引用本文： 高佩娟, 石運瑩, 普文申, 陶冶. 六例腎移植術后人細小病毒 B19 感染的臨床特點和療效分析. 華西醫學, 2019, 34(7): 769-776. doi: 10.7507/1002-0179.201905234 復制
人細小病毒 B19（human parvovirus B19，HPV-B19）是 1985 年首次發現的以人類為唯一宿主的單鏈 DNA 病毒[1-2]，通過在人造血組織中的紅系祖細胞中復制，抑制紅細胞生成，從而產生貧血相關的特定臨床表現，在免疫抑制人群中，其感染主要表現為慢性純紅細胞再生障礙性貧血（pure red cell aplasia，PRCA）[3]。HPV-B19 人群普遍易感，腎移植術后 HPV-B19 感染目前國內外多以病例報道為主，鮮有對照研究。腎移植術后長期貧血不僅嚴重影響患者的生存質量，而且可導致移植物失功，增加腎移植受者死亡風險[4]。近年來，基于對 HPV-B19 檢測手段的提高[5-6]，為了探明本移植中心腎移植術后 HPV-B19 的感染情況及治療效果，并進一步加強專科醫師對于腎移植術后 HPV-B19 感染所致 PRCA 的認識，特回顧性收集了 2018 年 5 月—2019 年 4 月期間本移植中心感染 HPV-B19 的同種異體腎移植受者的臨床診治經過。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集 2018 年 5 月—2019 年 4 月四川大學華西醫院腎臟移植中心 6 例腎移植術后合并 HPV-B19 感染患者的就診資料。納入標準：符合 PRCA 的診斷及 HPV-B19 DNA 檢測陽性結果者[5, 7]。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理分委會審查通過，審批號：2017 年審（397）號。
1.2 研究方法
觀察納入患者的臨床特點、診治經過及轉歸，包括腎移植手術并發癥如輸尿管膀胱吻合口瘺、切口感染以及術后并發癥如細菌感染、排斥反應等，并通過電話、查閱患者住院信息及門診復查結果進行隨訪（術后 3 個月內患者每周門診復查，檢測血尿常規、網織紅細胞、肝腎功及免疫抑制劑血藥濃度，此后每 2 周復查 1 次，住院患者視情況每 1～7 天復查 1 次血常規、肝腎功能、血藥濃度等）。
1.2.1 治療方法
① 免疫抑制劑使用：6 例患者圍手術期均使用了免疫誘導藥物；其中，3 例使用巴利昔單抗，3 例使用抗胸腺免疫球蛋白（antithymosin immunoglobulin，ATG）。巴利昔單抗用法為 20 mg/次，術前 2 h 內及術后第 4 天各 1 次；ATG 用法為 50 mg/（次·d），自手術日起連用 4 d，累積劑量 3～5 mg/kg。6 例患者均采用他克莫司+嗎替麥考酚酯+糖皮質激素抗排異方案，激素用法為手術當日靜脈輸注甲潑尼龍 500 mg，術后第 1～3 天減為 200 mg/d，術后第 4 天起開始口服潑尼松 60 mg/d，每 2 天減 10 mg，減至 10 mg/d 長期維持，他克莫司從術后第 2 天起 4 mg/d 分 2 次服用，嗎替麥考酚酯術日服用 1 g，術后第 1 天起 2 g/d 分早晚 2 次服用，維持他克莫司藥物目標谷濃度 6～10 ng/mL，霉酚酸藥時曲線下面積 40～70 （mg·h）/L。
② 并發癥治療：對于合并感染者使用敏感抗生素，對于存在手術并發癥者，及時采取相應措施。
1.2.2 HPV-B19 感染所致 PRCA 的診斷與治療
6 例患者病程中完善了生化、大便隱血、貧血檢測以排除失血、溶血、造血原料和促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）缺乏引起的重度貧血，血常規及網織紅細胞檢測提示重度正細胞低色素性貧血，網織紅細胞顯著減少（<1%，參考值：絕對值<10×109/L），白細胞和血小板計數正常或接近正常，特別是骨髓幼紅細胞明顯減少（<5%）而其他系正常更支持 PRCA 診斷[7]。外周血 HPV-B19 DNA 檢測陽性［采用實時熒光定量聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）檢測結果≥250 copies/mL］即可考慮 HPV-B19 感染。
術后貧血發生時間定義為血紅蛋白（hemoglobin，Hb）出現持續下降的起點。6 例患者貧血初期均給予充分造血原料補充（葉酸、琥珀酸亞鐵或多糖鐵）、必要時 EPO 治療，對于 Hb<60 g/L 的患者，必要時予以濃縮紅細胞懸液靜脈輸注。明確 HPV-B19 感染后，6 例患者均在減少免疫抑制劑的劑量同時，接受了靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治療，共使用 5 d，IVIG 中位數為 382.5（308.5，480.5）mg/（kg·d）。復發后使用同等劑量 IVIG 再次治療。
1.2.3 轉歸
轉歸包括有效、未愈、復發。免疫抑制劑調整及 IVIG 治療有效的標準是網織紅細胞絕對計數升高，Hb 持續上升并保持穩定，男性 Hb>135 g/L，女性 Hb>120 g/L[8]。復發定義為在治療有效后再次出現網織紅細胞急劇減少以及重度正細胞低色素貧血，復查 HPV-B19 DNA 仍陽性。
1.3 統計學方法
應用 SPSS 24 統計軟件分析。計量資料不符合正態分布采用中位數（下四分位數，上四分位數）表示。計數資料統計描述采用頻數表示。
2 結果
2.1 圍手術期情況
納入的 6 例患者中，女 1 例，男 5 例，其年齡、供腎情況、圍手術期情況、術后貧血發生時間、輸血情況等見表 1、圖 1。5 例患者手術順利，術后小便每日 2 000 mL 以上；患者 5 發生輸尿管膀胱吻合口瘺及切口感染并發癥，經過及時二次手術及抗生素治療，移植物功能未造成明顯損害。6 例患者的實際他克莫司術后波動為 3.2～15.8 ng/mL，霉酚酸藥時曲線下面積為 33.1～126.6（mg·h）/L。
表1
6 例患者一般資料
圖1
6 例患者的血紅蛋白和血清肌酐術后變化趨勢
血紅蛋白的變化綜合了輸血、IVIG、減少免疫抑制劑等的綜合治療；6 例患者因供腎情況、配型特點不同術后維持肌酐水平并不一致。Hb：血紅蛋白；a. 患者 1；b. 患者 2；c. 患者 3；d. 患者 4；e. 患者 5；f. 患者 6
2.2 臨床表現
6 例患者突出的貧血相關癥狀為主要臨床表現，如極度乏力、疲倦、頭暈、活動后心悸、氣促等，4 例（患者 3、4、5、6）術后繼發多重病原體（包括細菌、真菌、巨細胞病毒、卡氏肺囊蟲）感染而伴有發熱、頭痛、咳嗽等不適，另 2 例不伴有明顯頭痛、發熱、肌痛等病毒感染表現，6 例均未出現皮疹、關節疼痛及其他 HPV-B19 感染的癥狀和體征。
2.3 實驗室檢查及結果
6 例患者病程中糞便隱血、鏡下血尿均陰性，抗核抗體等自身免疫性抗體均陰性，生化檢測不支持溶血改變；2 例（患者 3、6）病程中短暫肝轉氨酶輕度升高（≤2 ULN）。病程中，6 例均始終表現為正細胞低色素貧血，4 例白細胞及血小板計數正常，2 例（患者 4、6）病程中短暫白細胞輕度下降，血小板正常。貧血檢測提示 6 例患者鐵蛋白均正常或升高，5 例血清鐵正常或升高，1 例（患者 3）血清鐵輕度降低；6 例總鐵結合力均在正常范圍或輕度降低，4 例患者葉酸、維生素 B12 均在正常范圍或升高（患者 3、6 未查）；5 例 EPO 水平正常或明顯升高（患者 3 未查）；網織紅細胞絕對計數最低者為 0.001 8×1012/L（患者 4）。6 例患者血 HPV-B19 DNA 檢測結果見表 1。
2 例患者完善骨髓穿刺術（骨穿），1 例（患者 3）患者骨髓細胞學涂片可見紅系明顯低減，涂片均為胞體巨大的原始紅細胞，粒系形態未見明顯異常，考慮急性造血功能停滯，造血細胞增生偏低下。1 例（患者 4）患者骨穿提示增生性貧血象，活檢病理提示骨髓造血細胞增生低下。
2.4 療效
經過適當減少免疫抑制劑劑量及聯合 IVIG 治療，以及更換免疫抑制劑方案，6 例患者的 Hb 最終都得到了改善（圖 1），隨訪期間肌酐水平保持穩定。
治療中反應最快的是網織紅細胞，1 例（患者 1）療程結束后次日復查網織紅細胞即>0.084×1012/L，4 例（除了患者 3、5 未如期復查）網織紅細胞上升至第 1 次>0.084×1012/L 時間距離 IVIG 療程結束的中位時間為 3.50（1.25，5.00）d；5 例 IVIG 有效的患者 Hb 升高 30 g/L 的所需中位時間為 16.00（9.25，31.25）d。IVIG 使用劑量 235～581 mg/（kg·d）。
1 例（患者 3）術后合并肺部細菌、真菌、卡氏肺囊蟲感染，IVIG 分別進行了 2 個療程治療，盡管在輸注后可以觀察到短暫的網織紅細胞明顯升高，但不能保持穩定，復查 HPV-B19 拷貝數持續高水平，Hb 持續低水平，因此在第 3 次 IVIG 的同時更換他克莫司為環孢霉素（cyclosporine，CsA），CsA 啟動后 3 d，網織紅細胞立即升至 0.326 3×1012/L，7 d 后 Hb 水平持續>105 g/L 并呈增長趨勢（圖 1c）；2 例（患者 1、2）復查 HPV-B19 復制陰性，1 例（患者 4）復制水平明顯下降，余 3 例觀察到 Hb 的顯著上升后未再復查。
6 例患者在使用 IVIG 治療過程中，肌酐僅有輕度波動，無明顯腎功能損害，1 例術后肌酐下降較緩慢的患者（患者 1）在使用 IVIG 過程中肌酐水平更進一步下降，未記錄到肌痛、惡心、嘔吐等不適，以及血液系統和神經系統受累等嚴重的全身性不良反應。
2.5 復發
1 例患者（患者 4）在 IVIG 1 個療程結束后第 7 天，Hb 較最低水平上升>30 g/L，隨訪期間最高為 151 g/L，但在術后 7 個月再次出現重度貧血，網織紅細胞計數最低 0.001 8×1012/L，重復應用 IVIG 400 mg/（kg·d）5 d（1 個療程），Hb 在 IVIG 療程結束后約 18 d 上升>30 g/L 并長期保持，其余患者隨訪最長 4 個月，未觀察到復發。
3 討論
3.1 腎移植術后 PRCA
貧血是實體器官移植后常見的血液系統并發癥，移植術后貧血的患者既有普通透析患者的一般危險因素，也有其特有的危險因素，如免疫抑制劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）、抗病毒藥物等的廣泛使用[9]。一般人群獲得性的 PRCA 病因廣泛，可能與感染、腫瘤、自身免性疾病有關，免疫因素可能是最主要的發病機制，而考慮到器官移植后的免疫抑制狀態，腎移植術后的 PRCA 主要與免疫抑制劑等藥物的副作用以及病毒的感染或激活相關，特別是 HPV-B19 感染[10]。患者的臨床表現均有明顯的貧血癥狀，需要與其他原因引起的 PRCA 鑒別，如胸腺瘤相關 PRCA、結締組織病伴發 PRCA，骨髓異常增生綜合征也可以單純紅系增生異常為首發表現，伴有血小板和白細胞輕微下降的需要與再生障礙性貧血相鑒別，其他病毒如肝炎病毒、巨細胞病毒、EB 病毒等也有引起 PRCA 的報道[7, 11]，藥物如硫唑嘌呤、別嘌醇、嗎替麥考酚酯、他克莫司、利奈唑胺也有引起器官移植術后 PRCA 的報道，需要停藥或換藥來證實[12-15]。腎移植術后 HPV-B19 感染所致 PRCA 缺乏特異性臨床表現，有賴于胸部影像學、免疫指標、骨穿及病原學檢測來明確診斷。
成人獲得性 PRCA 的治療主要包括支持治療改善癥狀性貧血（主要是輸血）、停用可能致病的藥物、病因治療以及使用免疫抑制治療 4 個方面，病因治療包括合并胸腺瘤的予以手術切除，有效率 25%～30%[16]。免疫抑制劑的使用則涉及了更多范圍，如慢性腎臟病患者 EPO 抵抗相關的 PRCA、胸腺瘤手術無效及其他 PRCA 等，免疫抑制劑包括單獨激素、CsA、嗎替麥考酚酯、環磷酰胺、ATG/抗淋巴細胞球蛋白、利妥昔單抗等，體內抗體滴度高者也可嘗試血漿置換。但腎移植術后 HBV-19 感染造成的 PRCA 并不是免疫機制引起，而是由于病毒選擇性溶解破壞紅系祖細胞引起紅系生成不良，因此最主要的治療是病毒的清除而不是抑制機體免疫[3]。
3.2 腎移植術后 HPV-B19 的診治
HPV-B19 感染好發于冬春季，可經呼吸道、母嬰、血液以及器官移植的方式傳播，器官移植受者 HPV-B19 感染可能是潛伏感染的重新激活，也可能是環境暴露引起的初次感染或者是供體傳播導致[3]。全世界范圍內人群普遍易感，大多數人中都可檢出病毒特異性免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G，初次感染多發生于兒童時期[17]。腎移植術后第 1 年是感染的高發期，有癥狀的感染發生率為 1%～12%[18]。感染后的臨床表現個體差異很大，從良性自限性疾病到危及生命不等，主要與被感染者的血液系統和免疫系統狀態有關。一項研究總結了 98 例器官移植受者感染 HPV-B19 的臨床表現，98.8% 表現為貧血，主要為 PRCA，37.5% 伴有白細胞減少，21% 伴有血小板減少，25.9% 可表現出發熱、流感樣非特異性癥狀，6% 伴有關節痛，11% 可能具有器官侵襲性表現，引起心肌炎、肺炎、肝炎、塌陷性腎小球疾病、血栓性微血管病變，甚至引起移植物排斥、失功、死亡[19-21]。本移植中心的 6 例患者大部分集中于冬季爆發，在腎移植后 1 個月內感染表現明顯，提示在冬春 HPV-B19 感染的流行季節應更加注重對于該病毒的防治，特別是移植術后早期，更應該加強對 Hb 的監測，及時篩查有無 HPV-B19 感染。
3.2.1 HPV-B19 感染診斷方法
血液或組織樣本均可以作為標本來源，通過檢測病毒核酸、病毒蛋白等明確有無病毒感染，目前國內外主要采用 PCR、酶聯免疫吸附試驗檢測 HPV-B19，二代測序也逐漸應用于臨床研究[5]。對于腎移植術后慢性貧血患者，在排除造血原料缺乏、移植物功能不全、藥物、失血、溶血、慢性病性貧血等原因后，特別是正細胞性貧血，伴有明顯網織紅細胞減少時，應明確是否合并 HPV-B19 感染。
① 血液學檢查。HPV-B19 感染所致 PRCA 具有一般 PRCA 的特點，即就是重度正細胞低色素性貧血，網織紅細胞顯著減少或缺如，白細胞和血小板計數正常或接近正常。除此外檢測 HPV-B19 DNA 及特異性抗體更具有診斷意義。體液免疫反應被認為是清除 HPV-B19 感染以及保護患者免受再次感染的最重要因素[22]。一般在感染后 10～12 d 可檢測到抗病毒特異性 IgM 抗體產生，并可持續數個月，2 周出現特異性 IgG，可持續存在并提供終身保護[23]。免疫力強的個體可以通過檢測病毒抗體來確診，但免疫缺陷患者無法產生有效體液免疫應答而缺失抗體，因此直接檢測病毒 DNA 具有更高的陽性預測價值。此研究中 6 例患者 HPV-B19 DNA 檢測均陽性，且后續針對性治療有效，更加確定了檢測 DNA 的診斷意義及其與其臨床表現中的一致性。除此外，針對其他抗原的抗體檢測也可能有一定意義，如非結構蛋白-1 特異性抗體，以及基于 HPV-B19 和人類紅細胞膜上 P 抗原相互作用的受體介導的血凝試驗[22]。
② 骨髓穿刺及活檢。血清學的 PCR 敏感性低于骨髓活檢 PCR，因此當臨床表現強烈提示 HPV-B19 感染，但血清學 PCR 呈陰性時，骨髓原位雜交或免疫組織化學染色檢查有助于診斷[21, 24]。除此外，典型的骨髓涂片可見巨大的原紅細胞和 HPV-B19 病毒包涵體，晚期正常細胞不存在。本研究中未觀察到病毒包涵體的存在可能和骨髓穿刺取樣有關。另外本研究中觀察到 1 例患者骨穿（患者 4）提示增生性貧血象，考慮可能與 IVIG 使用后 PRCA 得到改善有關。因此，每個移植中心應及時評估疑似 HPV-B19 感染的 PRCA 患者的骨髓穿刺活檢的時機和必要性。
③ 口腔液查 HPV-B19 DNA。口腔液中檢測 HPV-B19 DNA 為非侵入性操作，可以提高患者對檢查的接受度，但可能僅限于出疹期的患兒[6]。
3.2.2 治療
HPV-B19 感染引起實體器官移植后 PRCA 目前國內國際上均以病例報道為主，其診療雖然已有初步指導但仍缺乏權威指南。本研究系國內近年來病例報道數量較多的研究之一，并且 6 例患者治療中無患者停用抗增殖類藥物嗎替麥考酚酯，治療中無急性排斥反應發生，可以為其他移植中心提供一定的參考。
① IVIG。HPV-B19 的一線治療方法是被動免疫，首選 IVIG，IVIG 能夠通過封閉單核-巨噬細胞 Fc 受體、封閉抑制性 T 淋巴細胞、中和病毒和免疫調節來控制病毒復制，改善貧血[24-25]。目前 IVIG 治療已基本達成共識，但尚無統一的劑量及療程方案。一項大型回顧性文獻分析統計了 133 例第 1 次使用 IVIG 的情況：平均劑量為（2.3±1.3）g/kg，平均療程為（4.9±3.3）d，其中以 400 mg/（kg·d）連用 5～10 d 為多[24]。對于復發的患者，認為大劑量如 2 g/kg 連用 2 d 效果更為顯著，并且有 12% 的患者接受了 0.4～1.0 g/kg、每 4 周 1 次的維持治療，這主要集中于人類免疫缺陷病毒感染的免疫功能不全的患者，即便是低劑量 IVIG（0.25 g/kg）也部分有效，可以延長輸血間隔[24, 26-27]。本研究中，使用 IVIG 劑量從 235 到 581 mg/（kg·d）不等，有效率 85.7%（一共 7 例次，有效 6 例次），復發后同等劑量再次有效［患者 4 重復使用 IVIG 400 mg/（kg·d）5 d］。IVIG 治療過程中網織紅細胞第一次上升至>0.084×1012/L 距離 IVIG 療程結束后時間僅 3.50（1.25，5.00）d、Hb 上升至持續>30 g/L 所需中位時間為 16.00（9.25，31.25）d 與既往研究具有一致性[28]，提示本研究中 IVIG 治療方案的有效性。文獻報道一般人群中 HPV-B19 IgG 陽性率 50%～70%，考慮到 IVIG 由健康人血漿制備而成以及不同廠家制作工藝的細微差別，也有專家認為某一療程的 IVIG 效果不佳可能是因為該批次 IVIG 不含有或只有很少量 HPV-B19 特異性抗體，也許更換不同廠家、不同生產批次的 IVIG 對病毒清除可能有效[29]。
大劑量 IVIG 治療也可能引起一些不良反應，研究顯示 IVIG 引起腎功能損傷發生率最高約 6.7%，包括不可逆的腎損害[30]。本研究在應用 IVIG 過程中，肌酐僅有輕度的波動，無明顯腎功能損害，1 例術后肌酐下降較緩慢的患者（患者 1）在使用 IVIG 過程中肌酐水平更進一步下降，基于 IVIG 在腎移植后抗體介導的排斥反應中的應用，也許 IVIG 對于移植腎具有一定保護作用[31]。其他常見不良反應有：頭痛、寒戰、面部潮紅、肌痛、惡心、嘔吐、蕁麻疹等，以及血栓形成、血液系統和神經系統累及等嚴重的全身性不良反應，本研究中均未觀察到。本研究中發熱患者自身細菌、真菌、病毒感染所致可能性大。由此可見，IVIG 在腎移植術后 HPB-B19 感染的清除治療中是安全有效的。
② 調整免疫抑制方案。新近研究提出細胞免疫對于 HPV-B19 的清除也發揮了關鍵作用，因此，在密切監測移植物功能的情況下，合理減少免疫抑制劑，調換免疫抑制劑種類或停止抗增殖藥物的使用，在既往研究中也頗受肯定[32]。
最新的腎移植管理指南推薦他克莫司聯合嗎替麥考酚酯、類固醇激素抗排斥以及圍手術期免疫誘導治療（巴利昔單抗或者 ATG），關于免疫誘導方案是否是腎移植術后貧血以及 HPV-B19 感染的危險因素研究很少，盡管 ATG 對再生障礙性貧血具有肯定療效，但研究提示 HPV-B19 感染在接受免疫誘導人群中更多，特別是在復發患者中，ATG 的使用占據較大比例[33-34]。
A. 更換他克莫司為 CsA。他克莫司和 CsA 同為鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI），盡管 CNI 類藥物并不直接導致骨髓抑制，通常也不導致貧血，但仍有一些關于他克莫司引起重度貧血的報告，包括 PRCA 以及溶血性貧血[35-37]。基于 CsA 治療再生障礙性貧血的有效性，用 CsA 代替他克莫司有助于貧血的改善以及 HPV-B19 的清除，這在我們的臨床觀察中和既往研究中都得到了證實，且不影響移植術后移植物功能的恢復[3]。CsA 對于 PRCA 的有效性可能與下調的調節性 T 細胞數量恢復有關[38]。但臨床上常觀察到使用 CsA 的受者 Hb 持續>130 g/L 甚至更高，Hb>170 g/L 或紅細胞比容>0.51 可以診斷移植后紅細胞增多癥，為了避免此類情況引起血栓栓塞事件及心血管疾病風險增加，常使用 ACEI/ARB 可對降低 Hb 有一定效果，或者非哮喘劑量的茶堿［8 mg/（kg·d）］也有效[39-40]。
B. 停用嗎替麥考酚酯。一方面，抗增殖藥物嗎替麥考酚酯及硫唑嘌呤對于骨髓抑制的副作用較為顯著，另一方面，停用嗎替麥考酚酯有助于自身體液免疫重建，有助于機體產生特異性抗體來緩解病毒復制，臨床也有報道證實單獨停用嗎替麥考酚酯亦有效[41-42]。但是單獨停用嗎替麥考酚酯有發生排斥反應的風險，需謹慎減停[36]。本研究的 6 例患者均未停用嗎替麥考酚酯，PRCA 仍然得到有效控制，說明抗增殖藥物在 HPV-B19 導致 PRCA 的過程中并沒有對骨髓造血起到了進一步的抑制作用，PRCA 完全可以通過 IVIG 中和病毒（必要時更換他克莫司為 CsA）來得以緩解，從而有效避免急性排斥反應的發生。
本移植中心對于術后 3 個月之內的移植受者要求他克莫司濃度盡可能>8 ng/mL 以減少排斥反應發生，6 例患者的實際他克莫司術后波動于 3.2～15.8 ng/mL，霉酚酸藥時曲線下面積為 33.1～126.6（mg·h）/L。且考慮 6 例患者 PRCA 均開始于腎移植術后 1 個月或 1 個月內，HPV-B19 的復制不排除與短期內免疫抑制過度有關，尚需進一步統計比較研究。
③ 其他。血漿置換在 HPV-B19 復發的患者也作為了 IVIG 的輔助治療，但文獻報道較少[43]。
3.3 預后
HPV-B19 感染引起的 PRCA 對 IVIG 治療大部分反應良好，但易于復燃，復發率高達 30%[44]，復發仍可追加 IVIG 療程，仍可有效。盡管長期慢性貧血會對移植物功能造成損害，且不排除 HPV-B19 引起腎臟原位的免疫損傷，但及時診斷與治療，HPV-B19 依然可以清除甚至治愈，預后良好。
綜上所述，腎移植術后 HPV-B19 感染主要以貧血相關癥狀為主要表現，如極度乏力、活動后心悸氣促等，缺乏其他病毒感染的表現，HPV-B19 DNA 檢測結合外周血網織紅細胞計數，以及骨穿（也可無）可以診斷 HPV-B19 感染，治療首選大劑量的 IVIG，病情復發時，再次使用依然有效，對于 IVIG 無法改善的難治性 PRCA，更換他克莫司為 CsA 可以有效改善貧血，且并不影響移植腎功能的恢復。由于腎移植術后 HPV-B19 感染所致 PRCA 發病率較低，難以統計比較感染者與非感染者在致病、預后等方面的不同，尚需進一步隨訪追蹤該類患者。
人細小病毒 B19（human parvovirus B19，HPV-B19）是 1985 年首次發現的以人類為唯一宿主的單鏈 DNA 病毒[1-2]，通過在人造血組織中的紅系祖細胞中復制，抑制紅細胞生成，從而產生貧血相關的特定臨床表現，在免疫抑制人群中，其感染主要表現為慢性純紅細胞再生障礙性貧血（pure red cell aplasia，PRCA）[3]。HPV-B19 人群普遍易感，腎移植術后 HPV-B19 感染目前國內外多以病例報道為主，鮮有對照研究。腎移植術后長期貧血不僅嚴重影響患者的生存質量，而且可導致移植物失功，增加腎移植受者死亡風險[4]。近年來，基于對 HPV-B19 檢測手段的提高[5-6]，為了探明本移植中心腎移植術后 HPV-B19 的感染情況及治療效果，并進一步加強專科醫師對于腎移植術后 HPV-B19 感染所致 PRCA 的認識，特回顧性收集了 2018 年 5 月—2019 年 4 月期間本移植中心感染 HPV-B19 的同種異體腎移植受者的臨床診治經過。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集 2018 年 5 月—2019 年 4 月四川大學華西醫院腎臟移植中心 6 例腎移植術后合并 HPV-B19 感染患者的就診資料。納入標準：符合 PRCA 的診斷及 HPV-B19 DNA 檢測陽性結果者[5, 7]。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理分委會審查通過，審批號：2017 年審（397）號。
1.2 研究方法
觀察納入患者的臨床特點、診治經過及轉歸，包括腎移植手術并發癥如輸尿管膀胱吻合口瘺、切口感染以及術后并發癥如細菌感染、排斥反應等，并通過電話、查閱患者住院信息及門診復查結果進行隨訪（術后 3 個月內患者每周門診復查，檢測血尿常規、網織紅細胞、肝腎功及免疫抑制劑血藥濃度，此后每 2 周復查 1 次，住院患者視情況每 1～7 天復查 1 次血常規、肝腎功能、血藥濃度等）。
1.2.1 治療方法
① 免疫抑制劑使用：6 例患者圍手術期均使用了免疫誘導藥物；其中，3 例使用巴利昔單抗，3 例使用抗胸腺免疫球蛋白（antithymosin immunoglobulin，ATG）。巴利昔單抗用法為 20 mg/次，術前 2 h 內及術后第 4 天各 1 次；ATG 用法為 50 mg/（次·d），自手術日起連用 4 d，累積劑量 3～5 mg/kg。6 例患者均采用他克莫司+嗎替麥考酚酯+糖皮質激素抗排異方案，激素用法為手術當日靜脈輸注甲潑尼龍 500 mg，術后第 1～3 天減為 200 mg/d，術后第 4 天起開始口服潑尼松 60 mg/d，每 2 天減 10 mg，減至 10 mg/d 長期維持，他克莫司從術后第 2 天起 4 mg/d 分 2 次服用，嗎替麥考酚酯術日服用 1 g，術后第 1 天起 2 g/d 分早晚 2 次服用，維持他克莫司藥物目標谷濃度 6～10 ng/mL，霉酚酸藥時曲線下面積 40～70 （mg·h）/L。
② 并發癥治療：對于合并感染者使用敏感抗生素，對于存在手術并發癥者，及時采取相應措施。
1.2.2 HPV-B19 感染所致 PRCA 的診斷與治療
6 例患者病程中完善了生化、大便隱血、貧血檢測以排除失血、溶血、造血原料和促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）缺乏引起的重度貧血，血常規及網織紅細胞檢測提示重度正細胞低色素性貧血，網織紅細胞顯著減少（<1%，參考值：絕對值<10×109/L），白細胞和血小板計數正常或接近正常，特別是骨髓幼紅細胞明顯減少（<5%）而其他系正常更支持 PRCA 診斷[7]。外周血 HPV-B19 DNA 檢測陽性［采用實時熒光定量聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）檢測結果≥250 copies/mL］即可考慮 HPV-B19 感染。
術后貧血發生時間定義為血紅蛋白（hemoglobin，Hb）出現持續下降的起點。6 例患者貧血初期均給予充分造血原料補充（葉酸、琥珀酸亞鐵或多糖鐵）、必要時 EPO 治療，對于 Hb<60 g/L 的患者，必要時予以濃縮紅細胞懸液靜脈輸注。明確 HPV-B19 感染后，6 例患者均在減少免疫抑制劑的劑量同時，接受了靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治療，共使用 5 d，IVIG 中位數為 382.5（308.5，480.5）mg/（kg·d）。復發后使用同等劑量 IVIG 再次治療。
1.2.3 轉歸
轉歸包括有效、未愈、復發。免疫抑制劑調整及 IVIG 治療有效的標準是網織紅細胞絕對計數升高，Hb 持續上升并保持穩定，男性 Hb>135 g/L，女性 Hb>120 g/L[8]。復發定義為在治療有效后再次出現網織紅細胞急劇減少以及重度正細胞低色素貧血，復查 HPV-B19 DNA 仍陽性。
1.3 統計學方法
應用 SPSS 24 統計軟件分析。計量資料不符合正態分布采用中位數（下四分位數，上四分位數）表示。計數資料統計描述采用頻數表示。
2 結果
2.1 圍手術期情況
納入的 6 例患者中，女 1 例，男 5 例，其年齡、供腎情況、圍手術期情況、術后貧血發生時間、輸血情況等見表 1、圖 1。5 例患者手術順利，術后小便每日 2 000 mL 以上；患者 5 發生輸尿管膀胱吻合口瘺及切口感染并發癥，經過及時二次手術及抗生素治療，移植物功能未造成明顯損害。6 例患者的實際他克莫司術后波動為 3.2～15.8 ng/mL，霉酚酸藥時曲線下面積為 33.1～126.6（mg·h）/L。
表1
6 例患者一般資料
圖1
6 例患者的血紅蛋白和血清肌酐術后變化趨勢
血紅蛋白的變化綜合了輸血、IVIG、減少免疫抑制劑等的綜合治療；6 例患者因供腎情況、配型特點不同術后維持肌酐水平并不一致。Hb：血紅蛋白；a. 患者 1；b. 患者 2；c. 患者 3；d. 患者 4；e. 患者 5；f. 患者 6
2.2 臨床表現
6 例患者突出的貧血相關癥狀為主要臨床表現，如極度乏力、疲倦、頭暈、活動后心悸、氣促等，4 例（患者 3、4、5、6）術后繼發多重病原體（包括細菌、真菌、巨細胞病毒、卡氏肺囊蟲）感染而伴有發熱、頭痛、咳嗽等不適，另 2 例不伴有明顯頭痛、發熱、肌痛等病毒感染表現，6 例均未出現皮疹、關節疼痛及其他 HPV-B19 感染的癥狀和體征。
2.3 實驗室檢查及結果
6 例患者病程中糞便隱血、鏡下血尿均陰性，抗核抗體等自身免疫性抗體均陰性，生化檢測不支持溶血改變；2 例（患者 3、6）病程中短暫肝轉氨酶輕度升高（≤2 ULN）。病程中，6 例均始終表現為正細胞低色素貧血，4 例白細胞及血小板計數正常，2 例（患者 4、6）病程中短暫白細胞輕度下降，血小板正常。貧血檢測提示 6 例患者鐵蛋白均正常或升高，5 例血清鐵正常或升高，1 例（患者 3）血清鐵輕度降低；6 例總鐵結合力均在正常范圍或輕度降低，4 例患者葉酸、維生素 B12 均在正常范圍或升高（患者 3、6 未查）；5 例 EPO 水平正常或明顯升高（患者 3 未查）；網織紅細胞絕對計數最低者為 0.001 8×1012/L（患者 4）。6 例患者血 HPV-B19 DNA 檢測結果見表 1。
2 例患者完善骨髓穿刺術（骨穿），1 例（患者 3）患者骨髓細胞學涂片可見紅系明顯低減，涂片均為胞體巨大的原始紅細胞，粒系形態未見明顯異常，考慮急性造血功能停滯，造血細胞增生偏低下。1 例（患者 4）患者骨穿提示增生性貧血象，活檢病理提示骨髓造血細胞增生低下。
2.4 療效
經過適當減少免疫抑制劑劑量及聯合 IVIG 治療，以及更換免疫抑制劑方案，6 例患者的 Hb 最終都得到了改善（圖 1），隨訪期間肌酐水平保持穩定。
治療中反應最快的是網織紅細胞，1 例（患者 1）療程結束后次日復查網織紅細胞即>0.084×1012/L，4 例（除了患者 3、5 未如期復查）網織紅細胞上升至第 1 次>0.084×1012/L 時間距離 IVIG 療程結束的中位時間為 3.50（1.25，5.00）d；5 例 IVIG 有效的患者 Hb 升高 30 g/L 的所需中位時間為 16.00（9.25，31.25）d。IVIG 使用劑量 235～581 mg/（kg·d）。
1 例（患者 3）術后合并肺部細菌、真菌、卡氏肺囊蟲感染，IVIG 分別進行了 2 個療程治療，盡管在輸注后可以觀察到短暫的網織紅細胞明顯升高，但不能保持穩定，復查 HPV-B19 拷貝數持續高水平，Hb 持續低水平，因此在第 3 次 IVIG 的同時更換他克莫司為環孢霉素（cyclosporine，CsA），CsA 啟動后 3 d，網織紅細胞立即升至 0.326 3×1012/L，7 d 后 Hb 水平持續>105 g/L 并呈增長趨勢（圖 1c）；2 例（患者 1、2）復查 HPV-B19 復制陰性，1 例（患者 4）復制水平明顯下降，余 3 例觀察到 Hb 的顯著上升后未再復查。
6 例患者在使用 IVIG 治療過程中，肌酐僅有輕度波動，無明顯腎功能損害，1 例術后肌酐下降較緩慢的患者（患者 1）在使用 IVIG 過程中肌酐水平更進一步下降，未記錄到肌痛、惡心、嘔吐等不適，以及血液系統和神經系統受累等嚴重的全身性不良反應。
2.5 復發
1 例患者（患者 4）在 IVIG 1 個療程結束后第 7 天，Hb 較最低水平上升>30 g/L，隨訪期間最高為 151 g/L，但在術后 7 個月再次出現重度貧血，網織紅細胞計數最低 0.001 8×1012/L，重復應用 IVIG 400 mg/（kg·d）5 d（1 個療程），Hb 在 IVIG 療程結束后約 18 d 上升>30 g/L 并長期保持，其余患者隨訪最長 4 個月，未觀察到復發。
3 討論
3.1 腎移植術后 PRCA
貧血是實體器官移植后常見的血液系統并發癥，移植術后貧血的患者既有普通透析患者的一般危險因素，也有其特有的危險因素，如免疫抑制劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）、抗病毒藥物等的廣泛使用[9]。一般人群獲得性的 PRCA 病因廣泛，可能與感染、腫瘤、自身免性疾病有關，免疫因素可能是最主要的發病機制，而考慮到器官移植后的免疫抑制狀態，腎移植術后的 PRCA 主要與免疫抑制劑等藥物的副作用以及病毒的感染或激活相關，特別是 HPV-B19 感染[10]。患者的臨床表現均有明顯的貧血癥狀，需要與其他原因引起的 PRCA 鑒別，如胸腺瘤相關 PRCA、結締組織病伴發 PRCA，骨髓異常增生綜合征也可以單純紅系增生異常為首發表現，伴有血小板和白細胞輕微下降的需要與再生障礙性貧血相鑒別，其他病毒如肝炎病毒、巨細胞病毒、EB 病毒等也有引起 PRCA 的報道[7, 11]，藥物如硫唑嘌呤、別嘌醇、嗎替麥考酚酯、他克莫司、利奈唑胺也有引起器官移植術后 PRCA 的報道，需要停藥或換藥來證實[12-15]。腎移植術后 HPV-B19 感染所致 PRCA 缺乏特異性臨床表現，有賴于胸部影像學、免疫指標、骨穿及病原學檢測來明確診斷。
成人獲得性 PRCA 的治療主要包括支持治療改善癥狀性貧血（主要是輸血）、停用可能致病的藥物、病因治療以及使用免疫抑制治療 4 個方面，病因治療包括合并胸腺瘤的予以手術切除，有效率 25%～30%[16]。免疫抑制劑的使用則涉及了更多范圍，如慢性腎臟病患者 EPO 抵抗相關的 PRCA、胸腺瘤手術無效及其他 PRCA 等，免疫抑制劑包括單獨激素、CsA、嗎替麥考酚酯、環磷酰胺、ATG/抗淋巴細胞球蛋白、利妥昔單抗等，體內抗體滴度高者也可嘗試血漿置換。但腎移植術后 HBV-19 感染造成的 PRCA 并不是免疫機制引起，而是由于病毒選擇性溶解破壞紅系祖細胞引起紅系生成不良，因此最主要的治療是病毒的清除而不是抑制機體免疫[3]。
3.2 腎移植術后 HPV-B19 的診治
HPV-B19 感染好發于冬春季，可經呼吸道、母嬰、血液以及器官移植的方式傳播，器官移植受者 HPV-B19 感染可能是潛伏感染的重新激活，也可能是環境暴露引起的初次感染或者是供體傳播導致[3]。全世界范圍內人群普遍易感，大多數人中都可檢出病毒特異性免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G，初次感染多發生于兒童時期[17]。腎移植術后第 1 年是感染的高發期，有癥狀的感染發生率為 1%～12%[18]。感染后的臨床表現個體差異很大，從良性自限性疾病到危及生命不等，主要與被感染者的血液系統和免疫系統狀態有關。一項研究總結了 98 例器官移植受者感染 HPV-B19 的臨床表現，98.8% 表現為貧血，主要為 PRCA，37.5% 伴有白細胞減少，21% 伴有血小板減少，25.9% 可表現出發熱、流感樣非特異性癥狀，6% 伴有關節痛，11% 可能具有器官侵襲性表現，引起心肌炎、肺炎、肝炎、塌陷性腎小球疾病、血栓性微血管病變，甚至引起移植物排斥、失功、死亡[19-21]。本移植中心的 6 例患者大部分集中于冬季爆發，在腎移植后 1 個月內感染表現明顯，提示在冬春 HPV-B19 感染的流行季節應更加注重對于該病毒的防治，特別是移植術后早期，更應該加強對 Hb 的監測，及時篩查有無 HPV-B19 感染。
3.2.1 HPV-B19 感染診斷方法
血液或組織樣本均可以作為標本來源，通過檢測病毒核酸、病毒蛋白等明確有無病毒感染，目前國內外主要采用 PCR、酶聯免疫吸附試驗檢測 HPV-B19，二代測序也逐漸應用于臨床研究[5]。對于腎移植術后慢性貧血患者，在排除造血原料缺乏、移植物功能不全、藥物、失血、溶血、慢性病性貧血等原因后，特別是正細胞性貧血，伴有明顯網織紅細胞減少時，應明確是否合并 HPV-B19 感染。
① 血液學檢查。HPV-B19 感染所致 PRCA 具有一般 PRCA 的特點，即就是重度正細胞低色素性貧血，網織紅細胞顯著減少或缺如，白細胞和血小板計數正常或接近正常。除此外檢測 HPV-B19 DNA 及特異性抗體更具有診斷意義。體液免疫反應被認為是清除 HPV-B19 感染以及保護患者免受再次感染的最重要因素[22]。一般在感染后 10～12 d 可檢測到抗病毒特異性 IgM 抗體產生，并可持續數個月，2 周出現特異性 IgG，可持續存在并提供終身保護[23]。免疫力強的個體可以通過檢測病毒抗體來確診，但免疫缺陷患者無法產生有效體液免疫應答而缺失抗體，因此直接檢測病毒 DNA 具有更高的陽性預測價值。此研究中 6 例患者 HPV-B19 DNA 檢測均陽性，且后續針對性治療有效，更加確定了檢測 DNA 的診斷意義及其與其臨床表現中的一致性。除此外，針對其他抗原的抗體檢測也可能有一定意義，如非結構蛋白-1 特異性抗體，以及基于 HPV-B19 和人類紅細胞膜上 P 抗原相互作用的受體介導的血凝試驗[22]。
② 骨髓穿刺及活檢。血清學的 PCR 敏感性低于骨髓活檢 PCR，因此當臨床表現強烈提示 HPV-B19 感染，但血清學 PCR 呈陰性時，骨髓原位雜交或免疫組織化學染色檢查有助于診斷[21, 24]。除此外，典型的骨髓涂片可見巨大的原紅細胞和 HPV-B19 病毒包涵體，晚期正常細胞不存在。本研究中未觀察到病毒包涵體的存在可能和骨髓穿刺取樣有關。另外本研究中觀察到 1 例患者骨穿（患者 4）提示增生性貧血象，考慮可能與 IVIG 使用后 PRCA 得到改善有關。因此，每個移植中心應及時評估疑似 HPV-B19 感染的 PRCA 患者的骨髓穿刺活檢的時機和必要性。
③ 口腔液查 HPV-B19 DNA。口腔液中檢測 HPV-B19 DNA 為非侵入性操作，可以提高患者對檢查的接受度，但可能僅限于出疹期的患兒[6]。
3.2.2 治療
HPV-B19 感染引起實體器官移植后 PRCA 目前國內國際上均以病例報道為主，其診療雖然已有初步指導但仍缺乏權威指南。本研究系國內近年來病例報道數量較多的研究之一，并且 6 例患者治療中無患者停用抗增殖類藥物嗎替麥考酚酯，治療中無急性排斥反應發生，可以為其他移植中心提供一定的參考。
① IVIG。HPV-B19 的一線治療方法是被動免疫，首選 IVIG，IVIG 能夠通過封閉單核-巨噬細胞 Fc 受體、封閉抑制性 T 淋巴細胞、中和病毒和免疫調節來控制病毒復制，改善貧血[24-25]。目前 IVIG 治療已基本達成共識，但尚無統一的劑量及療程方案。一項大型回顧性文獻分析統計了 133 例第 1 次使用 IVIG 的情況：平均劑量為（2.3±1.3）g/kg，平均療程為（4.9±3.3）d，其中以 400 mg/（kg·d）連用 5～10 d 為多[24]。對于復發的患者，認為大劑量如 2 g/kg 連用 2 d 效果更為顯著，并且有 12% 的患者接受了 0.4～1.0 g/kg、每 4 周 1 次的維持治療，這主要集中于人類免疫缺陷病毒感染的免疫功能不全的患者，即便是低劑量 IVIG（0.25 g/kg）也部分有效，可以延長輸血間隔[24, 26-27]。本研究中，使用 IVIG 劑量從 235 到 581 mg/（kg·d）不等，有效率 85.7%（一共 7 例次，有效 6 例次），復發后同等劑量再次有效［患者 4 重復使用 IVIG 400 mg/（kg·d）5 d］。IVIG 治療過程中網織紅細胞第一次上升至>0.084×1012/L 距離 IVIG 療程結束后時間僅 3.50（1.25，5.00）d、Hb 上升至持續>30 g/L 所需中位時間為 16.00（9.25，31.25）d 與既往研究具有一致性[28]，提示本研究中 IVIG 治療方案的有效性。文獻報道一般人群中 HPV-B19 IgG 陽性率 50%～70%，考慮到 IVIG 由健康人血漿制備而成以及不同廠家制作工藝的細微差別，也有專家認為某一療程的 IVIG 效果不佳可能是因為該批次 IVIG 不含有或只有很少量 HPV-B19 特異性抗體，也許更換不同廠家、不同生產批次的 IVIG 對病毒清除可能有效[29]。
大劑量 IVIG 治療也可能引起一些不良反應，研究顯示 IVIG 引起腎功能損傷發生率最高約 6.7%，包括不可逆的腎損害[30]。本研究在應用 IVIG 過程中，肌酐僅有輕度的波動，無明顯腎功能損害，1 例術后肌酐下降較緩慢的患者（患者 1）在使用 IVIG 過程中肌酐水平更進一步下降，基于 IVIG 在腎移植后抗體介導的排斥反應中的應用，也許 IVIG 對于移植腎具有一定保護作用[31]。其他常見不良反應有：頭痛、寒戰、面部潮紅、肌痛、惡心、嘔吐、蕁麻疹等，以及血栓形成、血液系統和神經系統累及等嚴重的全身性不良反應，本研究中均未觀察到。本研究中發熱患者自身細菌、真菌、病毒感染所致可能性大。由此可見，IVIG 在腎移植術后 HPB-B19 感染的清除治療中是安全有效的。
② 調整免疫抑制方案。新近研究提出細胞免疫對于 HPV-B19 的清除也發揮了關鍵作用，因此，在密切監測移植物功能的情況下，合理減少免疫抑制劑，調換免疫抑制劑種類或停止抗增殖藥物的使用，在既往研究中也頗受肯定[32]。
最新的腎移植管理指南推薦他克莫司聯合嗎替麥考酚酯、類固醇激素抗排斥以及圍手術期免疫誘導治療（巴利昔單抗或者 ATG），關于免疫誘導方案是否是腎移植術后貧血以及 HPV-B19 感染的危險因素研究很少，盡管 ATG 對再生障礙性貧血具有肯定療效，但研究提示 HPV-B19 感染在接受免疫誘導人群中更多，特別是在復發患者中，ATG 的使用占據較大比例[33-34]。
A. 更換他克莫司為 CsA。他克莫司和 CsA 同為鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI），盡管 CNI 類藥物并不直接導致骨髓抑制，通常也不導致貧血，但仍有一些關于他克莫司引起重度貧血的報告，包括 PRCA 以及溶血性貧血[35-37]。基于 CsA 治療再生障礙性貧血的有效性，用 CsA 代替他克莫司有助于貧血的改善以及 HPV-B19 的清除，這在我們的臨床觀察中和既往研究中都得到了證實，且不影響移植術后移植物功能的恢復[3]。CsA 對于 PRCA 的有效性可能與下調的調節性 T 細胞數量恢復有關[38]。但臨床上常觀察到使用 CsA 的受者 Hb 持續>130 g/L 甚至更高，Hb>170 g/L 或紅細胞比容>0.51 可以診斷移植后紅細胞增多癥，為了避免此類情況引起血栓栓塞事件及心血管疾病風險增加，常使用 ACEI/ARB 可對降低 Hb 有一定效果，或者非哮喘劑量的茶堿［8 mg/（kg·d）］也有效[39-40]。
B. 停用嗎替麥考酚酯。一方面，抗增殖藥物嗎替麥考酚酯及硫唑嘌呤對于骨髓抑制的副作用較為顯著，另一方面，停用嗎替麥考酚酯有助于自身體液免疫重建，有助于機體產生特異性抗體來緩解病毒復制，臨床也有報道證實單獨停用嗎替麥考酚酯亦有效[41-42]。但是單獨停用嗎替麥考酚酯有發生排斥反應的風險，需謹慎減停[36]。本研究的 6 例患者均未停用嗎替麥考酚酯，PRCA 仍然得到有效控制，說明抗增殖藥物在 HPV-B19 導致 PRCA 的過程中并沒有對骨髓造血起到了進一步的抑制作用，PRCA 完全可以通過 IVIG 中和病毒（必要時更換他克莫司為 CsA）來得以緩解，從而有效避免急性排斥反應的發生。
本移植中心對于術后 3 個月之內的移植受者要求他克莫司濃度盡可能>8 ng/mL 以減少排斥反應發生，6 例患者的實際他克莫司術后波動于 3.2～15.8 ng/mL，霉酚酸藥時曲線下面積為 33.1～126.6（mg·h）/L。且考慮 6 例患者 PRCA 均開始于腎移植術后 1 個月或 1 個月內，HPV-B19 的復制不排除與短期內免疫抑制過度有關，尚需進一步統計比較研究。
③ 其他。血漿置換在 HPV-B19 復發的患者也作為了 IVIG 的輔助治療，但文獻報道較少[43]。
3.3 預后
HPV-B19 感染引起的 PRCA 對 IVIG 治療大部分反應良好，但易于復燃，復發率高達 30%[44]，復發仍可追加 IVIG 療程，仍可有效。盡管長期慢性貧血會對移植物功能造成損害，且不排除 HPV-B19 引起腎臟原位的免疫損傷，但及時診斷與治療，HPV-B19 依然可以清除甚至治愈，預后良好。
綜上所述，腎移植術后 HPV-B19 感染主要以貧血相關癥狀為主要表現，如極度乏力、活動后心悸氣促等，缺乏其他病毒感染的表現，HPV-B19 DNA 檢測結合外周血網織紅細胞計數，以及骨穿（也可無）可以診斷 HPV-B19 感染，治療首選大劑量的 IVIG，病情復發時，再次使用依然有效，對于 IVIG 無法改善的難治性 PRCA，更換他克莫司為 CsA 可以有效改善貧血，且并不影響移植腎功能的恢復。由于腎移植術后 HPV-B19 感染所致 PRCA 發病率較低，難以統計比較感染者與非感染者在致病、預后等方面的不同，尚需進一步隨訪追蹤該類患者。
