引用本文： 柳華, 陳小靈, 劉信東, 羅丹陽, 高勵, 劉偉. ELOVL6 基因對成都地區漢族人群大動脈粥樣硬化腦梗死發病風險的影響. 華西醫學, 2019, 34(10): 1148-1153. doi: 10.7507/1002-0179.201907154 復制
腦血管病是中國城鄉居民首位死因[1]，腦卒中是主要的腦血管事件，全國每年卒中治療花費約為 755 億元[2]。卒中的 80% 屬于缺血性質［缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）］[3]。IS 是復雜疾病，遺傳因素是其發病的重要原因[4]。IS 主要繼發于大動脈粥樣硬化導致的血管阻塞[5]，因此研究者們致力于動脈粥樣硬化易感基因的研究。動脈粥樣硬化危險因素眾多，超長鏈脂肪酸延伸酶家族成員 6（elongase of very long chain fatty acids family member 6，ELOVL6）基因參與長鏈脂肪酸形成，是合成內源性脂酸責任酶中的最后一個關鍵環節[6-7]。ELOVL6 和脂代謝紊亂密切相關，ELOVL6 基因敲除小鼠巨噬細胞膽固醇的排除增加、泡沫細胞的形成減少，從而推測，ELOVL6 基因參與了動脈粥樣硬化的形成[8]，可能與動脈粥樣硬化性疾病如 IS 發病有關。目前尚未見人群中基于該基因與 IS 關系的研究。本研究以 IS 主要亞型—大動脈粥樣硬化腦梗死（large-artery atherosclerosis stroke，LAA）為研究對象，采用遺傳關聯研究方法，探討 ELOVL6 基因和 IS 發生的相關性。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇 2015 年 1 月—2017 年 12 月成都市第三人民醫院神經內科住院患者為研究對象。納入標準：① 漢族 IS 患者，符合世界衛生組織的 IS 診斷標準[9]；② 年齡 19～70 歲；③ 彼此間無血緣關系；④ TOAST 分型屬于 LAA。排除標準：① 有明確原因的繼發性腦梗死患者；② 合并嚴重肝腎功能不全、感染性疾病、惡性腫瘤或其他嚴重疾病的患者。選擇同期體檢的年齡、性別匹配的健康人群作為對照組。本研究經倫理委員會批準［批號：NSMC（2017）015］。
1.2 臨床研究指標
收集研究對象的一般資料，如人口學特征、既往病史、吸煙及飲酒等。體質量指數（body mass index，BMI）≥24 kg/m2為超重[10]；糖尿病、高血壓依據 1999 年世界衛生組織診斷標準[11-12]；吸煙史定義為：平均每日吸煙 1 支以上，時間大于 1 年[13]；飲酒史定義為：平均每周飲白酒至少 1 次，時間大于 1 年[13]；血脂異常依據 2007 年中國成人血脂異常防治指南標準[14]。
1.3 單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點的選擇
應用美國國立生物技術信息中心 Gene 和 SNP 數據庫、國際 Hapmap 數據庫，并參考文獻[15-16]，總共選擇 6 個 SNP 進一步研究，包括 rs3813825、rs17041272、rs4141123、rs9997926、rs6824447 和 rs12504538。
1.4 ELOVL6 基因 mRNA 表達分析
采用實時熒光定量聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）檢測研究對象外周血 ELOVL6 基因的 mRNA 表達水平。
1.5 實驗操作步驟
1.5.1 SNP 基因型檢測
① DNA 樣本制備：采用乙二胺四乙酸抗凝血液樣本，使用血液基因組 DNA 提取試劑盒（DP318-02，TIANGEN，北京天根生化科技公司）按說明操作。DNA 的濃度和純度采用島津 UV-2550 紫外分光光度計（日本島津公司）測量。
② SNP 分型：本 SNP 實驗分型采用上海天昊公司的 imLDRTM 多重 SNP 分型平臺進行。實驗操作步驟簡述如下：DNA 樣本取 1 μL，1% 瓊脂糖凝膠電泳對樣本進行質量檢查以及濃度估計，然后根據估計的濃度將樣本稀釋到工作濃度 5～10 ng/μL。分型過程包括：多重 PCR 反應；多重 PCR 產物純化；連接反應；連接產物上 ABI 3730XL 測序儀，通過 ABI 3730XL 的毛細管電泳區分。ABI 3730XL 測序儀上收集的原始數據用 GeneMapper 4.1（美國 ABI 公司）分析。
1.5.2 ELOVL6 基因 mRNA 表達分析
采用熒光定量 PCR 的方法，對互補 DNA 樣本的目的基因 ELOVL6 進行定量 PCR 檢測 mRNA 表達。引物使用在線 Primer-3 軟件設計（
① 核酸抽提：用 TRIzol 方法抽提（RNA TAKARA 逆轉錄試劑盒（RR047A，日本 Takara 公司）RNA，RNA 使用焦碳酸二乙酯水溶解，取 1 μL 采用 Nanodrop 2000（美國 Thermo Scientific 公司）測定樣本的核酸濃度與純度，取 2 μL 進行 1.5% 的瓊脂糖凝膠電泳進行初步質量控制。
② 熒光定量 PCR 反應體系：總量 10 μL，包括 SYBR Premix Ex Taq（2×）5 μL，ROX Reference Dye（50×）0.2 μL，引物（2.0 μmol/L）2 μL，模板 1 μL，雙蒸水 1.8 μL。所用引物如下所示：正向引物：TCAACGAGAATGAAGCCATCCA；反向引物：TTAGGTGCCGACCACCGAATA。
③ 定量 PCR 反應條件：95℃ 1 min；40 個循環×（95℃ 5 s，60℃ 30 s）；溶解曲線階段。
1.6 統計學方法
采用 SPSS 19.0 統計分析數據。計量資料采用均數±標準差表示，兩組間比較采用 t 檢驗，多組間比較采用方差分析；計數資料采用例數和百分率表示，組間比較采用 χ2 檢驗。單因素和多因素 logistic 回歸分析用來探討 LAA 的遺傳和傳統危險因素，采用優勢比（odds ratio，OR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）表示率的相關度。采用 3 個遺傳模型分析遺傳危險：等位、隱性和顯性遺傳模式。單倍型分析使用 SHEsis 在線軟件。基因-環境交互作用分析使用多因子降維法（multifactor dimensionality reduction，MDR），使用 logistic 回歸分析評估交互效應。上述統計除了特別指定外，檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 研究對象的一般特征
本研究共納入 240 例 LAA 患者及 211 例對照人員。病例組平均年齡（59.72±8.17）歲（中位年齡 61 歲），女性占 41.3%（99/244）；對照組平均年齡（59.30±8.32）歲（中位年齡 60 歲），女性占 45.5%（96/211）。多因素 logistic 回歸分析發現，相比于對照組，病例組中高血壓、血脂異常和吸煙者占的比例更大（P<0.05）；然而，對照組超重人群更多，且 BMI 評分均值更高。病例組與對照組的人口統計學特征和臨床特點見表 1。
表1
納入研究對象的特點及 logistic 回歸分析結果
2.2 ELOVL6 基因 SNP 分析
2.2.1 基因分型及相關性分析
1 個 SNP（rs9997926）在所有人群中只有 CC 基因型，其余 SNP 在所有樣本中成功分型。對照人群中所有 5 個 SNP 多態位點基因型的分布均符合哈代-溫伯格定律（P>0.05）。在 3 個遺傳模式下，我們僅僅發現 rs17041272 CC 型減少了 LAA 發病風險［調整后的 OR=0.640，95%CI（0.423，0.968），P=0.034］，未發現其他 SNP 與 LAA 具有相關性。見表 2。
表2
不同遺傳模型下 5 個 SNP 位點在病例組和對照組中的分布
2.2.2 單倍型分析
我們分析了全部 5 個 SNP 位點構建的單倍型（5 個位點上游到下游排列順序為 rs3813825、rs17041272、rs4141123、rs12504538、rs6824447），結果發現，單倍型 TGTTG 頻率在病例組更高［10.1% vs. 5.8%；OR=1.776，95%CI（1.069，2.951），P=0.024］，然而，單倍型 TCCTG 頻率在病例組更低［OR=0.567，95%CI（0.384，0.837），P=0.003］。見表 3。
表3
5 個 SNP 構建的單倍型在病例組和對照組的分布頻率
2.2.3 ELOVL6 基因和 LAA 傳統風險因素的交互分析
我們使用 MDR 軟件檢測 ELOVL6 基因 SNP 和 LAA 傳統風險因素之間的交互作用，結果顯示，在 1 000 次置換檢驗后，rs17041272、rs6824447 和血脂異常具有交互作用（Testing BA：0.6101，CVC：9/10，原始 P 值為 0.139 3，1 000 次置換檢驗 P 值為 0.001 0～0.002 0）。沒有發現 ELOVL6 基因與其他傳統危險的交互作用。Logistic 回歸分析發現，血脂異常同時攜帶 rs17041272 CG+CC 基因型、rs6824447 GG+GA 基因型患者，LAA 發生風險增加［OR=2.737，95%CI（1.715，4.368），P<0.001］。
2.3 ELOVL6 mRNA 表達分析
我們采用實時熒光定量 PCR 方法，分析了病例組和對照組之間 ELOVL6 基因在外周血的 mRNA 表達水平。結果顯示，病例組 ELOVL6 mRNA 表達水平更高（0.001 1±0.000 8 vs. 0.000 5±0.000 3），差異有統計學意義（t=–3.167，P=0.003）。
3 討論
3.1 ELOVL6 基因 SNP 與 IS 的相關性
本研究發現，rs17041272 CC 基因型減少了 LAA 患病風險（OR=0.640）。單倍型 TGTTG 攜帶者發病風險更大。ELOVL6 基因是 ELOVL 家族中的第 6 個成員，定位于染色體 4q25 區，基因全長 105 kb，有 5 個外顯子、4 個內含子，可讀框終止于外顯子 5[6]。ELOVL6 主要促成十六碳飽和與不飽和脂肪酸延伸為十八碳脂肪酸，因此，ELOVL6 是長鏈脂肪酸合成和延伸的限速酶，并受還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的調節[17]。一些研究者探討了 ELOVL6 基因 SNP 與不同疾病的相關性。在西班牙南部人群中，rs17041272 G 等位基因攜帶者胰島素抵抗風險增加，rs9997926 T 等位基因和 rs6824447 G 等位基因降低了胰島素抵抗風險[15]。而在中國內地人群中，rs12504538 C 等位基因和 CT 基因型增加了 2 型糖尿病患病風險[16]，糖尿病患者 rs9997926 CC 基因型攜帶者胰島素抵抗更明顯[18]?胰島素抵抗和糖尿病是動脈粥樣硬化和卒中的常見危險因素。
ELOVL6 基因也直接參與了動脈硬化的病理生理過程，它能促使巨噬細胞向泡沫細胞轉化[8]，參與調節血管平滑肌細胞的增生與分化，決定血管平滑肌細胞的表型轉換[19]，從而促進動脈粥樣硬化進程。ELOVL6 基因能夠抑制細胞內脂質積累，增加膽固醇的排放，而酯化的膽固醇與動脈粥樣硬化的形成有關，該基因敲除后膽固醇的含量明顯降低，能減少粥樣斑塊的形成，降低動脈硬化的發生率[20]。
基因-環境交互效應與 IS 的發生密切相關。本研究發現，rs17041272、rs6824447 和血脂異常三者之間交互效應與 LAA 發病風險有關。而 ELOVL6 基因或其編碼蛋白與血管危險因素密切相關，諸如血脂異常[21]，也促使非酒精性脂肪肝炎的發生[22]，ELOVL6 基因也是肥胖相關疾病的主要調控靶基因[23]。
3.2 ELOVL6 基因的表達水平與 IS 的相關性
本研究發現，病例組 ELOVL6 基因 mRNA 水平表達更高。既往研究發現，ELOVL6 基因與胰島素抵抗密切相關，減少 ELOVL6 表達能保護 β 細胞功能，減輕胰島素抵抗[24]。ELOVL6 基因可以通過修飾單不飽和脂肪酸來發揮在肥胖誘導的胰島素抵抗中的作用。通過對瘦素受體缺陷型小鼠進行 ELOVL6 基因敲除發現，小鼠體內 β 細胞顯著增加，細胞凋亡減少，胰島素的適應性增加，血糖控制得到改善，這說明 ELOVL6 基因是脂質代謝調節異常與 β 細胞功能障礙、胰島素炎癥和 β 細胞凋亡聯系起來的一個關鍵因素[25]。在肝纖維化研究中也發現，ELOVL6 基因的過表達足以誘導肝脂肪聚集、炎癥和氧化應激從而導致肝損傷[22]。而胰島素抵抗、糖尿病是 IS 發生的重要危險因素。
以上證據提示，ELOVL6 基因直接或間接參與動脈粥樣硬化發病，從而與 LAA 風險密切相關。
綜上所述，本研究發現，ELOVL6 基因與 LAA 發病具有密切相關性。然而，本研究需要在不同種族人群中擴大樣本進一步驗證。
腦血管病是中國城鄉居民首位死因[1]，腦卒中是主要的腦血管事件，全國每年卒中治療花費約為 755 億元[2]。卒中的 80% 屬于缺血性質［缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）］[3]。IS 是復雜疾病，遺傳因素是其發病的重要原因[4]。IS 主要繼發于大動脈粥樣硬化導致的血管阻塞[5]，因此研究者們致力于動脈粥樣硬化易感基因的研究。動脈粥樣硬化危險因素眾多，超長鏈脂肪酸延伸酶家族成員 6（elongase of very long chain fatty acids family member 6，ELOVL6）基因參與長鏈脂肪酸形成，是合成內源性脂酸責任酶中的最后一個關鍵環節[6-7]。ELOVL6 和脂代謝紊亂密切相關，ELOVL6 基因敲除小鼠巨噬細胞膽固醇的排除增加、泡沫細胞的形成減少，從而推測，ELOVL6 基因參與了動脈粥樣硬化的形成[8]，可能與動脈粥樣硬化性疾病如 IS 發病有關。目前尚未見人群中基于該基因與 IS 關系的研究。本研究以 IS 主要亞型—大動脈粥樣硬化腦梗死（large-artery atherosclerosis stroke，LAA）為研究對象，采用遺傳關聯研究方法，探討 ELOVL6 基因和 IS 發生的相關性。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇 2015 年 1 月—2017 年 12 月成都市第三人民醫院神經內科住院患者為研究對象。納入標準：① 漢族 IS 患者，符合世界衛生組織的 IS 診斷標準[9]；② 年齡 19～70 歲；③ 彼此間無血緣關系；④ TOAST 分型屬于 LAA。排除標準：① 有明確原因的繼發性腦梗死患者；② 合并嚴重肝腎功能不全、感染性疾病、惡性腫瘤或其他嚴重疾病的患者。選擇同期體檢的年齡、性別匹配的健康人群作為對照組。本研究經倫理委員會批準［批號：NSMC（2017）015］。
1.2 臨床研究指標
收集研究對象的一般資料，如人口學特征、既往病史、吸煙及飲酒等。體質量指數（body mass index，BMI）≥24 kg/m2為超重[10]；糖尿病、高血壓依據 1999 年世界衛生組織診斷標準[11-12]；吸煙史定義為：平均每日吸煙 1 支以上，時間大于 1 年[13]；飲酒史定義為：平均每周飲白酒至少 1 次，時間大于 1 年[13]；血脂異常依據 2007 年中國成人血脂異常防治指南標準[14]。
1.3 單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點的選擇
應用美國國立生物技術信息中心 Gene 和 SNP 數據庫、國際 Hapmap 數據庫，并參考文獻[15-16]，總共選擇 6 個 SNP 進一步研究，包括 rs3813825、rs17041272、rs4141123、rs9997926、rs6824447 和 rs12504538。
1.4 ELOVL6 基因 mRNA 表達分析
采用實時熒光定量聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）檢測研究對象外周血 ELOVL6 基因的 mRNA 表達水平。
1.5 實驗操作步驟
1.5.1 SNP 基因型檢測
① DNA 樣本制備：采用乙二胺四乙酸抗凝血液樣本，使用血液基因組 DNA 提取試劑盒（DP318-02，TIANGEN，北京天根生化科技公司）按說明操作。DNA 的濃度和純度采用島津 UV-2550 紫外分光光度計（日本島津公司）測量。
② SNP 分型：本 SNP 實驗分型采用上海天昊公司的 imLDRTM 多重 SNP 分型平臺進行。實驗操作步驟簡述如下：DNA 樣本取 1 μL，1% 瓊脂糖凝膠電泳對樣本進行質量檢查以及濃度估計，然后根據估計的濃度將樣本稀釋到工作濃度 5～10 ng/μL。分型過程包括：多重 PCR 反應；多重 PCR 產物純化；連接反應；連接產物上 ABI 3730XL 測序儀，通過 ABI 3730XL 的毛細管電泳區分。ABI 3730XL 測序儀上收集的原始數據用 GeneMapper 4.1（美國 ABI 公司）分析。
1.5.2 ELOVL6 基因 mRNA 表達分析
采用熒光定量 PCR 的方法，對互補 DNA 樣本的目的基因 ELOVL6 進行定量 PCR 檢測 mRNA 表達。引物使用在線 Primer-3 軟件設計（
① 核酸抽提：用 TRIzol 方法抽提（RNA TAKARA 逆轉錄試劑盒（RR047A，日本 Takara 公司）RNA，RNA 使用焦碳酸二乙酯水溶解，取 1 μL 采用 Nanodrop 2000（美國 Thermo Scientific 公司）測定樣本的核酸濃度與純度，取 2 μL 進行 1.5% 的瓊脂糖凝膠電泳進行初步質量控制。
② 熒光定量 PCR 反應體系：總量 10 μL，包括 SYBR Premix Ex Taq（2×）5 μL，ROX Reference Dye（50×）0.2 μL，引物（2.0 μmol/L）2 μL，模板 1 μL，雙蒸水 1.8 μL。所用引物如下所示：正向引物：TCAACGAGAATGAAGCCATCCA；反向引物：TTAGGTGCCGACCACCGAATA。
③ 定量 PCR 反應條件：95℃ 1 min；40 個循環×（95℃ 5 s，60℃ 30 s）；溶解曲線階段。
1.6 統計學方法
采用 SPSS 19.0 統計分析數據。計量資料采用均數±標準差表示，兩組間比較采用 t 檢驗，多組間比較采用方差分析；計數資料采用例數和百分率表示，組間比較采用 χ2 檢驗。單因素和多因素 logistic 回歸分析用來探討 LAA 的遺傳和傳統危險因素，采用優勢比（odds ratio，OR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）表示率的相關度。采用 3 個遺傳模型分析遺傳危險：等位、隱性和顯性遺傳模式。單倍型分析使用 SHEsis 在線軟件。基因-環境交互作用分析使用多因子降維法（multifactor dimensionality reduction，MDR），使用 logistic 回歸分析評估交互效應。上述統計除了特別指定外，檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 研究對象的一般特征
本研究共納入 240 例 LAA 患者及 211 例對照人員。病例組平均年齡（59.72±8.17）歲（中位年齡 61 歲），女性占 41.3%（99/244）；對照組平均年齡（59.30±8.32）歲（中位年齡 60 歲），女性占 45.5%（96/211）。多因素 logistic 回歸分析發現，相比于對照組，病例組中高血壓、血脂異常和吸煙者占的比例更大（P<0.05）；然而，對照組超重人群更多，且 BMI 評分均值更高。病例組與對照組的人口統計學特征和臨床特點見表 1。
表1
納入研究對象的特點及 logistic 回歸分析結果
2.2 ELOVL6 基因 SNP 分析
2.2.1 基因分型及相關性分析
1 個 SNP（rs9997926）在所有人群中只有 CC 基因型，其余 SNP 在所有樣本中成功分型。對照人群中所有 5 個 SNP 多態位點基因型的分布均符合哈代-溫伯格定律（P>0.05）。在 3 個遺傳模式下，我們僅僅發現 rs17041272 CC 型減少了 LAA 發病風險［調整后的 OR=0.640，95%CI（0.423，0.968），P=0.034］，未發現其他 SNP 與 LAA 具有相關性。見表 2。
表2
不同遺傳模型下 5 個 SNP 位點在病例組和對照組中的分布
2.2.2 單倍型分析
我們分析了全部 5 個 SNP 位點構建的單倍型（5 個位點上游到下游排列順序為 rs3813825、rs17041272、rs4141123、rs12504538、rs6824447），結果發現，單倍型 TGTTG 頻率在病例組更高［10.1% vs. 5.8%；OR=1.776，95%CI（1.069，2.951），P=0.024］，然而，單倍型 TCCTG 頻率在病例組更低［OR=0.567，95%CI（0.384，0.837），P=0.003］。見表 3。
表3
5 個 SNP 構建的單倍型在病例組和對照組的分布頻率
2.2.3 ELOVL6 基因和 LAA 傳統風險因素的交互分析
我們使用 MDR 軟件檢測 ELOVL6 基因 SNP 和 LAA 傳統風險因素之間的交互作用，結果顯示，在 1 000 次置換檢驗后，rs17041272、rs6824447 和血脂異常具有交互作用（Testing BA：0.6101，CVC：9/10，原始 P 值為 0.139 3，1 000 次置換檢驗 P 值為 0.001 0～0.002 0）。沒有發現 ELOVL6 基因與其他傳統危險的交互作用。Logistic 回歸分析發現，血脂異常同時攜帶 rs17041272 CG+CC 基因型、rs6824447 GG+GA 基因型患者，LAA 發生風險增加［OR=2.737，95%CI（1.715，4.368），P<0.001］。
2.3 ELOVL6 mRNA 表達分析
我們采用實時熒光定量 PCR 方法，分析了病例組和對照組之間 ELOVL6 基因在外周血的 mRNA 表達水平。結果顯示，病例組 ELOVL6 mRNA 表達水平更高（0.001 1±0.000 8 vs. 0.000 5±0.000 3），差異有統計學意義（t=–3.167，P=0.003）。
3 討論
3.1 ELOVL6 基因 SNP 與 IS 的相關性
本研究發現，rs17041272 CC 基因型減少了 LAA 患病風險（OR=0.640）。單倍型 TGTTG 攜帶者發病風險更大。ELOVL6 基因是 ELOVL 家族中的第 6 個成員，定位于染色體 4q25 區，基因全長 105 kb，有 5 個外顯子、4 個內含子，可讀框終止于外顯子 5[6]。ELOVL6 主要促成十六碳飽和與不飽和脂肪酸延伸為十八碳脂肪酸，因此，ELOVL6 是長鏈脂肪酸合成和延伸的限速酶，并受還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的調節[17]。一些研究者探討了 ELOVL6 基因 SNP 與不同疾病的相關性。在西班牙南部人群中，rs17041272 G 等位基因攜帶者胰島素抵抗風險增加，rs9997926 T 等位基因和 rs6824447 G 等位基因降低了胰島素抵抗風險[15]。而在中國內地人群中，rs12504538 C 等位基因和 CT 基因型增加了 2 型糖尿病患病風險[16]，糖尿病患者 rs9997926 CC 基因型攜帶者胰島素抵抗更明顯[18]?胰島素抵抗和糖尿病是動脈粥樣硬化和卒中的常見危險因素。
ELOVL6 基因也直接參與了動脈硬化的病理生理過程，它能促使巨噬細胞向泡沫細胞轉化[8]，參與調節血管平滑肌細胞的增生與分化，決定血管平滑肌細胞的表型轉換[19]，從而促進動脈粥樣硬化進程。ELOVL6 基因能夠抑制細胞內脂質積累，增加膽固醇的排放，而酯化的膽固醇與動脈粥樣硬化的形成有關，該基因敲除后膽固醇的含量明顯降低，能減少粥樣斑塊的形成，降低動脈硬化的發生率[20]。
基因-環境交互效應與 IS 的發生密切相關。本研究發現，rs17041272、rs6824447 和血脂異常三者之間交互效應與 LAA 發病風險有關。而 ELOVL6 基因或其編碼蛋白與血管危險因素密切相關，諸如血脂異常[21]，也促使非酒精性脂肪肝炎的發生[22]，ELOVL6 基因也是肥胖相關疾病的主要調控靶基因[23]。
3.2 ELOVL6 基因的表達水平與 IS 的相關性
本研究發現，病例組 ELOVL6 基因 mRNA 水平表達更高。既往研究發現，ELOVL6 基因與胰島素抵抗密切相關，減少 ELOVL6 表達能保護 β 細胞功能，減輕胰島素抵抗[24]。ELOVL6 基因可以通過修飾單不飽和脂肪酸來發揮在肥胖誘導的胰島素抵抗中的作用。通過對瘦素受體缺陷型小鼠進行 ELOVL6 基因敲除發現，小鼠體內 β 細胞顯著增加，細胞凋亡減少，胰島素的適應性增加，血糖控制得到改善，這說明 ELOVL6 基因是脂質代謝調節異常與 β 細胞功能障礙、胰島素炎癥和 β 細胞凋亡聯系起來的一個關鍵因素[25]。在肝纖維化研究中也發現，ELOVL6 基因的過表達足以誘導肝脂肪聚集、炎癥和氧化應激從而導致肝損傷[22]。而胰島素抵抗、糖尿病是 IS 發生的重要危險因素。
以上證據提示，ELOVL6 基因直接或間接參與動脈粥樣硬化發病，從而與 LAA 風險密切相關。
綜上所述，本研究發現，ELOVL6 基因與 LAA 發病具有密切相關性。然而，本研究需要在不同種族人群中擴大樣本進一步驗證。
