引用本文： 劉司南, 陳林, 曹曉翼. 局部枸櫞酸和無肝素兩種抗凝方法在高危出血傾向血液透析中的應用. 華西醫學, 2019, 34(8): 928-932. doi: 10.7507/1002-0179.201906040 復制
血液透析是急、慢性腎衰竭患者最常用的治療方法，而合理的抗凝治療是保證血液透析順利進行的基礎，可顯著影響患者的血液透析質量[1-2]。目前，臨床常用的抗凝方法主要包括低分子肝素或普通肝素抗凝，但因其均可導致患者較高的出血風險，臨床醫生對具有高危出血風險的血液透析患者抗凝劑的使用較為慎重[3]。無肝素透析雖可有效避免出血發生，但患者在透析過程中往往因透析器或透析管路凝血而中斷治療，導致透析時間不足、透析不充分[4]。枸櫞酸是一種新型的抗凝藥物，抗凝安全有效，且價格低廉，在連續性血液凈化的局部抗凝中應用廣泛。在凝血酶原激活物的形成及以后的凝血過程中，必須有鈣離子參加。枸櫞酸根離子與鈣離子能形成一種難于解離的可溶性絡合物，因而降低了血中鈣離子濃度，使血液凝固受阻[5]，因此可達到高效的抗凝效果。但枸櫞酸的用藥濃度、用量、輸注速度上存在一定的爭議[6]，國外已有枸櫞酸局部抗凝應用于普通常規血液透析且是安全有效的，國內運用尚未廣泛開展，鑒于此，本研究以我院 2018 年 10 月—2019 年 3 月收治的 150 例普通血液透析治療具有高危出血傾向患者為研究對象，比較局部枸櫞酸鈉抗凝和無肝素透析在普通血液透析的安全性及有效性。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取我院 2018 年 10 月—2019 年 3 月收治的 150 例行普通血液透析治療的具有高危出血傾向的患者為研究對象。根據患者來血液透析中心治療的順序，采用隨機數字表法將患者分為枸櫞酸鈉抗凝組 75 例與無肝素透析組 75 例。本研究已通過四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審查，審批號：2017 年審（187）號。
納入標準（滿足全部）：① 因腎功能不全需要行常規血液透析的患者；② 年齡>18 歲；③ 有體內活動性出血或存在高危出血風險（如消化道出血、腦出血、手術部位出血等），不能采用肝素或低分子肝素抗凝；④ 血鈣水平 1.8～2.5 mmol/L；⑤ 血管通路為動靜脈自體內瘺或深靜脈留置導管；⑥ 血流動力學穩定；⑦ 認知力正常、依從性高、自愿簽署知情同意書。排除標準（滿足 1 條或以上）：① 有枸櫞酸鈉過敏史；② 肝硬化病史或存在明顯肝功能損害；③ 廣泛肌肉組織損傷或肌肉組織灌注不足；④ 需要面罩吸氧或氧合指數<300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；⑤ 血友病或其他凝血病史；⑥ 存在全身嚴重感染；⑦ 患者精神異常不能配合治療；⑧ 其他臨床醫師認為總體病情嚴重或波動明顯的情況。退出標準：① 枸櫞酸鈉抗凝組：患者出現明顯枸櫞酸蓄積中毒或不可糾正的低鈣血癥；② 枸櫞酸鈉抗凝組與無肝素透析組：若治療過程中患者要求退出此項研究，可退出枸櫞酸鈉研究項目并采取其余抗凝方式進行治療。
1.2 研究方法
兩組患者均使用瑞典金寶血液透析機急性透析，透析液流速 500 mL/min，透析液鈣離子濃度 1.25 mmol/L ，共計劃透析時間為 4 h。無肝素抗凝組，每 30 分鐘采用生理鹽水 100 mL 進行透析循環管路沖洗預防凝血，觀察有無凝血及各傳感器的壓力情況，血流量 180～260 mL/min。枸櫞酸鈉抗凝組采用 4% 枸櫞酸鈉由補液端輸入，血流量 150～200 mL/min，密切觀察凝血情況和各傳感器的壓力。上機后第 2、4 小時采集濾前、濾后血液標本行血氣分析（采用美國羅氏 Roche cobas b 123 分析儀）監測血 pH 值、鈣離子濃度等，控制患者外周鈣離子濃度為 1.0～1.2 mmol/L，濾后為 0.25～0.35 mmol/L，必要時給予 10% 葡萄糖酸鈣由靜脈端補充（10～20 mL/h）。在治療過程中及透析結束后 24 h 內密切監測患者是否發生口周麻木、肌肉抽搐、低血壓、心律失常、出血、枸櫞酸中毒、低鈣血癥、代謝性堿中毒等透析相關不良反應，并及時根據患者血中游離鈣濃度、血氣分析、跨膜壓、激活凝血時間結果、透析器凝血等情況調整劑量，根據患者干體質量以及每日液體入量減去枸櫞酸鈉量設置超濾量。
1.3 觀察指標
① 凝血分級。觀察兩組患者透析過程中透析器及管路凝血情況，凝血程度分為 4 級[7]：無凝血或數條纖維凝血為 0 級標準；濾器<1/3 纖維凝血為 1 級標準；濾器 1/3～2/3 纖維凝血為 2 級標準；濾器>2/3 纖維凝血為 3 級標準。② 生化指標。檢測并分別比較兩組患者透析前與透析結束后 24 h 時的鈉離子變化量、鈣離子變化量、尿素氮變化量、pH 值變化量、透析間期體重增長（interdialysis weight gain，IDWG%）、超濾量的差異。③ 血清鈣離子濃度：比較兩組患者透析過程中第 2、4 小時血清鈣離子濃度。血樣抽取部位分為 2 點：A.濾器前：于抗凝劑輸入之前管路抽取，反映體內血清鈣離子濃度水平；B.濾器后：于濾器之后補鈣之前的管路抽取，反映體外血清鈣離子濃度水平。④ 凝血功能。比較兩組患者透析過程中第 2、4 小時凝血時間的差異。⑤ 局部枸櫞酸抗凝安全性指標。密切監測透析過程中和透析結束后 24 h 內透析相關不良事件的發生，如：口周麻木、肌肉抽搐、低血壓、心律失常、出血、枸櫞酸中毒、低鈣血癥、高鈉血癥、代謝性堿中毒等的發生。⑥ 透析充分性指標。在金寶 AK96（美國百特金寶公司）機器上設置每小時測 1 次尿素清除指數（urea clearance index，KT/V），記錄最后 1 h 監測結果。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 22.0 進行分析處理。計量資料（正態資料）以均數±標準差表示，采用獨立樣本 t 檢驗進行組間比較，采用配對樣本 t 檢驗進行組內不同部位間的比較。計數資料以例數或百分比表示，采用 χ2 檢驗或 Wilcoxon 秩和檢驗進行組間比較。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者一般資料
兩組患者一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。
表1
兩組患者一般資料比較（n=75）
2.2 凝血分級
枸櫞酸鈉抗凝組有 1 級凝血 2 例（2.7%）、2 級凝血 2 例（2.7%）均順利完成透析，無 3 級凝血。無肝素抗凝組有 1 級凝血 17 例（22.7%）、2 級凝血 10 例（13.3%）均順利完成透析；3 級凝血 2 例（2.7%）終止透析，更換透析器，以防進一步凝血。兩組患者凝血分級情況比較，差異有統計學意義（Z=–4.889，P<0.001）。
2.3 生化指標
枸櫞酸鈉抗凝組與無肝素抗凝組透析后 24 h 時鈉離子變化量、鈣離子變化量、尿素氮變化量、pH 值變化量、IDWG%、超濾量比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；尿素氮變化量存在差異（P<0.05）。見表2。
表2
組患者生化指標比較（n=75，
）
2.4 血清鈣離子濃度
在透析第 2、4 小時，枸櫞酸鈉抗凝組（t=16.198、15.875，P<0.001）、無肝素抗凝組（t=23.707、19.936，P<0.001）濾器后血清鈣離子濃度均低于濾器前。濾器前，兩組組間血清鈣離子濃度比較，差異均無統計學意義（t=0.216、0.196，P=0.896、0.923）；濾器后，兩組組間血清鈣離子濃度比較，差異均有統計學意義（t=5.198、0.525，P<0.001）。見表3。
表3
兩組患者各時間點血清鈣離子濃度比較（n=75，
）
2.5 凝血時間比較
在透析第 2、4 小時，枸櫞酸鈉抗凝組（t=18.735、16.492，P<0.001）、無肝素抗凝組（t=7.627、7.998，P<0.001）濾器后凝血時間均高于濾器前。濾器前，兩組組間凝血時間比較，差異均無統計學意義（t=1.369、1.339，P=0.172、0.182）；濾器后，兩組凝血時間比較，差異均有統計學意義（t=7.396、5.775，P<0.001）。見表3。
2.6 兩組 KT/V 比較
枸櫞酸鈉抗凝組和無肝素抗凝組 KT/V 分別為（1.26±0.12）、（0.73±0.13）L/（min·1.73 m2），兩組比較差異有統計學意義（t=22.418，P<0.05）。
2.7 枸櫞酸抗凝安全性評價
透析相關不良事件（口周麻木、肌肉抽搐、低血壓、心律失常、出血、枸櫞酸中毒、低鈣血癥、代謝性堿中毒）均未發生。
3 討論
血液透析是目前急慢性腎功能不全患者的重要治療手段之一，在血液透析過程中，為防止體外血液循環回路凝血，需要加入抗凝劑[8]。普通肝素和低分子肝素（以下統稱肝素）是目前血液透析過程中最常用的抗凝劑，但肝素為全身非選擇性抗凝，不適用于具有高危出血風險的透析患者[9-10]。目前臨床上出血高危患者的血液透析通常采用無肝素透析，即透析過程中不加入抗凝劑，需要每 30 分鐘左右對體外循環管路進行 100～200 mL 生理鹽水沖洗，這種方式雖然最大程度減輕出血風險，但透析器凝血時有發生，不僅造成患者血液的丟失，還讓患者無法順利完成 3 h 的透析治療，且反復大量的生理鹽水沖洗會增大患者透析超濾量，增加血流動力學不穩定患者的透析風險，且沖洗預防透析器及透析通路凝血的效果常不確切[11-12]。因此，尋求安全而有效的抗凝方式，對于出血高危患者的血液透析治療具有重要的臨床意義。
枸櫞酸鈉作為體外保存血液制品中抗凝劑的歷史已超過 1 個世紀。1961 年 Morita 報道了首例采用枸櫞酸鈉局部抗凝的血液透析個案，然而枸櫞酸鈉在血液透析局部抗凝中的優勢在 21 世紀才真正得到廣泛關注[13]。目前已有部分枸櫞酸抗凝在無肝素透析中的應用研究，但抗凝方法未統一，抗凝標準不一致，課題仍存在大量探索空間。本試驗在高出血風險患者中評估枸櫞酸抗凝治療應用的療效及安全性，采用 4% 的枸櫞酸抗凝作為患者透析過程中的抗凝治療，并取得了較好的效果。本研究中，枸櫞酸鈉抗凝組凝血分級優于無肝素組；濾器后，不同時間點（2、4 h）枸櫞酸鈉抗凝組的血清鈣離子濃度顯著低于無肝素組，凝血時間顯著高于無肝素組，說明其有效性優于普通無肝素透析。在血液透析過程中，通過血管通路的補液端輸入枸櫞酸鈉，枸櫞酸根與血液中鈣離子結合成為可溶性的枸櫞酸鈣血漿游離鈣離子濃度減少為正常的 30%～40% 時，凝血時間即可充分延長[14]，從而達到充分的體外抗凝。進入人體后的枸櫞酸鈣復合物將發生解離，枸櫞酸根被代謝分解產生碳酸氫根，從而抗凝效應消失，因而不會影響人體。兩組透析后 24 h 生化結果及血氣顯示，枸櫞酸鈉抗凝組尿素氮變化量顯著高于對照組。透析過程中患者未出現口周麻木、肌肉抽搐、低血壓、心律失常、出血、枸櫞酸中毒、低鈣血癥等，說明其安全性。本研究通過監測濾器后鈣離子的水平來調整枸櫞酸的輸入速度，對于短時間的 4 h 透析治療來說，只要鈣離子濃度有所降低、凝血功能得到部分抑制就能滿足透析治療的抗凝要求。由于我們在透析過程中使用了含鈣離子濃度 1.25 mmol/L 的透析液，因此透析中不會丟失鈣離子，且使用枸櫞酸根量小，經透析清除后進入體內量更少，由此絡合的離子鈣也很少，因此不需補充鈣劑亦不會對體內離子鈣水平產生影響。通過簡便的方式保證了該方法的安全、有效，同時具有可操作性。這提示采用 4% 枸櫞酸鈉對血液透析患者進行抗凝治療具有明顯的優勢，及時發現及處理低鈣、高鈉、代謝性堿中毒等相關臨床指標，即可減少枸櫞酸抗凝行血液透析治療的風險[15-16]。
在臨床操作中，可以通過調整枸櫞酸鈉泵入的速度以及補充鈣離子方便迅速的拮抗其抗凝效應；枸櫞酸鈉還可減輕透析器膜對血小板的激活，從而減少微血栓形成對透析器工作效率的影響；枸櫞酸鈉與鈣離子及鎂離子的結合，與改善透析循環通路的生物相容性相關[17]；與肝素相比，枸櫞酸鈉不具有抗原性；枸櫞酸鈉相對分子質量僅為 294，通過高通量透析可清除至少 80%；進入體內的枸櫞酸鈉主要在肝臟、肌肉、腎臟組織中通過三羧酸循環進行代謝，腎功能不全的患者對枸櫞酸鈉的代謝不會受到明顯影響，其半衰期短，大約（60±29）min[18]，不易發生蓄積中毒；目前枸櫞酸鈉作為體外循環管路的抗凝劑已經廣泛應用于連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）。改善全球腎臟病預后組織 2012 年急性腎損傷臨床指南推薦，只要患者不存在使用枸櫞酸鈉的禁忌證，在進行 CRRT 時優先選擇采用枸櫞酸鈉局部抗凝的方式，而不是肝素抗凝。
既往多個臨床研究均提示枸櫞酸鈉用于常規血液透析具有較好的抗凝效果及安全性[19]。本研究結果顯示，枸櫞酸鈉抗凝組和無肝素抗凝組不良反應均較輕，提示枸櫞酸鈉局部抗凝對于具有高危出血風險的血液透析患者安全性及有效性均較好。因此，在常規血液透析中積極開展枸櫞酸局部抗凝新技術，對于高危出血患者的救治具有非常重要的臨床意義。
血液透析是急、慢性腎衰竭患者最常用的治療方法，而合理的抗凝治療是保證血液透析順利進行的基礎，可顯著影響患者的血液透析質量[1-2]。目前，臨床常用的抗凝方法主要包括低分子肝素或普通肝素抗凝，但因其均可導致患者較高的出血風險，臨床醫生對具有高危出血風險的血液透析患者抗凝劑的使用較為慎重[3]。無肝素透析雖可有效避免出血發生，但患者在透析過程中往往因透析器或透析管路凝血而中斷治療，導致透析時間不足、透析不充分[4]。枸櫞酸是一種新型的抗凝藥物，抗凝安全有效，且價格低廉，在連續性血液凈化的局部抗凝中應用廣泛。在凝血酶原激活物的形成及以后的凝血過程中，必須有鈣離子參加。枸櫞酸根離子與鈣離子能形成一種難于解離的可溶性絡合物，因而降低了血中鈣離子濃度，使血液凝固受阻[5]，因此可達到高效的抗凝效果。但枸櫞酸的用藥濃度、用量、輸注速度上存在一定的爭議[6]，國外已有枸櫞酸局部抗凝應用于普通常規血液透析且是安全有效的，國內運用尚未廣泛開展，鑒于此，本研究以我院 2018 年 10 月—2019 年 3 月收治的 150 例普通血液透析治療具有高危出血傾向患者為研究對象，比較局部枸櫞酸鈉抗凝和無肝素透析在普通血液透析的安全性及有效性。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取我院 2018 年 10 月—2019 年 3 月收治的 150 例行普通血液透析治療的具有高危出血傾向的患者為研究對象。根據患者來血液透析中心治療的順序，采用隨機數字表法將患者分為枸櫞酸鈉抗凝組 75 例與無肝素透析組 75 例。本研究已通過四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審查，審批號：2017 年審（187）號。
納入標準（滿足全部）：① 因腎功能不全需要行常規血液透析的患者；② 年齡>18 歲；③ 有體內活動性出血或存在高危出血風險（如消化道出血、腦出血、手術部位出血等），不能采用肝素或低分子肝素抗凝；④ 血鈣水平 1.8～2.5 mmol/L；⑤ 血管通路為動靜脈自體內瘺或深靜脈留置導管；⑥ 血流動力學穩定；⑦ 認知力正常、依從性高、自愿簽署知情同意書。排除標準（滿足 1 條或以上）：① 有枸櫞酸鈉過敏史；② 肝硬化病史或存在明顯肝功能損害；③ 廣泛肌肉組織損傷或肌肉組織灌注不足；④ 需要面罩吸氧或氧合指數<300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；⑤ 血友病或其他凝血病史；⑥ 存在全身嚴重感染；⑦ 患者精神異常不能配合治療；⑧ 其他臨床醫師認為總體病情嚴重或波動明顯的情況。退出標準：① 枸櫞酸鈉抗凝組：患者出現明顯枸櫞酸蓄積中毒或不可糾正的低鈣血癥；② 枸櫞酸鈉抗凝組與無肝素透析組：若治療過程中患者要求退出此項研究，可退出枸櫞酸鈉研究項目并采取其余抗凝方式進行治療。
1.2 研究方法
兩組患者均使用瑞典金寶血液透析機急性透析，透析液流速 500 mL/min，透析液鈣離子濃度 1.25 mmol/L ，共計劃透析時間為 4 h。無肝素抗凝組，每 30 分鐘采用生理鹽水 100 mL 進行透析循環管路沖洗預防凝血，觀察有無凝血及各傳感器的壓力情況，血流量 180～260 mL/min。枸櫞酸鈉抗凝組采用 4% 枸櫞酸鈉由補液端輸入，血流量 150～200 mL/min，密切觀察凝血情況和各傳感器的壓力。上機后第 2、4 小時采集濾前、濾后血液標本行血氣分析（采用美國羅氏 Roche cobas b 123 分析儀）監測血 pH 值、鈣離子濃度等，控制患者外周鈣離子濃度為 1.0～1.2 mmol/L，濾后為 0.25～0.35 mmol/L，必要時給予 10% 葡萄糖酸鈣由靜脈端補充（10～20 mL/h）。在治療過程中及透析結束后 24 h 內密切監測患者是否發生口周麻木、肌肉抽搐、低血壓、心律失常、出血、枸櫞酸中毒、低鈣血癥、代謝性堿中毒等透析相關不良反應，并及時根據患者血中游離鈣濃度、血氣分析、跨膜壓、激活凝血時間結果、透析器凝血等情況調整劑量，根據患者干體質量以及每日液體入量減去枸櫞酸鈉量設置超濾量。
1.3 觀察指標
① 凝血分級。觀察兩組患者透析過程中透析器及管路凝血情況，凝血程度分為 4 級[7]：無凝血或數條纖維凝血為 0 級標準；濾器<1/3 纖維凝血為 1 級標準；濾器 1/3～2/3 纖維凝血為 2 級標準；濾器>2/3 纖維凝血為 3 級標準。② 生化指標。檢測并分別比較兩組患者透析前與透析結束后 24 h 時的鈉離子變化量、鈣離子變化量、尿素氮變化量、pH 值變化量、透析間期體重增長（interdialysis weight gain，IDWG%）、超濾量的差異。③ 血清鈣離子濃度：比較兩組患者透析過程中第 2、4 小時血清鈣離子濃度。血樣抽取部位分為 2 點：A.濾器前：于抗凝劑輸入之前管路抽取，反映體內血清鈣離子濃度水平；B.濾器后：于濾器之后補鈣之前的管路抽取，反映體外血清鈣離子濃度水平。④ 凝血功能。比較兩組患者透析過程中第 2、4 小時凝血時間的差異。⑤ 局部枸櫞酸抗凝安全性指標。密切監測透析過程中和透析結束后 24 h 內透析相關不良事件的發生，如：口周麻木、肌肉抽搐、低血壓、心律失常、出血、枸櫞酸中毒、低鈣血癥、高鈉血癥、代謝性堿中毒等的發生。⑥ 透析充分性指標。在金寶 AK96（美國百特金寶公司）機器上設置每小時測 1 次尿素清除指數（urea clearance index，KT/V），記錄最后 1 h 監測結果。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 22.0 進行分析處理。計量資料（正態資料）以均數±標準差表示，采用獨立樣本 t 檢驗進行組間比較，采用配對樣本 t 檢驗進行組內不同部位間的比較。計數資料以例數或百分比表示，采用 χ2 檢驗或 Wilcoxon 秩和檢驗進行組間比較。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者一般資料
兩組患者一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。
表1
兩組患者一般資料比較（n=75）
2.2 凝血分級
枸櫞酸鈉抗凝組有 1 級凝血 2 例（2.7%）、2 級凝血 2 例（2.7%）均順利完成透析，無 3 級凝血。無肝素抗凝組有 1 級凝血 17 例（22.7%）、2 級凝血 10 例（13.3%）均順利完成透析；3 級凝血 2 例（2.7%）終止透析，更換透析器，以防進一步凝血。兩組患者凝血分級情況比較，差異有統計學意義（Z=–4.889，P<0.001）。
2.3 生化指標
枸櫞酸鈉抗凝組與無肝素抗凝組透析后 24 h 時鈉離子變化量、鈣離子變化量、尿素氮變化量、pH 值變化量、IDWG%、超濾量比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；尿素氮變化量存在差異（P<0.05）。見表2。
表2
組患者生化指標比較（n=75，）
2.4 血清鈣離子濃度
在透析第 2、4 小時，枸櫞酸鈉抗凝組（t=16.198、15.875，P<0.001）、無肝素抗凝組（t=23.707、19.936，P<0.001）濾器后血清鈣離子濃度均低于濾器前。濾器前，兩組組間血清鈣離子濃度比較，差異均無統計學意義（t=0.216、0.196，P=0.896、0.923）；濾器后，兩組組間血清鈣離子濃度比較，差異均有統計學意義（t=5.198、0.525，P<0.001）。見表3。
表3
兩組患者各時間點血清鈣離子濃度比較（n=75，）
2.5 凝血時間比較
在透析第 2、4 小時，枸櫞酸鈉抗凝組（t=18.735、16.492，P<0.001）、無肝素抗凝組（t=7.627、7.998，P<0.001）濾器后凝血時間均高于濾器前。濾器前，兩組組間凝血時間比較，差異均無統計學意義（t=1.369、1.339，P=0.172、0.182）；濾器后，兩組凝血時間比較，差異均有統計學意義（t=7.396、5.775，P<0.001）。見表3。
2.6 兩組 KT/V 比較
枸櫞酸鈉抗凝組和無肝素抗凝組 KT/V 分別為（1.26±0.12）、（0.73±0.13）L/（min·1.73 m2），兩組比較差異有統計學意義（t=22.418，P<0.05）。
2.7 枸櫞酸抗凝安全性評價
透析相關不良事件（口周麻木、肌肉抽搐、低血壓、心律失常、出血、枸櫞酸中毒、低鈣血癥、代謝性堿中毒）均未發生。
3 討論
血液透析是目前急慢性腎功能不全患者的重要治療手段之一，在血液透析過程中，為防止體外血液循環回路凝血，需要加入抗凝劑[8]。普通肝素和低分子肝素（以下統稱肝素）是目前血液透析過程中最常用的抗凝劑，但肝素為全身非選擇性抗凝，不適用于具有高危出血風險的透析患者[9-10]。目前臨床上出血高危患者的血液透析通常采用無肝素透析，即透析過程中不加入抗凝劑，需要每 30 分鐘左右對體外循環管路進行 100～200 mL 生理鹽水沖洗，這種方式雖然最大程度減輕出血風險，但透析器凝血時有發生，不僅造成患者血液的丟失，還讓患者無法順利完成 3 h 的透析治療，且反復大量的生理鹽水沖洗會增大患者透析超濾量，增加血流動力學不穩定患者的透析風險，且沖洗預防透析器及透析通路凝血的效果常不確切[11-12]。因此，尋求安全而有效的抗凝方式，對于出血高危患者的血液透析治療具有重要的臨床意義。
枸櫞酸鈉作為體外保存血液制品中抗凝劑的歷史已超過 1 個世紀。1961 年 Morita 報道了首例采用枸櫞酸鈉局部抗凝的血液透析個案，然而枸櫞酸鈉在血液透析局部抗凝中的優勢在 21 世紀才真正得到廣泛關注[13]。目前已有部分枸櫞酸抗凝在無肝素透析中的應用研究，但抗凝方法未統一，抗凝標準不一致，課題仍存在大量探索空間。本試驗在高出血風險患者中評估枸櫞酸抗凝治療應用的療效及安全性，采用 4% 的枸櫞酸抗凝作為患者透析過程中的抗凝治療，并取得了較好的效果。本研究中，枸櫞酸鈉抗凝組凝血分級優于無肝素組；濾器后，不同時間點（2、4 h）枸櫞酸鈉抗凝組的血清鈣離子濃度顯著低于無肝素組，凝血時間顯著高于無肝素組，說明其有效性優于普通無肝素透析。在血液透析過程中，通過血管通路的補液端輸入枸櫞酸鈉，枸櫞酸根與血液中鈣離子結合成為可溶性的枸櫞酸鈣血漿游離鈣離子濃度減少為正常的 30%～40% 時，凝血時間即可充分延長[14]，從而達到充分的體外抗凝。進入人體后的枸櫞酸鈣復合物將發生解離，枸櫞酸根被代謝分解產生碳酸氫根，從而抗凝效應消失，因而不會影響人體。兩組透析后 24 h 生化結果及血氣顯示，枸櫞酸鈉抗凝組尿素氮變化量顯著高于對照組。透析過程中患者未出現口周麻木、肌肉抽搐、低血壓、心律失常、出血、枸櫞酸中毒、低鈣血癥等，說明其安全性。本研究通過監測濾器后鈣離子的水平來調整枸櫞酸的輸入速度，對于短時間的 4 h 透析治療來說，只要鈣離子濃度有所降低、凝血功能得到部分抑制就能滿足透析治療的抗凝要求。由于我們在透析過程中使用了含鈣離子濃度 1.25 mmol/L 的透析液，因此透析中不會丟失鈣離子，且使用枸櫞酸根量小，經透析清除后進入體內量更少，由此絡合的離子鈣也很少，因此不需補充鈣劑亦不會對體內離子鈣水平產生影響。通過簡便的方式保證了該方法的安全、有效，同時具有可操作性。這提示采用 4% 枸櫞酸鈉對血液透析患者進行抗凝治療具有明顯的優勢，及時發現及處理低鈣、高鈉、代謝性堿中毒等相關臨床指標，即可減少枸櫞酸抗凝行血液透析治療的風險[15-16]。
在臨床操作中，可以通過調整枸櫞酸鈉泵入的速度以及補充鈣離子方便迅速的拮抗其抗凝效應；枸櫞酸鈉還可減輕透析器膜對血小板的激活，從而減少微血栓形成對透析器工作效率的影響；枸櫞酸鈉與鈣離子及鎂離子的結合，與改善透析循環通路的生物相容性相關[17]；與肝素相比，枸櫞酸鈉不具有抗原性；枸櫞酸鈉相對分子質量僅為 294，通過高通量透析可清除至少 80%；進入體內的枸櫞酸鈉主要在肝臟、肌肉、腎臟組織中通過三羧酸循環進行代謝，腎功能不全的患者對枸櫞酸鈉的代謝不會受到明顯影響，其半衰期短，大約（60±29）min[18]，不易發生蓄積中毒；目前枸櫞酸鈉作為體外循環管路的抗凝劑已經廣泛應用于連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）。改善全球腎臟病預后組織 2012 年急性腎損傷臨床指南推薦，只要患者不存在使用枸櫞酸鈉的禁忌證，在進行 CRRT 時優先選擇采用枸櫞酸鈉局部抗凝的方式，而不是肝素抗凝。
既往多個臨床研究均提示枸櫞酸鈉用于常規血液透析具有較好的抗凝效果及安全性[19]。本研究結果顯示，枸櫞酸鈉抗凝組和無肝素抗凝組不良反應均較輕，提示枸櫞酸鈉局部抗凝對于具有高危出血風險的血液透析患者安全性及有效性均較好。因此，在常規血液透析中積極開展枸櫞酸局部抗凝新技術，對于高危出血患者的救治具有非常重要的臨床意義。
