引用本文： 周百萬, 索學玲, 李文斌, 黎磊, 秦堃, 雷都, 龔啟勇. 伴有單側海馬硬化的內側顳葉癲癇靜息態自發腦功能活動改變的 meta 分析. 華西醫學, 2019, 34(10): 1154-1161. doi: 10.7507/1002-0179.201904152 復制
內側顳葉癲癇（mesial temporal lobe epilepsy，MTLE）是臨床最常見的成人局灶性癲癇[1]，海馬硬化是其最常見的病因，伴有單側海馬硬化的內側顳葉癲癇（mesial temporal lobe epilepsy with unilateral hippocampal sclerosis，MTLE-HS）患者因致癇病灶引起的癲癇發作及伴隨而來的認知功能障礙，其日常生活受到極大影響。且 MTLE-HS 在臨床上具有難治性[2-4]，而其難治的根本原因在于發病的腦神經機制不明，難以根據其發病機制進行針對性治療。靜息態功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）是一種基于血氧水平依賴的磁共振成像手段，可以反映人腦在靜息狀態下的自發腦功能活動。而低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）或低頻振幅分數（fractional amplitude of low-frequency fluctuation，fALFF）是一種常用的局域性 rs-fMRI 參數，其通過計算各個腦區神經元活動的強度來反映神經元自發性活動的改變[5]。近年來，很多研究者使用 ALFF/fALFF 來研究 MTLE-HS 患者靜息態自發腦功能活動的改變[6-11]，但由于被試樣本及方法學的差異，這些研究的結果不一。因此，本研究使用各向異性效應標記差異映射分析（Anisotropic Effect-Size Signed Differential Mapping，AES-SDM）軟件[12]，對采用 ALFF/fALFF 方法研究 MTLE-HS 患者靜息態自發腦功能活動改變的中英文研究進行基于體素的 meta 分析，探究 MTLE-HS 患者較為一致的靜息態自發腦功能活動改變規律及特征。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究對象為 MTLE-HS 患者，且符合 1989 年國際抗癲癇聯盟 MTLE-HS 診斷標準[13]；② 研究類型為基于 rs-fMRI 的全腦研究；③ 研究結果包含了 MTLE-HS 患者與正常人 ALFF/fALFF 值的差異結果；④ 研究結果報道 ALFF/fALFF值改變腦區的蒙特利爾神經科學研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）坐標或者 Talairach 坐標。
1.1.2 排除標準
① 該研究為個案報道或者綜述；② 研究全文不可獲取或者數據不完整無法利用；③ 該研究納入的 MTLE-HS 患者無海馬硬化或者雙側海馬均有硬化。
1.2 檢索策略
收集 2000 年 1 月—2019 年 1 月中英文數據庫收錄的使用 ALFF/fALFF 研究 MTLE-HS 患者靜息態自發腦功能活動改變的文獻。檢索數據庫包括 PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國知網、萬方數據庫和維普中文科技期刊數據庫。英文檢索關鍵詞為“mesial temporal lobe epilepsy”“MTLE”“hippocampal sclerosis”“ALFF”“amplitude of low frequency fluctuations”“brain activity”“functional magnetic resonance imaging”“fMRI”“resting state”；中文檢索關鍵詞為：“內側顳葉癲癇”“顳葉內側癲癇”“海馬硬化”“低頻振幅”“自發腦活動”“功能磁共振”“靜息態”。以 PubMed 數據庫為例，具體檢索策略為 (“mesial temporal lobe epilepsy” or “MTLE” or “hippocampal sclerosis”) and (“ALFF” or “amplitude of low frequency fluctuations” or “brain activity”) and (“functional magnetic resonance imaging” or “fMRI” or “resting state”)。同時對納入研究和高質量綜述的參考文獻進行篩選，對納入文獻進行補充。
1.3 文獻質量評價及資料提取
選用 Newcastle-Ottawa Scale 量表[14]對符合納入標準的文獻進行質量評分，以排除質量較低的文獻，增加結果和結論的可信度。該量表總分為 9 分，若納入文獻評分≥6 分即予以納入，<6 分則予以排除。該過程由 2 名專業研究人員獨立完成，如有爭議由兩人討論或者由第 3 位研究人員解決分歧。對于納入的文獻，首先提取其基本信息，包括第一作者、樣本量、性別比例、年齡、病程長短以及病灶的側向性等。然后，提取每篇文獻報道的 ALFF/fALFF 值有差異腦區的差異峰值坐標以及相應的 t 值，用于下一步的 AES-SDM 數據分析。
1.4 統計學方法
1.4.1 整合 meta 分析
這一步我們使用 AES-SDM 軟件來完成，meta 分析過程完全采用 AES-SDM 軟件的標準流程[12]，即提取每篇文獻中報道的 MTLE-HS 患者相對于正常人 ALFF/fALFF 值有差異的腦區的峰值坐標（本研究納入的文獻均使用的是 MNI 坐標）及相應的 t 值，使用半高全寬為 20 mm 的高斯平滑核進行腦區差異圖重建，并給予每個有差異的體素相應的權重值，該值盡可能接近于各項研究的結果（如果單個研究有多個被賦值的坐標，則進行疊加），并對納入研究進行異質性檢驗，如可滿足 P>0.10 且 I2<30%，則提示合并效應量同質。完成圖像重建后即進行 meta 分析，計算出 MTLE-HS 患者相對于正常對照有統計學差異的體素團塊，為了平衡敏感性和特異性，此處我們采用未校正 P<0.005 及體素個數≥10 作為主要閾值。同時，為了降低結果的假陽性率，我們采用 Z>1 作為額外閾值[12]。隨后，我們使用 jack-knife 敏感性分析的方法進行結果可重復性的確認，即對 9 個數據集重復進行 9 次統計分析，每次去掉 1 個不同的數據集，從而檢測結果的可重復性。最后，使用 MRIcron 軟件將 AES-SDM 分析的結果映射到由國際腦成像聯盟創建的高分辨腦圖像模板進行繪圖。
1.4.2 亞組分析
在完成整合 meta 分析之后，我們進一步單獨比較了左側 MTLE-HS 或者右側 MTLE-HS 相對于正常對照 ALFF/fALFF 值改變腦區的數據集，篩選出來進行亞組分析，以期尋找左側 MTLE-HS 與右側 MTLE-HS 靜息態自發腦功能活動改變的差異。具體參數與流程與上一步的整合 meta 分析一致。
1.4.3 Meta 回歸分析
最后我們使用基于 AES-SDM 的 meta 線性回歸分析方法來探究 MTLE-HS 患者的年齡及疾病病程對研究結果的影響，我們設定閾值范圍 P<0.005，只報道自發腦功能改變與年齡及病程有顯著相關性的腦區。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
通過檢索數據庫共獲得 140 篇文獻，剔除重復文獻后共獲得 102 篇文獻，然后通過閱讀標題和摘要排除 80 篇文獻，通過閱讀全文排除 16 篇文獻，完成篩選后共有 6 篇文獻符合納入標準。對這 6 篇文獻進行質量評分后，所有文獻質量評分均>6 分，無需要排除的文獻。最后，總共 6 篇文獻[6-11]被納入進行 meta 分析。文獻檢索流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入文獻基本情況及質量評分
在納入的 6 篇文獻中，1 篇文獻只納入了左側 MTLE-HS 患者[7]；1 篇文獻只納入了右側 MTLE-HS 患者[10]；2 篇文獻同時納入了左側和右側 MTLE-HS 患者，但只進行了 MTLE-HS 患者與正常對照的整合比較，沒有單獨進行左側與右側 MTLE-HS 患者與正常對照的分別比較[8-9]；而另外 2 篇文獻也同時納入了左側和右側 MTLE-HS 患者，并分別將他們與正常對照比較，因此我們將這 2 篇文獻的 2 組數據分別看作 2 個獨立的數據集[6, 11]。此外，趙博峰等[9]的研究同時進行了 ALFF 與 fALFF 的研究分析，我們也將這 2 組數據看作 2 個獨立的數據集。最終，總共 6 篇文獻，9 個數據集被納入 meta 分析，共 207 例 MTLE-HS 患者及 239 例正常對照。AES-SDM 軟件分析顯示，各項研究間無統計學異質性。納入文獻的基本信息及質量評分見表 1。
表1
納入文獻的基本信息
2.3 整合 meta 分析結果
整合 meta 分析結果顯示，MTLE-HS 患者右側海馬旁回及海馬、左側扣帶回、右側顳上回、右側梭狀回及右側顳下回的自發腦活動升高，而左側額上回、右側角回、右側額中回、左側頂下小葉、左側楔前葉及右側小腦的自發腦活動減低（表 2、圖 2）；敏感性分析結果提示 MTLE-HS 患者右側海馬旁回及海馬、左側扣帶回、左側額上回及右側角回的自發腦活動改變具有極高的可重復性，在 9 次統計分析中均發現了上述腦區的自發腦活動改變；右側額中回、左側頂下小葉、左側楔前葉及右側小腦的自發腦活動改變可重復性較高，9 次統計分析中均有 7～8 次發現了上述腦區的自發腦活動改變；而右側顳上回、右側梭狀回及右側顳下回的自發腦活動改變可重復性則相對較低（表 2）。
表2
MTLE-HS 患者較正常對照自發腦活動升高和減低的腦區
圖2
MTLE-HS 患者較正常對照自發腦活動升高和減低的腦區
采用 MRIcon 繪圖，其中冷色調（藍色）代表相關腦區自發腦活動減低，而暖色調（黃色）代表相關腦區自發腦活動升高，
2.4 亞組分析結果
共有 3 個單獨比較左側 MTLE-HS 與正常對照 ALFF/fALFF 值差異的數據集[6-7, 11]及 3 個單獨比較右側 MTLE-HS 與正常對照 ALFF/fALFF 值差異的數據集[6, 10-11]被納入了亞組分析。亞組分析結果顯示，左側 MTLE-HS 患者左側蒼白球、左側輔助運動區及右側梭狀回自發腦活動升高，右側小腦、右側額上回及左側楔前葉自發腦活動減低。右側 MTLE-HS 患者右側海馬、左側中央前回、右側顳上回及顳中回自發腦活動升高，而左側額上回及右側楔前葉自發腦活動減低。見表 3、圖 3。
表3
左側和右側 MTLE-HS 患者較正常對照自發腦活動升高和減低的腦區
圖3
左側和右側 MTLE-HS 患者較正常對照自發腦活動升高和減低的腦區
采用 MRIcon 繪圖，其中冷色調（藍色）代表相關腦區自發腦活動減低，而暖色調（黃色）代表相關腦區自發腦活動升高，
2.5 Meta 回歸分析結果
Meta 回歸分析結果顯示，MTLE-HS 患者右側顳下回的自發腦功能改變與年齡呈正相關（P=0.001，Z=1.962，體素個數=620）；而各個腦區的功能改變與疾病病程并無相關性。
3 討論
本研究使用 AES-SDM 軟件對采用 ALFF/fALFF 研究 MTLE-HS 患者靜息態自發腦功能活動改變的文獻進行基于體素的 meta 分析，發現 MTLE-HS 患者主要存在內外側顳葉的自發腦活動升高以及默認網絡的自發腦活動減低。亞組分析結果發現左側 MTLE-HS 患者組自發腦活動升高的腦區主要位于左側，減低的腦區則主要位于右側；而右側 MTLE-HS 患者組自發腦活動升高的腦區主要位于右側，減低的腦區則主要位于左側。
我們的整合 meta 分析結果發現 MTLE-HS 患者存在內側顳葉的自發腦活動升高。內側顳葉，尤其是海馬結構，與人類的記憶和情感功能密切相關[6, 15-16]。而內側顳葉的自發腦功能活動改變可能與部分 MTLE-HS 患者出現的記憶與情感障礙有關[17-18]。在既往研究中，Morgan 等[19]的研究發現 MTLE-HS 患者在靜息狀態下存在內側顳葉的功能激活。同時，也有大量研究發現 MTLE-HS 患者伴有內側顳葉功能及結構的改變[20-22]，這些研究與我們的研究結果一致。除了內側顳葉以外，MTLE-HS 患者也表現出外側顳葉的自發腦活動升高，這與 Zhang 等[6]的研究發現一致。雖然 MTLE-HS 患者出現內外側顳葉自發腦活動升高的機制尚不清楚，但有研究者認為 MTLE-HS 患者自發腦功能活動的升高可能是由于癲癇放電及傳導所導致的相關腦區神經元活動的亢進[23]。而也有研究認為內外側顳葉的自發腦功能活動的升高可能是由海馬硬化所導致的內側顳葉及其臨近結構的細胞凋亡和繼發的突觸重建所引起[24]。此外，我們的回歸分析結果顯示 MTLE-HS 患者外側顳葉自發腦功能的升高與年齡呈正相關，說明患者年齡越大，該腦區的腦功能改變越明顯。
同時，除了內外側顳葉的自發腦活動升高以外，本研究還發現 MTLE-HS 患者角回、頂下小葉及楔前葉的自發腦活動較正常對照減低，這些腦區都屬于默認網絡。默認網絡是一個主要負責自我相關認知活動（包括自省、自我調控及社會功能等）的集成網絡[25]，當大腦處于靜止狀態時，該網絡是活躍的，而當大腦參與集中的、受控的認知活動時，該系統會向下調節[26]。我們的研究結果提示 MTLE-HS 患者默認網絡的相關腦區在靜息狀態下的自發腦活動相對于正常人而言明顯降低，說明默認網絡的功能受到了損傷，而默認網絡的功能損傷曾被發現與部分 MTLE-HS 患者出現的大腦執行功能障礙有關[27]。既往同樣有大量研究發現 MTLE-HS 患者默認網絡的功能連接較正常人明顯減低[28-30]，我們的研究結果與這些研究一致。
我們的亞組分析結果顯示左側 MTLE-HS 與右側 MTLE-HS 患者出現 ALFF 值改變的腦區并無明顯的一致性。但是我們仍然發現，左側 MTLE-HS 患者自發腦活動升高的腦區主要位于左側，而右側 MTLE-HS 患者自發腦活動升高的腦區主要位于右側。Ortega 等[31]的研究發現，MTLE-HS 患者存在病灶患側特定腦區腦電同步性的增加，而其認為這可能是由于癲癇病灶放電導致同側的部分腦區功能異常所引起。而我們的研究同樣發現 MTLE-HS 患者患側腦區的自發腦功能活動明顯增高，該結果與 Ortega 等[31]的研究發現一致。而 Zhang 等[6]的研究發現 MTLE-HS 患者自發腦功能活動的偏側改變可以用于 MTLE-HS 的病灶定側，且敏感度較高，可達 80%。
本研究也存在一些不足：① AES-SDM 分析方法需要文獻中提供原始坐標，從而導致本研究納入的文獻較少，損失了部分信息；② 納入文獻均未報道 MTLE-HS 患者的抗癲癇藥物使用情況，暫時無法排除抗癲癇藥物的使用對研究結果的影響；③ 各文獻納入的被試存在年齡及病程長短的差異，可能會導致結果的偏差。
總的來說，本研究發現 MTLE-HS 患者存在內外側顳葉靜息態自發腦功能活動的升高以及默認網絡相關腦區靜息態自發腦功能活動的減低，初步闡明了 MTLE-HS 患者靜息態腦功能活動改變的規律及特征，為臨床上對 MTLE-HS 進行針對性治療提供了客觀依據。同時亞組分析發現，MTLE-HS 患者的自發腦活動改變存在一定的偏側性，而這種偏側性改變可能具有潛在的定側，甚至定位病灶的能力。
內側顳葉癲癇（mesial temporal lobe epilepsy，MTLE）是臨床最常見的成人局灶性癲癇[1]，海馬硬化是其最常見的病因，伴有單側海馬硬化的內側顳葉癲癇（mesial temporal lobe epilepsy with unilateral hippocampal sclerosis，MTLE-HS）患者因致癇病灶引起的癲癇發作及伴隨而來的認知功能障礙，其日常生活受到極大影響。且 MTLE-HS 在臨床上具有難治性[2-4]，而其難治的根本原因在于發病的腦神經機制不明，難以根據其發病機制進行針對性治療。靜息態功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）是一種基于血氧水平依賴的磁共振成像手段，可以反映人腦在靜息狀態下的自發腦功能活動。而低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）或低頻振幅分數（fractional amplitude of low-frequency fluctuation，fALFF）是一種常用的局域性 rs-fMRI 參數，其通過計算各個腦區神經元活動的強度來反映神經元自發性活動的改變[5]。近年來，很多研究者使用 ALFF/fALFF 來研究 MTLE-HS 患者靜息態自發腦功能活動的改變[6-11]，但由于被試樣本及方法學的差異，這些研究的結果不一。因此，本研究使用各向異性效應標記差異映射分析（Anisotropic Effect-Size Signed Differential Mapping，AES-SDM）軟件[12]，對采用 ALFF/fALFF 方法研究 MTLE-HS 患者靜息態自發腦功能活動改變的中英文研究進行基于體素的 meta 分析，探究 MTLE-HS 患者較為一致的靜息態自發腦功能活動改變規律及特征。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究對象為 MTLE-HS 患者，且符合 1989 年國際抗癲癇聯盟 MTLE-HS 診斷標準[13]；② 研究類型為基于 rs-fMRI 的全腦研究；③ 研究結果包含了 MTLE-HS 患者與正常人 ALFF/fALFF 值的差異結果；④ 研究結果報道 ALFF/fALFF值改變腦區的蒙特利爾神經科學研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）坐標或者 Talairach 坐標。
1.1.2 排除標準
① 該研究為個案報道或者綜述；② 研究全文不可獲取或者數據不完整無法利用；③ 該研究納入的 MTLE-HS 患者無海馬硬化或者雙側海馬均有硬化。
1.2 檢索策略
收集 2000 年 1 月—2019 年 1 月中英文數據庫收錄的使用 ALFF/fALFF 研究 MTLE-HS 患者靜息態自發腦功能活動改變的文獻。檢索數據庫包括 PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國知網、萬方數據庫和維普中文科技期刊數據庫。英文檢索關鍵詞為“mesial temporal lobe epilepsy”“MTLE”“hippocampal sclerosis”“ALFF”“amplitude of low frequency fluctuations”“brain activity”“functional magnetic resonance imaging”“fMRI”“resting state”；中文檢索關鍵詞為：“內側顳葉癲癇”“顳葉內側癲癇”“海馬硬化”“低頻振幅”“自發腦活動”“功能磁共振”“靜息態”。以 PubMed 數據庫為例，具體檢索策略為 (“mesial temporal lobe epilepsy” or “MTLE” or “hippocampal sclerosis”) and (“ALFF” or “amplitude of low frequency fluctuations” or “brain activity”) and (“functional magnetic resonance imaging” or “fMRI” or “resting state”)。同時對納入研究和高質量綜述的參考文獻進行篩選，對納入文獻進行補充。
1.3 文獻質量評價及資料提取
選用 Newcastle-Ottawa Scale 量表[14]對符合納入標準的文獻進行質量評分，以排除質量較低的文獻，增加結果和結論的可信度。該量表總分為 9 分，若納入文獻評分≥6 分即予以納入，<6 分則予以排除。該過程由 2 名專業研究人員獨立完成，如有爭議由兩人討論或者由第 3 位研究人員解決分歧。對于納入的文獻，首先提取其基本信息，包括第一作者、樣本量、性別比例、年齡、病程長短以及病灶的側向性等。然后，提取每篇文獻報道的 ALFF/fALFF 值有差異腦區的差異峰值坐標以及相應的 t 值，用于下一步的 AES-SDM 數據分析。
1.4 統計學方法
1.4.1 整合 meta 分析
這一步我們使用 AES-SDM 軟件來完成，meta 分析過程完全采用 AES-SDM 軟件的標準流程[12]，即提取每篇文獻中報道的 MTLE-HS 患者相對于正常人 ALFF/fALFF 值有差異的腦區的峰值坐標（本研究納入的文獻均使用的是 MNI 坐標）及相應的 t 值，使用半高全寬為 20 mm 的高斯平滑核進行腦區差異圖重建，并給予每個有差異的體素相應的權重值，該值盡可能接近于各項研究的結果（如果單個研究有多個被賦值的坐標，則進行疊加），并對納入研究進行異質性檢驗，如可滿足 P>0.10 且 I2<30%，則提示合并效應量同質。完成圖像重建后即進行 meta 分析，計算出 MTLE-HS 患者相對于正常對照有統計學差異的體素團塊，為了平衡敏感性和特異性，此處我們采用未校正 P<0.005 及體素個數≥10 作為主要閾值。同時，為了降低結果的假陽性率，我們采用 Z>1 作為額外閾值[12]。隨后，我們使用 jack-knife 敏感性分析的方法進行結果可重復性的確認，即對 9 個數據集重復進行 9 次統計分析，每次去掉 1 個不同的數據集，從而檢測結果的可重復性。最后，使用 MRIcron 軟件將 AES-SDM 分析的結果映射到由國際腦成像聯盟創建的高分辨腦圖像模板進行繪圖。
1.4.2 亞組分析
在完成整合 meta 分析之后，我們進一步單獨比較了左側 MTLE-HS 或者右側 MTLE-HS 相對于正常對照 ALFF/fALFF 值改變腦區的數據集，篩選出來進行亞組分析，以期尋找左側 MTLE-HS 與右側 MTLE-HS 靜息態自發腦功能活動改變的差異。具體參數與流程與上一步的整合 meta 分析一致。
1.4.3 Meta 回歸分析
最后我們使用基于 AES-SDM 的 meta 線性回歸分析方法來探究 MTLE-HS 患者的年齡及疾病病程對研究結果的影響，我們設定閾值范圍 P<0.005，只報道自發腦功能改變與年齡及病程有顯著相關性的腦區。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
通過檢索數據庫共獲得 140 篇文獻，剔除重復文獻后共獲得 102 篇文獻，然后通過閱讀標題和摘要排除 80 篇文獻，通過閱讀全文排除 16 篇文獻，完成篩選后共有 6 篇文獻符合納入標準。對這 6 篇文獻進行質量評分后，所有文獻質量評分均>6 分，無需要排除的文獻。最后，總共 6 篇文獻[6-11]被納入進行 meta 分析。文獻檢索流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入文獻基本情況及質量評分
在納入的 6 篇文獻中，1 篇文獻只納入了左側 MTLE-HS 患者[7]；1 篇文獻只納入了右側 MTLE-HS 患者[10]；2 篇文獻同時納入了左側和右側 MTLE-HS 患者，但只進行了 MTLE-HS 患者與正常對照的整合比較，沒有單獨進行左側與右側 MTLE-HS 患者與正常對照的分別比較[8-9]；而另外 2 篇文獻也同時納入了左側和右側 MTLE-HS 患者，并分別將他們與正常對照比較，因此我們將這 2 篇文獻的 2 組數據分別看作 2 個獨立的數據集[6, 11]。此外，趙博峰等[9]的研究同時進行了 ALFF 與 fALFF 的研究分析，我們也將這 2 組數據看作 2 個獨立的數據集。最終，總共 6 篇文獻，9 個數據集被納入 meta 分析，共 207 例 MTLE-HS 患者及 239 例正常對照。AES-SDM 軟件分析顯示，各項研究間無統計學異質性。納入文獻的基本信息及質量評分見表 1。
表1
納入文獻的基本信息
2.3 整合 meta 分析結果
整合 meta 分析結果顯示，MTLE-HS 患者右側海馬旁回及海馬、左側扣帶回、右側顳上回、右側梭狀回及右側顳下回的自發腦活動升高，而左側額上回、右側角回、右側額中回、左側頂下小葉、左側楔前葉及右側小腦的自發腦活動減低（表 2、圖 2）；敏感性分析結果提示 MTLE-HS 患者右側海馬旁回及海馬、左側扣帶回、左側額上回及右側角回的自發腦活動改變具有極高的可重復性，在 9 次統計分析中均發現了上述腦區的自發腦活動改變；右側額中回、左側頂下小葉、左側楔前葉及右側小腦的自發腦活動改變可重復性較高，9 次統計分析中均有 7～8 次發現了上述腦區的自發腦活動改變；而右側顳上回、右側梭狀回及右側顳下回的自發腦活動改變可重復性則相對較低（表 2）。
表2
MTLE-HS 患者較正常對照自發腦活動升高和減低的腦區
圖2
MTLE-HS 患者較正常對照自發腦活動升高和減低的腦區
采用 MRIcon 繪圖，其中冷色調（藍色）代表相關腦區自發腦活動減低，而暖色調（黃色）代表相關腦區自發腦活動升高，
2.4 亞組分析結果
共有 3 個單獨比較左側 MTLE-HS 與正常對照 ALFF/fALFF 值差異的數據集[6-7, 11]及 3 個單獨比較右側 MTLE-HS 與正常對照 ALFF/fALFF 值差異的數據集[6, 10-11]被納入了亞組分析。亞組分析結果顯示，左側 MTLE-HS 患者左側蒼白球、左側輔助運動區及右側梭狀回自發腦活動升高，右側小腦、右側額上回及左側楔前葉自發腦活動減低。右側 MTLE-HS 患者右側海馬、左側中央前回、右側顳上回及顳中回自發腦活動升高，而左側額上回及右側楔前葉自發腦活動減低。見表 3、圖 3。
表3
左側和右側 MTLE-HS 患者較正常對照自發腦活動升高和減低的腦區
圖3
左側和右側 MTLE-HS 患者較正常對照自發腦活動升高和減低的腦區
采用 MRIcon 繪圖，其中冷色調（藍色）代表相關腦區自發腦活動減低，而暖色調（黃色）代表相關腦區自發腦活動升高，
2.5 Meta 回歸分析結果
Meta 回歸分析結果顯示，MTLE-HS 患者右側顳下回的自發腦功能改變與年齡呈正相關（P=0.001，Z=1.962，體素個數=620）；而各個腦區的功能改變與疾病病程并無相關性。
3 討論
本研究使用 AES-SDM 軟件對采用 ALFF/fALFF 研究 MTLE-HS 患者靜息態自發腦功能活動改變的文獻進行基于體素的 meta 分析，發現 MTLE-HS 患者主要存在內外側顳葉的自發腦活動升高以及默認網絡的自發腦活動減低。亞組分析結果發現左側 MTLE-HS 患者組自發腦活動升高的腦區主要位于左側，減低的腦區則主要位于右側；而右側 MTLE-HS 患者組自發腦活動升高的腦區主要位于右側，減低的腦區則主要位于左側。
我們的整合 meta 分析結果發現 MTLE-HS 患者存在內側顳葉的自發腦活動升高。內側顳葉，尤其是海馬結構，與人類的記憶和情感功能密切相關[6, 15-16]。而內側顳葉的自發腦功能活動改變可能與部分 MTLE-HS 患者出現的記憶與情感障礙有關[17-18]。在既往研究中，Morgan 等[19]的研究發現 MTLE-HS 患者在靜息狀態下存在內側顳葉的功能激活。同時，也有大量研究發現 MTLE-HS 患者伴有內側顳葉功能及結構的改變[20-22]，這些研究與我們的研究結果一致。除了內側顳葉以外，MTLE-HS 患者也表現出外側顳葉的自發腦活動升高，這與 Zhang 等[6]的研究發現一致。雖然 MTLE-HS 患者出現內外側顳葉自發腦活動升高的機制尚不清楚，但有研究者認為 MTLE-HS 患者自發腦功能活動的升高可能是由于癲癇放電及傳導所導致的相關腦區神經元活動的亢進[23]。而也有研究認為內外側顳葉的自發腦功能活動的升高可能是由海馬硬化所導致的內側顳葉及其臨近結構的細胞凋亡和繼發的突觸重建所引起[24]。此外，我們的回歸分析結果顯示 MTLE-HS 患者外側顳葉自發腦功能的升高與年齡呈正相關，說明患者年齡越大，該腦區的腦功能改變越明顯。
同時，除了內外側顳葉的自發腦活動升高以外，本研究還發現 MTLE-HS 患者角回、頂下小葉及楔前葉的自發腦活動較正常對照減低，這些腦區都屬于默認網絡。默認網絡是一個主要負責自我相關認知活動（包括自省、自我調控及社會功能等）的集成網絡[25]，當大腦處于靜止狀態時，該網絡是活躍的，而當大腦參與集中的、受控的認知活動時，該系統會向下調節[26]。我們的研究結果提示 MTLE-HS 患者默認網絡的相關腦區在靜息狀態下的自發腦活動相對于正常人而言明顯降低，說明默認網絡的功能受到了損傷，而默認網絡的功能損傷曾被發現與部分 MTLE-HS 患者出現的大腦執行功能障礙有關[27]。既往同樣有大量研究發現 MTLE-HS 患者默認網絡的功能連接較正常人明顯減低[28-30]，我們的研究結果與這些研究一致。
我們的亞組分析結果顯示左側 MTLE-HS 與右側 MTLE-HS 患者出現 ALFF 值改變的腦區并無明顯的一致性。但是我們仍然發現，左側 MTLE-HS 患者自發腦活動升高的腦區主要位于左側，而右側 MTLE-HS 患者自發腦活動升高的腦區主要位于右側。Ortega 等[31]的研究發現，MTLE-HS 患者存在病灶患側特定腦區腦電同步性的增加，而其認為這可能是由于癲癇病灶放電導致同側的部分腦區功能異常所引起。而我們的研究同樣發現 MTLE-HS 患者患側腦區的自發腦功能活動明顯增高，該結果與 Ortega 等[31]的研究發現一致。而 Zhang 等[6]的研究發現 MTLE-HS 患者自發腦功能活動的偏側改變可以用于 MTLE-HS 的病灶定側，且敏感度較高，可達 80%。
本研究也存在一些不足：① AES-SDM 分析方法需要文獻中提供原始坐標，從而導致本研究納入的文獻較少，損失了部分信息；② 納入文獻均未報道 MTLE-HS 患者的抗癲癇藥物使用情況，暫時無法排除抗癲癇藥物的使用對研究結果的影響；③ 各文獻納入的被試存在年齡及病程長短的差異，可能會導致結果的偏差。
總的來說，本研究發現 MTLE-HS 患者存在內外側顳葉靜息態自發腦功能活動的升高以及默認網絡相關腦區靜息態自發腦功能活動的減低，初步闡明了 MTLE-HS 患者靜息態腦功能活動改變的規律及特征，為臨床上對 MTLE-HS 進行針對性治療提供了客觀依據。同時亞組分析發現，MTLE-HS 患者的自發腦活動改變存在一定的偏側性，而這種偏側性改變可能具有潛在的定側，甚至定位病灶的能力。
