 蛋白，因此可有效減少 AA 蛋白生成，改善腎及其他器官的功能。此外，研究表明，高血清 AA 蛋白濃度與 RA 疾病活動度、心血管疾病、腎臟疾病有明顯的相關性，因此周期性血清 AA 蛋白濃度測定可促進對患者的慢性炎癥和關節外并發癥危險度的評估[17]。
3 繼發性腎損害
RA 的繼發性腎損害多為治療藥物的副作用所致。引起腎損害常見的藥物包括金制劑、青霉胺、長期大量使用非甾體抗炎藥等。生物性改變病情抗風濕藥（disease-modifying antirheumatic drug，DMARD）已成為治療 RA、強直性脊柱炎等炎性風濕性疾病的有效選擇[18-19]。一些研究表明，生物性 DMARD 除了能治療 RA 以外，還可能對腎功能產生不利影響，但仍存在爭議，且總體發病率不高。雖然生物性 DMARD 引起的腎臟異常并不多見，但隨著腫瘤壞死因子抑制劑、細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4-Ig、IL-6 受體拮抗劑等生物性 DMARD 的使用，發生自身免疫性腎實質疾病的報道越來越多[20-23]。接受生物性 DMARD 治療的 RA 患者腎小球濾過率估計值隨時間逐漸降低。一項回顧性研究評估了接受各種生物性 DMARD 治療的 RA 患者和強直性脊柱炎患者腎功能變化的危險因素，發現男性性別可能是這類患者腎小球濾過率估計值下降的原因，其機制可能為性激素參與了包括腎臟在內的各種器官的性別特異性分化和穩態，導致腎臟功能的差異[24]。重視監測尿常規及腎功能，及時行腎臟病理檢查，早期干預，可防止繼發性腎損害發展為終末期腎病。血清胱抑素 C 只經腎臟排泄，與腎小球功能密切相關，且不受其他因素影響，有助于 RA 腎損害的早期診斷以及治療方案的調整[25-26]。研究發現，某些特異性分子（例如炎癥因子、轉化生長因子 β、氧化應激反應分子、血管活性物質以及細胞凋亡因子）與繼發性腎損害有關[27]。一些天然或人工合成的化學藥物如白芍總苷、丹皮多糖-2b、冬蟲夏草、他汀類藥物、肝細胞生長因子和促紅細胞生成素可作用于這些特異性分子，預防或治療繼發性腎損害[27]。
4 小結與展望
RA 是一類病因未明的可累及全身的疾病，不僅是一種關節疾病，還可出現多種 EAM。事實上，將近 50% 的 RA 患者在疾病進展過程中會出現關節外器官受累表現[1]，病程越長，EAM 就會越多[2]。關節外臟器受累會增加 RA 的病死率，因此對于具有 EAM 的 RA 患者應當積極治療和加強監測。隨著研究的進展，可幫助判斷疾病預后的生物標志物、細胞因子、血清抗體等逐漸被發現，因此，及時篩選出與 RA 腎損害相關的預測因子對 RA 腎損害的早期診斷以及制定治療方案有重要的價值。此外，在發病機制方面，RA 是遺傳與環境因素共同導致的自身免疫性疾病，攜帶風險等位基因的個體暴露于特定的環境因素，從而導致疾病的發生發展。RA 的發病與人類白細胞抗原-DRB1 的“共享表位”有關，包括 DRB*04 和 DRB*01 等位基因，其中有 EAM 的患者更可能攜帶雙劑量的 DRB1*04 共享表位等位基因[28]。SLC22A5 的基因多態性對 RA 易感性、RA 患者對甲氨蝶呤的治療反應無明確相關性，但與 RA 的 EAM 相關[29]。RA 遺傳學的深入研究將有助于闡明 RA 中 EAM 的致病機制，并推動治療的進展。RA 腎損害的早期發現、及時診斷有助于提高 RA 患者的生存率以及生活質量，但疾病的完全緩解還有賴于更加有效的藥物出現。