慢性淋巴細胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）是一類以進行性淋巴細胞增多、淋巴結增大和脾臟長大為特征的成熟 B 淋巴細胞的血液腫瘤。隨著新的證據的積累，美國國立綜合癌癥網絡于 2019 年 2 月 21 日更新了 CLL/SLL 的診治指南。該文對指南更新的主要內容進行了總結和解讀，以方便國內讀者的理解和應用。
引用本文： 付小艷, 牛挺. 慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤 NCCN 新版指南（2019.V3）解讀. 華西醫學, 2019, 34(4): 355-362. doi: 10.7507/1002-0179.201904086 復制
慢性淋巴細胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）是一類以進行性淋巴細胞增多、淋巴結腫大和脾臟腫大為特征的成熟B 淋巴細胞的血液腫瘤，約占新診斷的非霍奇金淋巴瘤的 7%[1]。CLL/SLL 以白血病細胞在外周血、骨髓、淋巴組織的累積為特點，其不同點為，在 CLL 中除骨髓和淋巴組織外還有大量的異常淋巴細胞存在于血液中，而在 SLL 中極少異常淋巴細胞在血液中循環，大量存在于骨髓、淋巴結和其他淋巴組織中。CLL 與 SLL 是同種疾病的不同表現形式，因此在診治上多是相同的。隨著近年來診療技術的發展和新藥的研發，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN，https://www.nccn.org/）于 2019 年 2 月更新了 CLL/SLL 新版診治指南《NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines?): Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (Version 3.2019)》。本文旨在對該指南在 CLL/SLL 診療中的更新進行解讀，使國內讀者更好地理解有關內容，便于相關醫務人員對指南進行應用。
1 診斷
CLL 的診斷要求外周血單克隆 B 淋巴細胞≥5×109/L，流式細胞術確診 B 細胞克隆性；SLL 的診斷要求淋巴結腫大和/或脾臟腫大，外周血 B 淋巴細胞<5×109/L。反應性淋巴結長大的患者也可能出現與 CLL/SLL 患者表型相同的 B 細胞，因此只有當淋巴結穿刺標本表現為淋巴結結構消失時可以給出 SLL 的診斷。典型的 CLL/SLL 免疫表型包括：CD5+、CD10–、CD19+、CD20 弱陽性、膜表面免疫球蛋白弱陽性、CD23+、cyclin D1–，可通過流式細胞術或免疫組織化學確定其免疫表型。外周血流式細胞術檢測細胞表面分子，包括 κ/λ、CD19、CD20、CD5、CD23 和 CD10；若診斷基于淋巴組織活檢，則需免疫組織化學檢測 CD3、CD5、CD10、CD23 和 cyclin D1。如果呈現為外周血單克隆 B 淋巴細胞<5×109/L，不伴有淋巴結腫大或淋巴組織增生性疾病的臨床特征，則被定義為單克隆淋巴細胞增多癥（monoclonal B-cell lymphocytosis，MBL）。MBL 是一個相對比較新的診斷類別，是指有異常的符合 CLL 免疫表型的 B 細胞群，但未達到 CLL 診斷標準的疾病狀態。MBL 患者比較常見突變的免疫球蛋白重鏈可變區基因（immunoglobulin heavy-chain variable，IGHV）、del(13q)、正常核型，指南納入了 CLL/SLL 和 MBL 之間的初始分層，推薦 MBL 患者以觀察為主。因 CLL/SLL 與 套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）均為 CD5+ 的 B 細胞腫瘤，因此需行鑒別診斷。Cyclin D1 對 CLL/SLL 和 MCL 的鑒別極為關鍵，CD200 和淋巴細胞增強結合因子1（lymphocyte enhancer-binding factor 1，LEF1）也能幫助鑒別兩種腫瘤。CD200 是一種屬于免疫球蛋白超家族的膜糖蛋白，在 CLL 腫瘤細胞上流式細胞學顯示陽性，而在 MCL 中則只在小部分 CD5+ 的腫瘤細胞上表達；大多數 CLL 會表達 LEF1，部分彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）會表達 LEF1，在其他淋巴瘤中 LEF1 為陰性，故 CD200 與 LEF1 也能用于幫助鑒別兩種疾病。分析檢測 IGHV 突變狀態，免疫熒光原位雜交檢測 del(11q)、del(13q)、del(17p)、+12（12號染色體三體），測序檢測 TP53 是否突變，復雜核型的檢測，流式細胞術檢測 CD38、CD49d、Zeta 鏈相關蛋白激酶（Zeta associated protein 70，ZAP70），血清中標志物 β2 微球蛋白、胸苷激酶等均可以提供有效的預后信息，并且與治療方案的選擇相關。細胞遺傳學的異常會隨著時間的推移而演變，因此對于有治療指征的患者應再次行免疫熒光原位雜交評估，以幫助選擇合適的治療方案。
2 治療
2.1 治療指征
在疾病早期，部分患者疾病可能呈現惰性表現，部分患者可能進展迅速需要立即進行治療。CLL 在臨床實踐中采用 Rai 和 Binet 兩種分期系統[2-3]；SLL 采用 Lugano 分期[4]。已經明確診斷的 CLL/SLL 患者，應進行分期評估。對于無臨床癥狀的患者，臨床分期為Ⅰ-Ⅳ期的 SLL、低危 CLL（Rai 0 期）或中危 CLL（RaiⅠ-Ⅱ期）可以采取隨訪觀察，當出現臨床癥狀或有疾病進展的證據時則需進行治療。治療指征包括：出現嚴重的乏力、體重下降、盜汗、非感染性的發熱，器官功能衰竭，進展性的脾臟長大、淋巴結長大，進展性的貧血和血小板減少，自身免疫性貧血，對糖皮質激素無反應的血小板降低時應進行治療；RaiⅢ-Ⅳ期的 CLL 患者若出現進展性的血細胞減少應進行治療（輕度、穩定的血細胞減少）。淋巴細胞絕對計數不單獨作為治療指征，除非其計數超過 200×109/L 或有白細胞淤滯相關癥狀出現。患者開始治療前，應對患者的年齡、功能狀態、del(17p)/TP53 突變狀態、核型進行評估，以幫助選擇合適的治療方案。新版指南將“體弱且有嚴重合并癥的患者”與“≥65 歲和年齡較低有嚴重合并癥的患者”合并，使用相同的一線治療方案。
2.2 初診 CLL/SLL 的治療
2.2.1 不伴有 del(17p)/TP53 突變
新版指南更新唯一首選推薦為伊布替尼，推薦級別為 1 級，將年齡<65 歲無嚴重合并癥的患者初治首選方案中伊布替尼的推薦級別由 2A 級更新為 1 級。伊布替尼是不可逆的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑，最初是被批準用于復發/難治的 CLL，亦被證實在初治的 CLL/SLL 中有效[5-6]。在隨機的Ⅲ期臨床試驗 RESONATE-2 中，年齡≥65 歲、不伴有 del(17p) 的初治 CLL/SLL 患者被隨機納入伊布替尼或苯丁酸氮芥組，經歷中位時間為 29 個月的隨訪，和苯丁酸氮芥組相比，伊布替尼組具有更高的總反應率及顯著增加的無進展生存期（progression-free survival，PFS），其 4 年隨訪結果顯示伊布替尼組初治 IGHV 未突變和 11q- 患者總反應率分別為 95%、100%[4, 6-7]，提示伊布替尼極大改善了 IGHV 未突變及 11q- 患者的不良生存預后，因此該藥經美國食品藥品監督管理局批準用于治療初治的 CLL/SLL 患者。在初始使用伊布替尼時，大多數患者可能出現暫時性的淋巴細胞絕對計數增多，這并不意味著患者疾病進展，造成這種現象的原因是伊布替尼將淋巴細胞動員至血液中，這種淋巴細胞增多現象多出現在使用伊布替尼前期，并且可能隨治療的繼續而持續幾周的時間，這種現象在小分子抑制劑的使用過程中發生可能性較大，如 duvelisib、idelalisib 治療 CLL/SLL 時均可能出現。伊布替尼的不良反應包括腹瀉、皮膚疾病如皮疹、肺炎、出血、新發心房顫動（房顫）、感染、關節疼痛、高血壓等[8]。出血>2 級的發生率在使用伊布替尼患者中為 6%～7%[7, 9]，因此在使用伊布替尼前應評估需要抗血小板治療或抗凝治療患者的獲益與風險，對于需要行小手術的患者應在術前 3 d 及術后 3 d 內停止使用伊布替尼，若為大手術，則需在術前 7 d 及術后 7 d 內停用，應避免伊布替尼與華法林同時使用；若有嚴重出血發生，則考慮停止使用伊布替尼，并輸入血小板，直至臨床上無出血表現。據報道使用伊布替尼的患者新發房顫的概率為 6%～10%[7, 9]。對于新發房顫的患者應仔細評估及管理，考慮使用非華法林抗凝。若房顫控制不理想，則考慮停止使用伊布替尼，換用其他方案。對于高血壓患者則應合理抗高血壓治療，除非高血壓無法控制，否則不建議停止使用伊布替尼。
對于體弱且有嚴重合并癥或年齡≥65 歲或年齡<65 歲有嚴重合并癥的患者，新版指南將苯丁酸氮芥聯合 obinutuzumab 治療的推薦級別由 1 級更新為 2A 級，同時將苯丁酸氮芥聯合 obinutuzumab、苯丁酸氮芥聯合利妥昔單抗、苯丁酸氮芥聯合奧法木單抗（ofatumumab）合并為苯丁酸氮芥聯合抗 CD20 單抗類方案，并將其由首選方案更新為其他推薦方案。新版指南將苯達莫司汀聯合抗 CD20 單抗由首選方案更新為其他推薦方案。新版指南在其他推薦方案類別里，新加入伊布替尼聯合 obinutuzumab 方案，其推薦級別為 2B 級。Ⅲ期臨床試驗 iLLUMINATE 比較了初治 CLL/SLL 患者使用伊布替尼聯合 obinutuzumab 方案與苯丁酸氮芥聯合 obinutuzumab 方案的療效，兩組方案總生存期無顯著差異，但隨著中位時間 31.3 個月的隨訪，伊布替尼聯合 obinutuzumab 組的 PFS 顯著延長（中位 PFS ：不可評估 vs. 19 個月），3 或 4 級不良反應在兩組間無明顯差異，在伊布替尼聯合 obinutuzumab 組最常見的 3 或 4 級不良反應為中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、肺炎、房顫[10]。其他推薦方案還有 obinutuzumab 單藥、苯丁酸氮芥單藥、大劑量甲潑尼龍（high-dose methylprednisolone，HDMP）聯合利妥昔單抗、利妥昔單抗單藥、伊布替尼聯合 obinutuzumab。
對于年齡<65 歲無嚴重合并癥的患者，新版指南將苯達莫司汀聯合抗 CD20 單抗方案由首選推薦更新為其他推薦，將 FCR 方案（氟達拉濱、環磷酰胺、利妥昔單抗）由首選更新為其他推薦，并將其推薦級別由 1 級修改為 2A 級，并在其他推薦類加入了伊布替尼聯合利妥昔單抗方案。其他推薦方案還包括 FR（氟達拉濱、利妥昔單抗）、HDMP 聯合利妥昔單抗、PCR（噴司他丁、環磷酰胺、利妥昔單抗）方案。
2.2.2 CLL/SLL 伴有 del(17p)/TP53 突變
指南推薦一線治療首選為伊布替尼。Farooqui 等[11]報道在一項單臂Ⅱ期臨床試驗中，初治的伴有 del(17p)/TP53 突變的患者在伊布替尼口服劑量 420 mg/d 的情況下，中位隨訪時間為 24 個月，55% 的患者達到部分緩解，42% 的患者達到伴有淋巴細胞增多的部分緩解，總生存率為 84%，以上研究證明伊布替尼單藥可以作為伴有 del(17p)/TP53 突變的一線治療方案。對伊布替尼有治療反應的患者應持續使用伊布替尼直至疾病進展。若疾病發生進展，在停用伊布替尼后，應盡快開始其他治療方案，否則疾病進展速度會加快，因此無治療間隔時間應盡量縮短。
其他推薦方案包括 obinutuzumab 單藥、阿侖單抗（Alemtuzumab）±利妥昔單抗、HDMP 聯合利妥昔單抗方案。
異基因造血干細胞移植（allogenic hematopoietic cell transplant，allo-HCT）作為治療 CLL/SLL 的另一手段，可以實現疾病的長期控制，同時能克服 del(17p)/TP53 突變相關的不良預后[12]。在小分子抑制劑開發之前，allo-HCT 對于高危（嘌呤類似物為基礎的化學免疫療法難治；使用嘌呤類似物化學免疫療法后在 2 年內復發；伴有 del(17p) 或 TP53 突變）的 CLL 患者是有效的治療手段[13]，但隨著伊布替尼作為伴有 del(17p) 或 TP53 突變的 CLL 患者的一線治療取得較好療效，且在伴有 del(17p) 或 TP53 突變的復發難治 CLL 患者中 venetoclax 成為有效治療手段，對于初始治療使用嘌呤類似物化學免疫療法后在 12～24 個月內復發難治的患者即選用 allo-HCT 方案，這是不合理的。當 CLL/SLL 患者使用小分子抑制劑無反應且無嚴重合并癥時，可考慮使用 allo-HCT 方案。伴有 del(17p)/TP53 突變的患者若為復雜核型（≥3 處核型異常），則在使用伊布替尼時或使用后能達到緩解狀態可以考慮 allo-HCT，但現有數據表明，若患者有≥5 處異常的復雜核型，使用 allo-HCT 方案后總生存率更差[14]。
2.3 復發難治 CLL/SLL 的治療
Duvelisib 單藥、idelalisib 聯合利妥昔單抗、venetoclax 聯合利妥昔單抗、伊布替尼單藥方案在伴有或不伴有 del(17p)/TP53 突變的復發難治 CLL 患者中均作為首選推薦方案。隨機的Ⅲ期臨床研究（RESONATE）對比了伊布替尼單藥與奧法木單抗單藥在復發難治患者中的療效，相比奧法木單抗組，伊布替尼組有顯著提高的總反應率、無進展生存率、總生存率，中位隨訪時間為 44 個月，伊布替尼組 PFS 顯著增長（中位 PFS ：不可評估 vs. 8 個月），3 年無進展生存率更高（59% vs. 3%）[15]。
Idelalisib 為磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）-δ 抑制劑。研究顯示 PI3K-δ、PI3K-γ 信號通路在克隆 B 細胞血液系統腫瘤中可以促進 B 細胞的增殖與存活[16]。一項多中心、隨機的Ⅲ期臨床試驗對比了利妥昔單抗聯合 idelalisib 方案與利妥昔單抗單藥方案在復發難治患者中的療效，在有合并癥的復發 CLL 患者中，相比利妥昔單抗單藥組，利妥昔單抗聯合 idelalisib 組在 12 個月隨訪時有明顯提高的總反應率、無進展生存率（中位 PFS 時間：不可評估 vs. 6 個月）、總生存率；有高危風險的患者如 del(17p) 或 TP53 突變、未突變的 IGHV、ZAP70 表達等，使用 idelalisib 聯合利妥昔單抗方案治療，12 個月時無進展生存率為 62%[17-18]。因此 idelalisib 聯合利妥昔單抗方案對于因有其他合并癥（腎功能下降如肌酐清除率<60 mL/min，或因使用了細胞毒性藥物而引起骨髓毒性反應造成 3 級以上的中性粒細胞減少癥或血小板減少癥）考慮使用利妥昔單藥治療的患者，使用 idelalisib 聯合利妥昔單抗方案是合適的選擇。在復發難治的患者中，感染發生的幾率增加，因此在使用 idelalisib 時應注意預防單純皰疹病毒、卡氏肺孢子菌肺炎、巨細胞病毒感染。
Venetoclax 為 Bcl2 抑制劑，其聯合利妥昔單抗方案（推薦等級為 1 級）在復發難治患者的治療中也取得了較好的療效。在相關研究報道中，其總反應率為 86%～93%，2 年無進展生存率為 82%～85%[19-20]。Venetoclax 單藥是伴有 del(17p)/TP53 突變的首選方案之一，在一項Ⅱ期臨床試驗中伴有 del(17p) 的復發難治患者，中位隨訪時間為 12.1 個月，使用 venetoclax 單藥治療的總反應率為 79.4%[21]。在上述研究的基礎上，指南推薦 venetoclax 聯合利妥昔單抗（推薦等級為 1 級）、venetoclax 單藥方案（推薦等級為 2A 級）為復發難治的 CLL/SLL 首選方案。但在治療過程中應注意與 venetoclax 相關的腫瘤溶解綜合征。為降低發生腫瘤溶解綜合征的風險，指南推薦初始 1 周使用 venetoclax 劑量為 20 mg/d，之后在>5 周時間內逐漸加量到治療劑量 400 mg/d。
Duvelisib 為 PI3K-δ、PI3K-γ 抑制劑。Flinn 等[16]比較了 duvelisib 單藥與奧法木單抗單藥在復發難治的 CLL/SLL 患者中的療效，duvelisb 單藥組比奧法木單抗組有更長的 PFS（中位時間分別為 13.3、9.9 個月）和更高的總反應率（分別為 74% 和 45%）。在該Ⅲ期臨床試驗的亞組分析中，有不良分子預后的 del(17)/TP53 突變的患者 duvelisib 組、奧法木單抗組的中位 PFS 分別為 12.7、9.0 個月，因此 duvelisib 可用于復發難治的 CLL/SLL 患者的一線治療。Duvelisib 的不良反應多為 1 級或 2 級，在治療過程中可能出現肝功能損害，因此在治療前和治療過程中均應檢測患者肝臟功能，若 ALT/AST>5×ULN ［即正常值的上限（upper limit of normal）］應中斷用藥，直到肝功能恢復，若是首次出現則可繼續使用相同劑量 duvelisib，若是再次出現肝功損害則應在恢復后降低劑量，若 ALT/AST>20×ULN 則應停止使用 duvelisib。Duvelisib 的其他不良反應還包括腹瀉和結腸炎、肺炎、感染、巨細胞病毒活化，在使用 duvelisib 過程中應預防卡氏肺孢子菌肺炎等機會性感染，以及預防巨細胞病毒的感染或活化。
不伴有 del(17p)/TP53 突變的患者其他推薦方案包括 obinutuzumab 單藥、acalabrutinib 單藥、奧法木單抗單藥、阿侖單抗±利妥昔單抗、HDMP 聯合利妥昔單抗、idilalisib 單藥、來那度胺±利妥昔單抗、venetoclax 單藥、苯達莫司汀聯合利妥昔單抗與伊布替尼或 idilalisib 合用方案在體弱合并嚴重合并癥或年齡≥65 歲或年齡<65 歲的患者中均被推薦。體弱合并嚴重合并癥或年齡≥65 歲或年齡<65 歲有嚴重合并癥的患者，其他推薦還包括苯丁酸氮芥聯合利妥昔單抗、降低劑量的 FCR、降低劑量的 PCR 方案；<65 歲無嚴重合并癥的患者其他推薦方案還包括 FC+奧法木單抗、FCR、PCR 方案。
伴有 del(17p)/TP53 突變的患者其他推薦方案包括 acalabrutinib 單藥、阿侖單抗±利妥昔單抗、HDMP 聯合利妥昔單抗、idelalisib 單藥、來那度胺±利妥昔單抗、奧法木單抗單藥方案。
3 組織學轉化及疾病進展
2%～10% 的 CLL/SLL 患者在疾病治療及發展過程中會發生組織學的轉化（即 Richter 轉化），轉化為 DLBCL 或霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）[22-23]。Richter 轉化的發生率隨著既往治療療程的數量增加而增加。NOTCH1 的失活、c-MYC 的異常及 TP53 和 CDKN2A/B 的中斷被認為是可能與 Richter 轉化的病理過程相關的基因異常[24-26]。Richter 轉化至 DLBCL 可以是與 CLL 克隆相關的轉化或無關的轉化[27]。克隆關系可以通過 IGHV 的測序來進行評估，大多數的患者 Richter 轉化為克隆相關的 DLBCL，無 IGHV 的突變。經 Richter 轉化后無克隆相關的 DLBCL 患者發生 TP53 破壞的概率較低，并且與克隆相關組 DLBCL 相比，有更長的中位生存時間（62 vs. 14 個月）[24]。經 Richter 轉化至 HL 后在臨床上侵襲性更弱，但有更為不良的預后[22-23, 28]。伴有增加的前體淋巴細胞或伴有擴大的增殖中心和高的 Ki-67 增殖率的 CLL 患者并不是發生了 Richter 轉化，而是 CLL 疾病進展，進入了更具有侵襲性的疾病階段[29]。
發生了 Richter 轉化患者的治療，經轉化后形成與原發 CLL 克隆無相關性的 DLBCL 患者，應按照 NCCN 指南關于 B 細胞淋巴瘤中新發 DLBCL 治療方案進行治療管理。經 Richter 轉化后形成克隆相關或未知克隆相關性的 DLBCL 時，可以按照指南推薦的 DLBCL 的化學免疫療法進行治療[28]。R-CHOP 方案（利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松）、調整劑量的 R-EPOCH 方案（利妥昔單抗、依托泊苷、潑尼松、長春新堿、環磷酰胺、多柔比星）、hyperCVAD（環磷酰胺、長春新堿、多柔比星、地塞米松）聯合利妥昔單抗加用大劑量氨甲蝶呤和阿糖胞苷方案、OFAR 方案（奧沙利鉑、氟達拉濱、阿糖胞苷、利妥昔單抗）均為可選擇治療方案，但這些治療方案并沒有很好的治療反應。在一項Ⅰ-Ⅱ期臨床試驗中，Richter 轉化的患者使用 OFAR 方案的總反應率為 50%，中位應答時間為 10 個月[30]。OFAR 聯合降低劑量的阿糖胞苷方案的總反應率為 39%，中位生存時間為 7 個月，其最主要的血液學毒性為血細胞減少[31]。改良的 R-hyperCVAD 加用大劑量氨甲蝶呤和阿糖胞苷對于 Richter 轉化的患者有效，其總反應率為 43%，12 個月時生存率為 28%[32]，但此方案毒性反應明顯，且其療效與單獨改良的 hyperCVAD 方案相比并無明顯差異[33]。文獻報道 R-CHOP 方案在 Richter 轉化的患者中總反應率為 67%，在中位時間為 69 個月的隨訪中，患者中位 PFS、總生存時間分別為 10、21 個月[34]。R-EPOCH 作為一線方案時其中位 PFS 和總生存時間分別為 4、6 個月[35]。復雜核型的患者中位 PFS 和總生存時間更短，而非復雜核型的患者其生存時間與新發 DLBCL 患者相似。隨著免疫療法在惡性腫瘤中的發展，免疫檢查點抑制劑在血液系統腫瘤中的應用增多，帕博麗珠單抗（程序性死亡受體-1 抗體）被用于治療復發的 CLL 和發生了 Richter 轉化的患者，在前期使用了伊布替尼后疾病進展發生 Richter 轉化的患者中其客觀反應率為 44%，中位總生存時間為 11 個月[36]。但就現階段而言，還沒有足夠的證據支持帕博麗珠單抗作為治療方案。
Allo-HCT 可以在發生組織學轉化的患者對初始治療方案有反應之后使用。在一項回顧性研究中，與對初始治療有反應但未進行 allo-HCT 的患者或復發難治的進行了 allo-HCT 的患者相比，對初始治療有反應且達到完全緩解或部分緩解后進行了 allo-HCT 的患者有更高的 3 年生存率（分別為 27%、21%、75%）[37]。自體造血干細胞移植對于那些對初始治療有反應，但因為年齡、合并癥或缺乏合適的供者而無法進行 allo-HCT 的患者也是一種合適的治療方案。
經 Richter 轉化為 HL 的患者應按 NCCN 指南關于 HL 的治療方案進行管理。對經 Richter 轉化為 HL 的患者而言，經 ABVD（多柔比星、博來霉素、長春花堿、達卡巴嗪）方案后能否達到完全緩解是預測生存期的重要指標[38]。
4 討論
伊布替尼作為一種小分子靶向藥物，隨著指南的更新在 CLL/SLL 的治療中占據的位置越來越重要。Shanafelt 等[39]研究比較了在初治、年齡≤70 歲患者中伊布替尼聯合利妥昔單抗與 FCR 方案的療效及副作用，中位隨訪時間為 33.4 個月，相比 FCR 組，伊布替尼聯合利妥昔單抗組疾病進展或死亡風險下降了 65%，在 IGHV 未突變的亞組中，伊布替尼聯合利妥昔單抗組相對使疾病進展或死亡的風險下降了 74%，但在 IGHV 突變的亞組中，兩組治療方案無明顯差別。同時在一項中位隨訪時間為 12.8 年的Ⅱ期臨床試驗中，FCR 方案在伴有 IGHV 突變的患者中療效優越，其伴有 IGHV 突變與未伴有 IGHV 突變的無進展生存率分別為 53.9%、8.7%，同時考慮到治療的經濟負擔，推薦較年輕且有 IGHV 突變的患者使用 FCR 方案[40]。
伊布替尼作為單藥方案在 CLL/SLL 患者中的治療作用得到廣泛認識，因此對于其在聯合用藥方面的研究也在積極開展。在一項Ⅲ期臨床試驗中，Jennifer 等[41]比較了伊布替尼單藥、伊布替尼聯合利妥昔單抗、苯達莫司汀聯合利妥昔單抗 3 種治療方案在初治、年齡≥65 歲的 CLL 患者中的療效，只在苯達莫司汀聯合利妥昔單抗組達到了中位 PFS，在隨訪 2 年時苯達莫司汀聯合利妥昔單抗組無進展生存率為 74%，伊布替尼單藥組及伊布替尼聯合利妥昔單抗組分別為 87%、88%，伊布替尼單藥與聯合利妥昔單抗兩組間無明顯差異，但均高于苯達莫司汀聯合利妥昔單抗組，在中位隨訪時間為 38 個月時，3 組總生存率無明顯差異，≥3 級的血液學不良反應發生率在苯達莫司汀聯合利妥昔單抗組高于其余兩組，而≥3 級的非血液學不良反應則是在含伊布替尼的兩組中發生率更高。微小殘留病（minimal residual disease，MRD）與患者預后密切相關，MURANO 研究比較了 venetoclax 聯合利妥昔單抗與苯達莫司汀聯合利妥昔單抗方案在 CLL 患者中的療效，結果發現在兩組方案中 MRD 為陰性的患者均有較好的 PFS[42]；而另一項Ⅲ期臨床試驗 HELIOS 比較了苯達莫司汀與利妥昔單抗聯合伊布替尼或空白對照在復發的 CLL/SLL 患者中的療效，測試了患者 MRD 狀態，隨訪時間為 36 個月，接受伊布替尼聯合苯達莫司汀和利妥昔單抗方案的 MRD 陰性的患者無進展生存率為 88.6%，而 MRD≥0.01% 的患者無進展生存率為 60.1%[43]，提示 MRD 是長期疾病進展和臨床結局的很好的預測因子。Ⅲ期臨床試驗 iLLUMINATE 比較了伊布替尼聯合 obinutuzumab 與苯丁酸氮芥聯合 obinutuzumab 在 CLL 患者中的療效，在 31.3 個月隨訪時，相比苯丁酸氮芥聯合 obinutuzumab 組，伊布替尼聯合 obinutuzumab 組疾病進展或死亡風險下降 77%，同時其緩解深度相對更高，MRD 陰性率達到 35%（對比組為 25%）[10]。因此，靶向治療的聯合應用及其方案的優化是未來 CLL/SLL 患者治療的方向，以達到 MRD 陰性，從而使限時性治療成為可能。
5 結語
隨著小分子抑制劑有效性和安全性在臨床上的驗證，從指南更新內容來看傳統的化學免疫療法在 CLL/SLL 治療方案中的推薦級別在逐漸下降，而小分子抑制劑的推薦級別在逐漸上升，這為 CLL/SLL 患者的無化療治療方式提供可能。同時小分子抑制劑和傳統化學免疫治療藥物的聯合應用相關的臨床試驗在積極開展，以期在提高患者生存率的同時降低毒副作用。可以預見的是，相關臨床試驗的開展還將進一步改變臨床實踐。
慢性淋巴細胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）是一類以進行性淋巴細胞增多、淋巴結腫大和脾臟腫大為特征的成熟B 淋巴細胞的血液腫瘤，約占新診斷的非霍奇金淋巴瘤的 7%[1]。CLL/SLL 以白血病細胞在外周血、骨髓、淋巴組織的累積為特點，其不同點為，在 CLL 中除骨髓和淋巴組織外還有大量的異常淋巴細胞存在于血液中，而在 SLL 中極少異常淋巴細胞在血液中循環，大量存在于骨髓、淋巴結和其他淋巴組織中。CLL 與 SLL 是同種疾病的不同表現形式，因此在診治上多是相同的。隨著近年來診療技術的發展和新藥的研發，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN，https://www.nccn.org/）于 2019 年 2 月更新了 CLL/SLL 新版診治指南《NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines?): Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (Version 3.2019)》。本文旨在對該指南在 CLL/SLL 診療中的更新進行解讀，使國內讀者更好地理解有關內容，便于相關醫務人員對指南進行應用。
1 診斷
CLL 的診斷要求外周血單克隆 B 淋巴細胞≥5×109/L，流式細胞術確診 B 細胞克隆性；SLL 的診斷要求淋巴結腫大和/或脾臟腫大，外周血 B 淋巴細胞<5×109/L。反應性淋巴結長大的患者也可能出現與 CLL/SLL 患者表型相同的 B 細胞，因此只有當淋巴結穿刺標本表現為淋巴結結構消失時可以給出 SLL 的診斷。典型的 CLL/SLL 免疫表型包括：CD5+、CD10–、CD19+、CD20 弱陽性、膜表面免疫球蛋白弱陽性、CD23+、cyclin D1–，可通過流式細胞術或免疫組織化學確定其免疫表型。外周血流式細胞術檢測細胞表面分子，包括 κ/λ、CD19、CD20、CD5、CD23 和 CD10；若診斷基于淋巴組織活檢，則需免疫組織化學檢測 CD3、CD5、CD10、CD23 和 cyclin D1。如果呈現為外周血單克隆 B 淋巴細胞<5×109/L，不伴有淋巴結腫大或淋巴組織增生性疾病的臨床特征，則被定義為單克隆淋巴細胞增多癥（monoclonal B-cell lymphocytosis，MBL）。MBL 是一個相對比較新的診斷類別，是指有異常的符合 CLL 免疫表型的 B 細胞群，但未達到 CLL 診斷標準的疾病狀態。MBL 患者比較常見突變的免疫球蛋白重鏈可變區基因（immunoglobulin heavy-chain variable，IGHV）、del(13q)、正常核型，指南納入了 CLL/SLL 和 MBL 之間的初始分層，推薦 MBL 患者以觀察為主。因 CLL/SLL 與 套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）均為 CD5+ 的 B 細胞腫瘤，因此需行鑒別診斷。Cyclin D1 對 CLL/SLL 和 MCL 的鑒別極為關鍵，CD200 和淋巴細胞增強結合因子1（lymphocyte enhancer-binding factor 1，LEF1）也能幫助鑒別兩種腫瘤。CD200 是一種屬于免疫球蛋白超家族的膜糖蛋白，在 CLL 腫瘤細胞上流式細胞學顯示陽性，而在 MCL 中則只在小部分 CD5+ 的腫瘤細胞上表達；大多數 CLL 會表達 LEF1，部分彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）會表達 LEF1，在其他淋巴瘤中 LEF1 為陰性，故 CD200 與 LEF1 也能用于幫助鑒別兩種疾病。分析檢測 IGHV 突變狀態，免疫熒光原位雜交檢測 del(11q)、del(13q)、del(17p)、+12（12號染色體三體），測序檢測 TP53 是否突變，復雜核型的檢測，流式細胞術檢測 CD38、CD49d、Zeta 鏈相關蛋白激酶（Zeta associated protein 70，ZAP70），血清中標志物 β2 微球蛋白、胸苷激酶等均可以提供有效的預后信息，并且與治療方案的選擇相關。細胞遺傳學的異常會隨著時間的推移而演變，因此對于有治療指征的患者應再次行免疫熒光原位雜交評估，以幫助選擇合適的治療方案。
2 治療
2.1 治療指征
在疾病早期，部分患者疾病可能呈現惰性表現，部分患者可能進展迅速需要立即進行治療。CLL 在臨床實踐中采用 Rai 和 Binet 兩種分期系統[2-3]；SLL 采用 Lugano 分期[4]。已經明確診斷的 CLL/SLL 患者，應進行分期評估。對于無臨床癥狀的患者，臨床分期為Ⅰ-Ⅳ期的 SLL、低危 CLL（Rai 0 期）或中危 CLL（RaiⅠ-Ⅱ期）可以采取隨訪觀察，當出現臨床癥狀或有疾病進展的證據時則需進行治療。治療指征包括：出現嚴重的乏力、體重下降、盜汗、非感染性的發熱，器官功能衰竭，進展性的脾臟長大、淋巴結長大，進展性的貧血和血小板減少，自身免疫性貧血，對糖皮質激素無反應的血小板降低時應進行治療；RaiⅢ-Ⅳ期的 CLL 患者若出現進展性的血細胞減少應進行治療（輕度、穩定的血細胞減少）。淋巴細胞絕對計數不單獨作為治療指征，除非其計數超過 200×109/L 或有白細胞淤滯相關癥狀出現。患者開始治療前，應對患者的年齡、功能狀態、del(17p)/TP53 突變狀態、核型進行評估，以幫助選擇合適的治療方案。新版指南將“體弱且有嚴重合并癥的患者”與“≥65 歲和年齡較低有嚴重合并癥的患者”合并，使用相同的一線治療方案。
2.2 初診 CLL/SLL 的治療
2.2.1 不伴有 del(17p)/TP53 突變
新版指南更新唯一首選推薦為伊布替尼，推薦級別為 1 級，將年齡<65 歲無嚴重合并癥的患者初治首選方案中伊布替尼的推薦級別由 2A 級更新為 1 級。伊布替尼是不可逆的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑，最初是被批準用于復發/難治的 CLL，亦被證實在初治的 CLL/SLL 中有效[5-6]。在隨機的Ⅲ期臨床試驗 RESONATE-2 中，年齡≥65 歲、不伴有 del(17p) 的初治 CLL/SLL 患者被隨機納入伊布替尼或苯丁酸氮芥組，經歷中位時間為 29 個月的隨訪，和苯丁酸氮芥組相比，伊布替尼組具有更高的總反應率及顯著增加的無進展生存期（progression-free survival，PFS），其 4 年隨訪結果顯示伊布替尼組初治 IGHV 未突變和 11q- 患者總反應率分別為 95%、100%[4, 6-7]，提示伊布替尼極大改善了 IGHV 未突變及 11q- 患者的不良生存預后，因此該藥經美國食品藥品監督管理局批準用于治療初治的 CLL/SLL 患者。在初始使用伊布替尼時，大多數患者可能出現暫時性的淋巴細胞絕對計數增多，這并不意味著患者疾病進展，造成這種現象的原因是伊布替尼將淋巴細胞動員至血液中，這種淋巴細胞增多現象多出現在使用伊布替尼前期，并且可能隨治療的繼續而持續幾周的時間，這種現象在小分子抑制劑的使用過程中發生可能性較大，如 duvelisib、idelalisib 治療 CLL/SLL 時均可能出現。伊布替尼的不良反應包括腹瀉、皮膚疾病如皮疹、肺炎、出血、新發心房顫動（房顫）、感染、關節疼痛、高血壓等[8]。出血>2 級的發生率在使用伊布替尼患者中為 6%～7%[7, 9]，因此在使用伊布替尼前應評估需要抗血小板治療或抗凝治療患者的獲益與風險，對于需要行小手術的患者應在術前 3 d 及術后 3 d 內停止使用伊布替尼，若為大手術，則需在術前 7 d 及術后 7 d 內停用，應避免伊布替尼與華法林同時使用；若有嚴重出血發生，則考慮停止使用伊布替尼，并輸入血小板，直至臨床上無出血表現。據報道使用伊布替尼的患者新發房顫的概率為 6%～10%[7, 9]。對于新發房顫的患者應仔細評估及管理，考慮使用非華法林抗凝。若房顫控制不理想，則考慮停止使用伊布替尼，換用其他方案。對于高血壓患者則應合理抗高血壓治療，除非高血壓無法控制，否則不建議停止使用伊布替尼。
對于體弱且有嚴重合并癥或年齡≥65 歲或年齡<65 歲有嚴重合并癥的患者，新版指南將苯丁酸氮芥聯合 obinutuzumab 治療的推薦級別由 1 級更新為 2A 級，同時將苯丁酸氮芥聯合 obinutuzumab、苯丁酸氮芥聯合利妥昔單抗、苯丁酸氮芥聯合奧法木單抗（ofatumumab）合并為苯丁酸氮芥聯合抗 CD20 單抗類方案，并將其由首選方案更新為其他推薦方案。新版指南將苯達莫司汀聯合抗 CD20 單抗由首選方案更新為其他推薦方案。新版指南在其他推薦方案類別里，新加入伊布替尼聯合 obinutuzumab 方案，其推薦級別為 2B 級。Ⅲ期臨床試驗 iLLUMINATE 比較了初治 CLL/SLL 患者使用伊布替尼聯合 obinutuzumab 方案與苯丁酸氮芥聯合 obinutuzumab 方案的療效，兩組方案總生存期無顯著差異，但隨著中位時間 31.3 個月的隨訪，伊布替尼聯合 obinutuzumab 組的 PFS 顯著延長（中位 PFS ：不可評估 vs. 19 個月），3 或 4 級不良反應在兩組間無明顯差異，在伊布替尼聯合 obinutuzumab 組最常見的 3 或 4 級不良反應為中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、肺炎、房顫[10]。其他推薦方案還有 obinutuzumab 單藥、苯丁酸氮芥單藥、大劑量甲潑尼龍（high-dose methylprednisolone，HDMP）聯合利妥昔單抗、利妥昔單抗單藥、伊布替尼聯合 obinutuzumab。
對于年齡<65 歲無嚴重合并癥的患者，新版指南將苯達莫司汀聯合抗 CD20 單抗方案由首選推薦更新為其他推薦，將 FCR 方案（氟達拉濱、環磷酰胺、利妥昔單抗）由首選更新為其他推薦，并將其推薦級別由 1 級修改為 2A 級，并在其他推薦類加入了伊布替尼聯合利妥昔單抗方案。其他推薦方案還包括 FR（氟達拉濱、利妥昔單抗）、HDMP 聯合利妥昔單抗、PCR（噴司他丁、環磷酰胺、利妥昔單抗）方案。
2.2.2 CLL/SLL 伴有 del(17p)/TP53 突變
指南推薦一線治療首選為伊布替尼。Farooqui 等[11]報道在一項單臂Ⅱ期臨床試驗中，初治的伴有 del(17p)/TP53 突變的患者在伊布替尼口服劑量 420 mg/d 的情況下，中位隨訪時間為 24 個月，55% 的患者達到部分緩解，42% 的患者達到伴有淋巴細胞增多的部分緩解，總生存率為 84%，以上研究證明伊布替尼單藥可以作為伴有 del(17p)/TP53 突變的一線治療方案。對伊布替尼有治療反應的患者應持續使用伊布替尼直至疾病進展。若疾病發生進展，在停用伊布替尼后，應盡快開始其他治療方案，否則疾病進展速度會加快，因此無治療間隔時間應盡量縮短。
其他推薦方案包括 obinutuzumab 單藥、阿侖單抗（Alemtuzumab）±利妥昔單抗、HDMP 聯合利妥昔單抗方案。
異基因造血干細胞移植（allogenic hematopoietic cell transplant，allo-HCT）作為治療 CLL/SLL 的另一手段，可以實現疾病的長期控制，同時能克服 del(17p)/TP53 突變相關的不良預后[12]。在小分子抑制劑開發之前，allo-HCT 對于高危（嘌呤類似物為基礎的化學免疫療法難治；使用嘌呤類似物化學免疫療法后在 2 年內復發；伴有 del(17p) 或 TP53 突變）的 CLL 患者是有效的治療手段[13]，但隨著伊布替尼作為伴有 del(17p) 或 TP53 突變的 CLL 患者的一線治療取得較好療效，且在伴有 del(17p) 或 TP53 突變的復發難治 CLL 患者中 venetoclax 成為有效治療手段，對于初始治療使用嘌呤類似物化學免疫療法后在 12～24 個月內復發難治的患者即選用 allo-HCT 方案，這是不合理的。當 CLL/SLL 患者使用小分子抑制劑無反應且無嚴重合并癥時，可考慮使用 allo-HCT 方案。伴有 del(17p)/TP53 突變的患者若為復雜核型（≥3 處核型異常），則在使用伊布替尼時或使用后能達到緩解狀態可以考慮 allo-HCT，但現有數據表明，若患者有≥5 處異常的復雜核型，使用 allo-HCT 方案后總生存率更差[14]。
2.3 復發難治 CLL/SLL 的治療
Duvelisib 單藥、idelalisib 聯合利妥昔單抗、venetoclax 聯合利妥昔單抗、伊布替尼單藥方案在伴有或不伴有 del(17p)/TP53 突變的復發難治 CLL 患者中均作為首選推薦方案。隨機的Ⅲ期臨床研究（RESONATE）對比了伊布替尼單藥與奧法木單抗單藥在復發難治患者中的療效，相比奧法木單抗組，伊布替尼組有顯著提高的總反應率、無進展生存率、總生存率，中位隨訪時間為 44 個月，伊布替尼組 PFS 顯著增長（中位 PFS ：不可評估 vs. 8 個月），3 年無進展生存率更高（59% vs. 3%）[15]。
Idelalisib 為磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）-δ 抑制劑。研究顯示 PI3K-δ、PI3K-γ 信號通路在克隆 B 細胞血液系統腫瘤中可以促進 B 細胞的增殖與存活[16]。一項多中心、隨機的Ⅲ期臨床試驗對比了利妥昔單抗聯合 idelalisib 方案與利妥昔單抗單藥方案在復發難治患者中的療效，在有合并癥的復發 CLL 患者中，相比利妥昔單抗單藥組，利妥昔單抗聯合 idelalisib 組在 12 個月隨訪時有明顯提高的總反應率、無進展生存率（中位 PFS 時間：不可評估 vs. 6 個月）、總生存率；有高危風險的患者如 del(17p) 或 TP53 突變、未突變的 IGHV、ZAP70 表達等，使用 idelalisib 聯合利妥昔單抗方案治療，12 個月時無進展生存率為 62%[17-18]。因此 idelalisib 聯合利妥昔單抗方案對于因有其他合并癥（腎功能下降如肌酐清除率<60 mL/min，或因使用了細胞毒性藥物而引起骨髓毒性反應造成 3 級以上的中性粒細胞減少癥或血小板減少癥）考慮使用利妥昔單藥治療的患者，使用 idelalisib 聯合利妥昔單抗方案是合適的選擇。在復發難治的患者中，感染發生的幾率增加，因此在使用 idelalisib 時應注意預防單純皰疹病毒、卡氏肺孢子菌肺炎、巨細胞病毒感染。
Venetoclax 為 Bcl2 抑制劑，其聯合利妥昔單抗方案（推薦等級為 1 級）在復發難治患者的治療中也取得了較好的療效。在相關研究報道中，其總反應率為 86%～93%，2 年無進展生存率為 82%～85%[19-20]。Venetoclax 單藥是伴有 del(17p)/TP53 突變的首選方案之一，在一項Ⅱ期臨床試驗中伴有 del(17p) 的復發難治患者，中位隨訪時間為 12.1 個月，使用 venetoclax 單藥治療的總反應率為 79.4%[21]。在上述研究的基礎上，指南推薦 venetoclax 聯合利妥昔單抗（推薦等級為 1 級）、venetoclax 單藥方案（推薦等級為 2A 級）為復發難治的 CLL/SLL 首選方案。但在治療過程中應注意與 venetoclax 相關的腫瘤溶解綜合征。為降低發生腫瘤溶解綜合征的風險，指南推薦初始 1 周使用 venetoclax 劑量為 20 mg/d，之后在>5 周時間內逐漸加量到治療劑量 400 mg/d。
Duvelisib 為 PI3K-δ、PI3K-γ 抑制劑。Flinn 等[16]比較了 duvelisib 單藥與奧法木單抗單藥在復發難治的 CLL/SLL 患者中的療效，duvelisb 單藥組比奧法木單抗組有更長的 PFS（中位時間分別為 13.3、9.9 個月）和更高的總反應率（分別為 74% 和 45%）。在該Ⅲ期臨床試驗的亞組分析中，有不良分子預后的 del(17)/TP53 突變的患者 duvelisib 組、奧法木單抗組的中位 PFS 分別為 12.7、9.0 個月，因此 duvelisib 可用于復發難治的 CLL/SLL 患者的一線治療。Duvelisib 的不良反應多為 1 級或 2 級，在治療過程中可能出現肝功能損害，因此在治療前和治療過程中均應檢測患者肝臟功能，若 ALT/AST>5×ULN ［即正常值的上限（upper limit of normal）］應中斷用藥，直到肝功能恢復，若是首次出現則可繼續使用相同劑量 duvelisib，若是再次出現肝功損害則應在恢復后降低劑量，若 ALT/AST>20×ULN 則應停止使用 duvelisib。Duvelisib 的其他不良反應還包括腹瀉和結腸炎、肺炎、感染、巨細胞病毒活化，在使用 duvelisib 過程中應預防卡氏肺孢子菌肺炎等機會性感染，以及預防巨細胞病毒的感染或活化。
不伴有 del(17p)/TP53 突變的患者其他推薦方案包括 obinutuzumab 單藥、acalabrutinib 單藥、奧法木單抗單藥、阿侖單抗±利妥昔單抗、HDMP 聯合利妥昔單抗、idilalisib 單藥、來那度胺±利妥昔單抗、venetoclax 單藥、苯達莫司汀聯合利妥昔單抗與伊布替尼或 idilalisib 合用方案在體弱合并嚴重合并癥或年齡≥65 歲或年齡<65 歲的患者中均被推薦。體弱合并嚴重合并癥或年齡≥65 歲或年齡<65 歲有嚴重合并癥的患者，其他推薦還包括苯丁酸氮芥聯合利妥昔單抗、降低劑量的 FCR、降低劑量的 PCR 方案；<65 歲無嚴重合并癥的患者其他推薦方案還包括 FC+奧法木單抗、FCR、PCR 方案。
伴有 del(17p)/TP53 突變的患者其他推薦方案包括 acalabrutinib 單藥、阿侖單抗±利妥昔單抗、HDMP 聯合利妥昔單抗、idelalisib 單藥、來那度胺±利妥昔單抗、奧法木單抗單藥方案。
3 組織學轉化及疾病進展
2%～10% 的 CLL/SLL 患者在疾病治療及發展過程中會發生組織學的轉化（即 Richter 轉化），轉化為 DLBCL 或霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）[22-23]。Richter 轉化的發生率隨著既往治療療程的數量增加而增加。NOTCH1 的失活、c-MYC 的異常及 TP53 和 CDKN2A/B 的中斷被認為是可能與 Richter 轉化的病理過程相關的基因異常[24-26]。Richter 轉化至 DLBCL 可以是與 CLL 克隆相關的轉化或無關的轉化[27]。克隆關系可以通過 IGHV 的測序來進行評估，大多數的患者 Richter 轉化為克隆相關的 DLBCL，無 IGHV 的突變。經 Richter 轉化后無克隆相關的 DLBCL 患者發生 TP53 破壞的概率較低，并且與克隆相關組 DLBCL 相比，有更長的中位生存時間（62 vs. 14 個月）[24]。經 Richter 轉化至 HL 后在臨床上侵襲性更弱，但有更為不良的預后[22-23, 28]。伴有增加的前體淋巴細胞或伴有擴大的增殖中心和高的 Ki-67 增殖率的 CLL 患者并不是發生了 Richter 轉化，而是 CLL 疾病進展，進入了更具有侵襲性的疾病階段[29]。
發生了 Richter 轉化患者的治療，經轉化后形成與原發 CLL 克隆無相關性的 DLBCL 患者，應按照 NCCN 指南關于 B 細胞淋巴瘤中新發 DLBCL 治療方案進行治療管理。經 Richter 轉化后形成克隆相關或未知克隆相關性的 DLBCL 時，可以按照指南推薦的 DLBCL 的化學免疫療法進行治療[28]。R-CHOP 方案（利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松）、調整劑量的 R-EPOCH 方案（利妥昔單抗、依托泊苷、潑尼松、長春新堿、環磷酰胺、多柔比星）、hyperCVAD（環磷酰胺、長春新堿、多柔比星、地塞米松）聯合利妥昔單抗加用大劑量氨甲蝶呤和阿糖胞苷方案、OFAR 方案（奧沙利鉑、氟達拉濱、阿糖胞苷、利妥昔單抗）均為可選擇治療方案，但這些治療方案并沒有很好的治療反應。在一項Ⅰ-Ⅱ期臨床試驗中，Richter 轉化的患者使用 OFAR 方案的總反應率為 50%，中位應答時間為 10 個月[30]。OFAR 聯合降低劑量的阿糖胞苷方案的總反應率為 39%，中位生存時間為 7 個月，其最主要的血液學毒性為血細胞減少[31]。改良的 R-hyperCVAD 加用大劑量氨甲蝶呤和阿糖胞苷對于 Richter 轉化的患者有效，其總反應率為 43%，12 個月時生存率為 28%[32]，但此方案毒性反應明顯，且其療效與單獨改良的 hyperCVAD 方案相比并無明顯差異[33]。文獻報道 R-CHOP 方案在 Richter 轉化的患者中總反應率為 67%，在中位時間為 69 個月的隨訪中，患者中位 PFS、總生存時間分別為 10、21 個月[34]。R-EPOCH 作為一線方案時其中位 PFS 和總生存時間分別為 4、6 個月[35]。復雜核型的患者中位 PFS 和總生存時間更短，而非復雜核型的患者其生存時間與新發 DLBCL 患者相似。隨著免疫療法在惡性腫瘤中的發展，免疫檢查點抑制劑在血液系統腫瘤中的應用增多，帕博麗珠單抗（程序性死亡受體-1 抗體）被用于治療復發的 CLL 和發生了 Richter 轉化的患者，在前期使用了伊布替尼后疾病進展發生 Richter 轉化的患者中其客觀反應率為 44%，中位總生存時間為 11 個月[36]。但就現階段而言，還沒有足夠的證據支持帕博麗珠單抗作為治療方案。
Allo-HCT 可以在發生組織學轉化的患者對初始治療方案有反應之后使用。在一項回顧性研究中，與對初始治療有反應但未進行 allo-HCT 的患者或復發難治的進行了 allo-HCT 的患者相比，對初始治療有反應且達到完全緩解或部分緩解后進行了 allo-HCT 的患者有更高的 3 年生存率（分別為 27%、21%、75%）[37]。自體造血干細胞移植對于那些對初始治療有反應，但因為年齡、合并癥或缺乏合適的供者而無法進行 allo-HCT 的患者也是一種合適的治療方案。
經 Richter 轉化為 HL 的患者應按 NCCN 指南關于 HL 的治療方案進行管理。對經 Richter 轉化為 HL 的患者而言，經 ABVD（多柔比星、博來霉素、長春花堿、達卡巴嗪）方案后能否達到完全緩解是預測生存期的重要指標[38]。
4 討論
伊布替尼作為一種小分子靶向藥物，隨著指南的更新在 CLL/SLL 的治療中占據的位置越來越重要。Shanafelt 等[39]研究比較了在初治、年齡≤70 歲患者中伊布替尼聯合利妥昔單抗與 FCR 方案的療效及副作用，中位隨訪時間為 33.4 個月，相比 FCR 組，伊布替尼聯合利妥昔單抗組疾病進展或死亡風險下降了 65%，在 IGHV 未突變的亞組中，伊布替尼聯合利妥昔單抗組相對使疾病進展或死亡的風險下降了 74%，但在 IGHV 突變的亞組中，兩組治療方案無明顯差別。同時在一項中位隨訪時間為 12.8 年的Ⅱ期臨床試驗中，FCR 方案在伴有 IGHV 突變的患者中療效優越，其伴有 IGHV 突變與未伴有 IGHV 突變的無進展生存率分別為 53.9%、8.7%，同時考慮到治療的經濟負擔，推薦較年輕且有 IGHV 突變的患者使用 FCR 方案[40]。
伊布替尼作為單藥方案在 CLL/SLL 患者中的治療作用得到廣泛認識，因此對于其在聯合用藥方面的研究也在積極開展。在一項Ⅲ期臨床試驗中，Jennifer 等[41]比較了伊布替尼單藥、伊布替尼聯合利妥昔單抗、苯達莫司汀聯合利妥昔單抗 3 種治療方案在初治、年齡≥65 歲的 CLL 患者中的療效，只在苯達莫司汀聯合利妥昔單抗組達到了中位 PFS，在隨訪 2 年時苯達莫司汀聯合利妥昔單抗組無進展生存率為 74%，伊布替尼單藥組及伊布替尼聯合利妥昔單抗組分別為 87%、88%，伊布替尼單藥與聯合利妥昔單抗兩組間無明顯差異，但均高于苯達莫司汀聯合利妥昔單抗組，在中位隨訪時間為 38 個月時，3 組總生存率無明顯差異，≥3 級的血液學不良反應發生率在苯達莫司汀聯合利妥昔單抗組高于其余兩組，而≥3 級的非血液學不良反應則是在含伊布替尼的兩組中發生率更高。微小殘留病（minimal residual disease，MRD）與患者預后密切相關，MURANO 研究比較了 venetoclax 聯合利妥昔單抗與苯達莫司汀聯合利妥昔單抗方案在 CLL 患者中的療效，結果發現在兩組方案中 MRD 為陰性的患者均有較好的 PFS[42]；而另一項Ⅲ期臨床試驗 HELIOS 比較了苯達莫司汀與利妥昔單抗聯合伊布替尼或空白對照在復發的 CLL/SLL 患者中的療效，測試了患者 MRD 狀態，隨訪時間為 36 個月，接受伊布替尼聯合苯達莫司汀和利妥昔單抗方案的 MRD 陰性的患者無進展生存率為 88.6%，而 MRD≥0.01% 的患者無進展生存率為 60.1%[43]，提示 MRD 是長期疾病進展和臨床結局的很好的預測因子。Ⅲ期臨床試驗 iLLUMINATE 比較了伊布替尼聯合 obinutuzumab 與苯丁酸氮芥聯合 obinutuzumab 在 CLL 患者中的療效，在 31.3 個月隨訪時，相比苯丁酸氮芥聯合 obinutuzumab 組，伊布替尼聯合 obinutuzumab 組疾病進展或死亡風險下降 77%，同時其緩解深度相對更高，MRD 陰性率達到 35%（對比組為 25%）[10]。因此，靶向治療的聯合應用及其方案的優化是未來 CLL/SLL 患者治療的方向，以達到 MRD 陰性，從而使限時性治療成為可能。
5 結語
隨著小分子抑制劑有效性和安全性在臨床上的驗證，從指南更新內容來看傳統的化學免疫療法在 CLL/SLL 治療方案中的推薦級別在逐漸下降，而小分子抑制劑的推薦級別在逐漸上升，這為 CLL/SLL 患者的無化療治療方式提供可能。同時小分子抑制劑和傳統化學免疫治療藥物的聯合應用相關的臨床試驗在積極開展，以期在提高患者生存率的同時降低毒副作用。可以預見的是，相關臨床試驗的開展還將進一步改變臨床實踐。