彌漫性大 B 細胞淋巴瘤是一種異質性很強的血液腫瘤，其診斷遵循 2016 年版世界衛生組織造血和淋巴組織腫瘤分類。治療上，初治患者應根據其年齡、國際預后指數評分以及對化學治療（化療）的耐受性等進行分層治療。大劑量化療聯合自體造血干細胞移植可作為復發、化療敏感患者的標準治療方案。若條件允許，推薦進入臨床試驗研究。
引用本文： 許彭鵬, 趙維蒞. 中國臨床腫瘤學會淋巴瘤診療指南解讀之彌漫性大B細胞淋巴瘤的規范治療. 華西醫學, 2019, 34(4): 351-354. doi: 10.7507/1002-0179.201904053 復制
彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是一種異質性很強的血液腫瘤，涵蓋一組大細胞、轉化 B 細胞為表型的異質性、侵襲性淋巴瘤，導致正常淋巴結結構的彌散性破壞。世界衛生組織根據形態學、生物學和臨床表現，將 DLBCL 分為多種亞型。新版中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）淋巴瘤指南強調分子診斷的意義，根據基因表達譜，DLBCL 分為：① 生發中心 B 細胞樣（germinal center B-cell-like，GCB）；② 激活 B 細胞樣（activated B-cell-like，ABC）；③ 原發縱隔 B 細胞淋巴瘤（primary mediastinal B-cell lymphoma，PMBCL）[1]。GCB 型 DLBCL 來源于正常生發中心 B 細胞，ABC 型 DLBCL 來源于漿樣分化停滯的后生發中心 B 細胞，PMBCL 來源于胸腺 B 細胞。GCB 型 DLBCL 常伴組蛋白修飾和染色質重塑相關基因的重現突變，ABC 型常伴 B 細胞信號通路和核因子-κB 家族相關的突變[2-3]。約 10% 的 DLBCL 患者具有 MYC 基因重排，該類患者接受利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松（R-CHOP）方案治療的 5 年總生存（overall survival，OS）率僅為 33%[4]，其中一部分患者同時檢測到 BCL2 和/或 BCL6 的重排，這些“雙/三打擊”淋巴瘤預后非常差[5]。免疫組織化學檢測 MYC 及 BCL2 蛋白高表達的患者預后也較差[6-7]。
1 初治患者：基于年齡和預后的分層治療
對于年輕低危患者，Mint 研究中 824 例年齡調整國際預后指數（International Prognostic Index，IPI）為 0 或 1 分、分期為Ⅱ-Ⅳ期或Ⅰ期合并大包塊，即預后好的患者，隨機接受 6 個療程的環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松（CHOP）樣方案或聯合利妥昔單抗，結果發現聯合利妥昔單抗較單用 CHOP 樣化學治療（化療）將年輕低危患者的 3 年無事件生存（event-free survival，EFS）率從 59% 提至 79%，OS 率從 84% 提至 93%（P<0.05）[8-9]，上述結果提示 6 個療程的 R-CHOP 方案是年輕預后良好的 DLBCL 患者最佳的治療方案之一。新版 CSCO 指南增加了 2018 年美國血液學會上 FLYER 研究的報道，對于年輕、預后良好、無大包塊的患者進一步減少 2 個周期的 CHOP 化療，未觀察到預后差別，但是毒副反應有所減輕，因而可在臨床實踐中考慮適當減少化療周期。年輕中、高危患者中，缺乏高級別循證醫學依據證實優于 R-CHOP 的治療方案，R-CHOP-21 與劑量密集的 R-CHOP-14 方案[10-11]的療效相當，作為指南的Ⅰ級專家推薦。
60～80 歲、無心功能不全的老年患者，本指南參考法國成人淋巴瘤研究組（Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte，GELA）的 98-5 研究[12-13]，該研究顯示在老年 DLBCL 患者中利妥昔單抗聯合 CHOP-21 方案能夠使患者的完全緩解率從 63% 增至 76%，2 年 EFS 率從 38% 增至 57%，OS 率從 57% 增至 70%，且附加的副反應很小。美國東部腫瘤合作組的另一項研究證實了上述結果[14]。RICOVER-60 研究中，與 6 個療程 CHOP-14 方案相比，6 個療程 R-CHOP-14 方案顯著改善 EFS、無進展生存（progression-free survival，PFS）和 OS，然而，8 個療程 R-CHOP-14 與 6 個療程 R-CHOP-14 方案療效相當[15]。2018 年美國血液學會上 GOYA 研究的報道也顯示，6 個周期與 8 個周期的 R-CHOP-21 對于 DLBCL 療效相當[16]。
80 歲以上的老年患者通常不適合標準劑量化療，根據 GELA 的一項單臂Ⅱ期研究，減量的 R-CHOP 方案（R-mini-CHOP）取得了良好的療效，治療 149 例 80 歲以上的老年 DLBCL 患者，中位隨訪 20 個月后，中位 OS 和 PFS 分別為 29 個月和 21 個月[17]。
對于存在心功能不全的老年患者，可以考慮脂質體多柔比星替代多柔比星，或其他包含吉西他濱、依托泊苷的治療方案。來自我國的一項前瞻性Ⅱ期臨床研究提示利妥昔單抗、吉西他濱、奧沙利鉑的 R-Gemox 方案對老年患者安全有效，完全緩解率為 47%，3 年 PFS 率和 OS 率分別為 49% 和 65%[18]。
依托泊苷、潑尼松、長春新堿、環磷酰胺、多柔比星連續輸注的 EPOCH 方案是提高化療效果的一項新策略，一項 meta 分析提示劑量調整的 EPOCH 聯合利妥昔單抗（DAEPOCH-R）方案作為一線治療與 R-CHOP 方案相比，顯著延長雙打擊淋巴瘤患者的 PFS，但 OS 差異無統計學意義[19]。最近一項在初治 DLBCL 中比較 DAEPOCH-R 和 R-CHOP 方案的 CALGB 50303 研究也未能在整體患者中得到陽性結果[20]。因而 CSCO 指南目前僅對特定人群進行推薦。
近些年來，新藥逐漸體現出其在 DLBCL 治療中的作用，CSCO 指南納入了部分新藥研究的循證醫學依據。來那度胺聯合 R-CHOP（R2-CHOP）對比 R-CHOP 治療 ABC 型 DLBCL 的臨床研究尚未公布結果，但是 2018 年美國血液學會上公布了一項 R2-CHOP 治療 MYC 重排陽性患者的Ⅱ期單臂研究[21]，是治療選擇之一。對于<65 歲的非 GCB 患者，伊布替尼+R-CHOP 可能部分改善其生存，推薦進一步結合二代測序等檢查[22]。
大劑量化療聯合自體造血干細胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）可作為復發、化療敏感的侵襲性淋巴瘤的標準治療方案。然而，ASCT 治療初治患者的療效報道各異。一項 meta 分析評估了大劑量化療聯合 ASCT 作為初始治療的作用[23]，結果顯示 15 項隨機對照臨床研究中，ASCT 與常規化療相比差異無統計學意義；13 項試驗顯示 ASCT 組完全緩解率顯著升高，但是 OS 并不具有優勢；ASCT 與傳統化療在 EFS 上差異也無統計學意義。
2 復發和難治DLBCL
雖然近年來 DLBCL 的療效有很大提高，但是仍有一部分患者對治療耐藥或在初始化療后復發。
一項針對復發難治 DLBCL 的隨機臨床試驗，比較 3 周期利妥昔單抗、異環磷酰胺、卡鉑、依托泊苷（R-ICE）或利妥昔單抗、地塞米松、大劑量阿糖胞苷和順鉑（R-DHAP）后 ASCT 的差異，結果發現 396 例接受 R-ICE 或 R-DHAP 的患者在療效（緩解率分別為 64%、63%）及生存上無明顯差異（3 年 OS 率分別為 47%、51%）[24]。總的來說，其他挽救治療方案療效也都相似。
ASCT 在復發難治 DLBCL 中的地位明確。一項 109 例患者的隨機臨床試驗中，患者隨機分組，接受 4 個療程化療加放射治療（放療）（54 例）或放療聯合大劑量化療和 ASCT（55 例）[25]，移植組 5 年 EFS 率為 46%，而化/放療組僅為 12%（P=0.001），OS 率分別為 53% 和 32%（P=0.038）。
總體而言，對于復發難治的 DLBCL，一般選擇與 CHOP 無交叉耐藥的藥物化療或實行個體化方案，如患者具備移植條件且達緩解，則于化療后行造血干細胞移植，如患者不具備移植條件或治療后未達到緩解，則推薦進入臨床試驗或行最佳支持治療。
3 結語
近年來淋巴瘤的研究進展日新月異，新版 CSCO 淋巴瘤指南在體現國際最前沿診療觀念的同時，兼顧中國本地特色和治療方案的可及性，以期最大程度地規范化我國淋巴瘤的診療方案，讓廣大的患者從中獲益。
彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是一種異質性很強的血液腫瘤，涵蓋一組大細胞、轉化 B 細胞為表型的異質性、侵襲性淋巴瘤，導致正常淋巴結結構的彌散性破壞。世界衛生組織根據形態學、生物學和臨床表現，將 DLBCL 分為多種亞型。新版中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）淋巴瘤指南強調分子診斷的意義，根據基因表達譜，DLBCL 分為：① 生發中心 B 細胞樣（germinal center B-cell-like，GCB）；② 激活 B 細胞樣（activated B-cell-like，ABC）；③ 原發縱隔 B 細胞淋巴瘤（primary mediastinal B-cell lymphoma，PMBCL）[1]。GCB 型 DLBCL 來源于正常生發中心 B 細胞，ABC 型 DLBCL 來源于漿樣分化停滯的后生發中心 B 細胞，PMBCL 來源于胸腺 B 細胞。GCB 型 DLBCL 常伴組蛋白修飾和染色質重塑相關基因的重現突變，ABC 型常伴 B 細胞信號通路和核因子-κB 家族相關的突變[2-3]。約 10% 的 DLBCL 患者具有 MYC 基因重排，該類患者接受利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松（R-CHOP）方案治療的 5 年總生存（overall survival，OS）率僅為 33%[4]，其中一部分患者同時檢測到 BCL2 和/或 BCL6 的重排，這些“雙/三打擊”淋巴瘤預后非常差[5]。免疫組織化學檢測 MYC 及 BCL2 蛋白高表達的患者預后也較差[6-7]。
1 初治患者：基于年齡和預后的分層治療
對于年輕低危患者，Mint 研究中 824 例年齡調整國際預后指數（International Prognostic Index，IPI）為 0 或 1 分、分期為Ⅱ-Ⅳ期或Ⅰ期合并大包塊，即預后好的患者，隨機接受 6 個療程的環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松（CHOP）樣方案或聯合利妥昔單抗，結果發現聯合利妥昔單抗較單用 CHOP 樣化學治療（化療）將年輕低危患者的 3 年無事件生存（event-free survival，EFS）率從 59% 提至 79%，OS 率從 84% 提至 93%（P<0.05）[8-9]，上述結果提示 6 個療程的 R-CHOP 方案是年輕預后良好的 DLBCL 患者最佳的治療方案之一。新版 CSCO 指南增加了 2018 年美國血液學會上 FLYER 研究的報道，對于年輕、預后良好、無大包塊的患者進一步減少 2 個周期的 CHOP 化療，未觀察到預后差別，但是毒副反應有所減輕，因而可在臨床實踐中考慮適當減少化療周期。年輕中、高危患者中，缺乏高級別循證醫學依據證實優于 R-CHOP 的治療方案，R-CHOP-21 與劑量密集的 R-CHOP-14 方案[10-11]的療效相當，作為指南的Ⅰ級專家推薦。
60～80 歲、無心功能不全的老年患者，本指南參考法國成人淋巴瘤研究組（Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte，GELA）的 98-5 研究[12-13]，該研究顯示在老年 DLBCL 患者中利妥昔單抗聯合 CHOP-21 方案能夠使患者的完全緩解率從 63% 增至 76%，2 年 EFS 率從 38% 增至 57%，OS 率從 57% 增至 70%，且附加的副反應很小。美國東部腫瘤合作組的另一項研究證實了上述結果[14]。RICOVER-60 研究中，與 6 個療程 CHOP-14 方案相比，6 個療程 R-CHOP-14 方案顯著改善 EFS、無進展生存（progression-free survival，PFS）和 OS，然而，8 個療程 R-CHOP-14 與 6 個療程 R-CHOP-14 方案療效相當[15]。2018 年美國血液學會上 GOYA 研究的報道也顯示，6 個周期與 8 個周期的 R-CHOP-21 對于 DLBCL 療效相當[16]。
80 歲以上的老年患者通常不適合標準劑量化療，根據 GELA 的一項單臂Ⅱ期研究，減量的 R-CHOP 方案（R-mini-CHOP）取得了良好的療效，治療 149 例 80 歲以上的老年 DLBCL 患者，中位隨訪 20 個月后，中位 OS 和 PFS 分別為 29 個月和 21 個月[17]。
對于存在心功能不全的老年患者，可以考慮脂質體多柔比星替代多柔比星，或其他包含吉西他濱、依托泊苷的治療方案。來自我國的一項前瞻性Ⅱ期臨床研究提示利妥昔單抗、吉西他濱、奧沙利鉑的 R-Gemox 方案對老年患者安全有效，完全緩解率為 47%，3 年 PFS 率和 OS 率分別為 49% 和 65%[18]。
依托泊苷、潑尼松、長春新堿、環磷酰胺、多柔比星連續輸注的 EPOCH 方案是提高化療效果的一項新策略，一項 meta 分析提示劑量調整的 EPOCH 聯合利妥昔單抗（DAEPOCH-R）方案作為一線治療與 R-CHOP 方案相比，顯著延長雙打擊淋巴瘤患者的 PFS，但 OS 差異無統計學意義[19]。最近一項在初治 DLBCL 中比較 DAEPOCH-R 和 R-CHOP 方案的 CALGB 50303 研究也未能在整體患者中得到陽性結果[20]。因而 CSCO 指南目前僅對特定人群進行推薦。
近些年來，新藥逐漸體現出其在 DLBCL 治療中的作用，CSCO 指南納入了部分新藥研究的循證醫學依據。來那度胺聯合 R-CHOP（R2-CHOP）對比 R-CHOP 治療 ABC 型 DLBCL 的臨床研究尚未公布結果，但是 2018 年美國血液學會上公布了一項 R2-CHOP 治療 MYC 重排陽性患者的Ⅱ期單臂研究[21]，是治療選擇之一。對于<65 歲的非 GCB 患者，伊布替尼+R-CHOP 可能部分改善其生存，推薦進一步結合二代測序等檢查[22]。
大劑量化療聯合自體造血干細胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）可作為復發、化療敏感的侵襲性淋巴瘤的標準治療方案。然而，ASCT 治療初治患者的療效報道各異。一項 meta 分析評估了大劑量化療聯合 ASCT 作為初始治療的作用[23]，結果顯示 15 項隨機對照臨床研究中，ASCT 與常規化療相比差異無統計學意義；13 項試驗顯示 ASCT 組完全緩解率顯著升高，但是 OS 并不具有優勢；ASCT 與傳統化療在 EFS 上差異也無統計學意義。
2 復發和難治DLBCL
雖然近年來 DLBCL 的療效有很大提高，但是仍有一部分患者對治療耐藥或在初始化療后復發。
一項針對復發難治 DLBCL 的隨機臨床試驗，比較 3 周期利妥昔單抗、異環磷酰胺、卡鉑、依托泊苷（R-ICE）或利妥昔單抗、地塞米松、大劑量阿糖胞苷和順鉑（R-DHAP）后 ASCT 的差異，結果發現 396 例接受 R-ICE 或 R-DHAP 的患者在療效（緩解率分別為 64%、63%）及生存上無明顯差異（3 年 OS 率分別為 47%、51%）[24]。總的來說，其他挽救治療方案療效也都相似。
ASCT 在復發難治 DLBCL 中的地位明確。一項 109 例患者的隨機臨床試驗中，患者隨機分組，接受 4 個療程化療加放射治療（放療）（54 例）或放療聯合大劑量化療和 ASCT（55 例）[25]，移植組 5 年 EFS 率為 46%，而化/放療組僅為 12%（P=0.001），OS 率分別為 53% 和 32%（P=0.038）。
總體而言，對于復發難治的 DLBCL，一般選擇與 CHOP 無交叉耐藥的藥物化療或實行個體化方案，如患者具備移植條件且達緩解，則于化療后行造血干細胞移植，如患者不具備移植條件或治療后未達到緩解，則推薦進入臨床試驗或行最佳支持治療。
3 結語
近年來淋巴瘤的研究進展日新月異，新版 CSCO 淋巴瘤指南在體現國際最前沿診療觀念的同時，兼顧中國本地特色和治療方案的可及性，以期最大程度地規范化我國淋巴瘤的診療方案，讓廣大的患者從中獲益。