肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的治療仍然是全世界的難題，影響 HCC 患者總體生存率的因素有很多，其中 HCC 的復發是影響患者生存的主要風險因素之一，因此探索復發性 HCC 的臨床治療方案以期使患者獲得長期生存迫在眉睫。截止目前，外科治療是 HCC 的根治性治療措施，同樣再次行肝切除與肝移植仍然是復發性 HCC 的主要治療方式，此外單獨或聯合射頻消融、肝動脈化療栓塞等局部治療依然起到不可或缺的作用。因此強調 HCC 患者術后隨訪、早期診斷復發性 HCC、重視 HCC 復發的危險因素并選擇適合個體的治療方案是延長患者生存的重要途徑。
引用本文： 陳延宇, 張曉赟, 李川, 文天夫. 復發性肝細胞癌的外科治療現狀與進展. 華西醫學, 2019, 34(6): 688-692. doi: 10.7507/1002-0179.201904043 復制
截至目前，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）仍然是我國最為常見的惡性腫瘤之一，其發病率位居所有惡性腫瘤的第 4 位，而病死率卻高居第 3 位[1]。隨著我國醫療技術水平與人們對疾病二級預防意識的提高，越來越多的 HCC 患者得到了及時的診治。但 HCC 的預后仍然不容樂觀，其術后 5 年總體生存率仍不足 40%，其中 HCC 的復發與轉移是阻礙患者獲得長期生存的主要因素。據文獻報道，HCC 術后 5 年復發轉移率高達 40%～70%[2]，而復發性肝細胞癌（recurrent hepatocellular carcinoma，RHCC）的治療方式包括二次肝切除、肝移植、射頻消融、肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）等局部治療、靶向治療、免疫治療、化療以及抗病毒、中醫中藥治療等，其中再次手術切除與肝移植仍舊是 RHCC 的首選治療措施。本次研究針對 RHCC 治療的研究進展進行綜述，并展望 RHCC 的外科治療前景。
1 再次肝切除治療 RHCC
再次肝切除目前仍是 RHCC 患者首選的根治性治療方式之一，雖 RHCC 行再次肝切除術可能會獲得較理想的長期生存率，但由于剩余肝臟體積（future remnant liver volume，FLV）的限制以及肝功能較差等原因，RHCC 患者往往難以獲得手術再切除的治療機會。RHCC 的來源目前主要存在單中心以及多中心起源兩種學說。單中心起源即肝內轉移，主要指的是原發性 HCC 行根治性切除術后，術中因病灶微小沒有被及時發現，導致術后微轉移灶殘留并持續生長，或通過肝內血運播散形成的肝內轉移，直至被影像學檢查發現，此類來源的 RHCC 容易發生在術后早期，通常發生在術后 1 年內，此類復發不宜選擇行再次切除[3-4]。大量研究報道 RHCC 患者第二次手術的預后與患者首次手術時的臨床病理特征如非解剖性肝切除[5]、術中大量出血、輸血、肉眼癌栓（包括脈管癌栓或膽管癌栓）、微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）、單個腫瘤>5 cm、多個腫瘤（腫瘤數目≥3）、腫瘤突破包膜生長、切緣陽性或切緣<1 cm[6]、衛星結節、淋巴結轉移、侵犯周圍器官、肝炎肝硬化活躍、甲胎蛋白術后 2 個月未降至正常水平[7]等呈負相關。多中心起源主要指合并有慢性背景肝病的肝癌患者，在手術后致癌因素持續存在，如肝炎以及肝硬化等并未得到改善，正常肝細胞或癌旁細胞染色體長期累積突變，即可導致術后肝細胞繼續惡變發展為復發性肝癌，此類起源的 RHCC 經常發生在術后 1 年以上，已有證據表明此類復發患者適合行再次手術切除，其總體生存率高于肝內轉移的患者[4, 8-9]。上述兩種復發來源，最早、最直接的鑒別方法就是根據原發性 HCC 的切除術后復發時間來鑒別。1 年內復發的稱為早期復發，1 年以上的復發稱為晚期復發[10]。由此可知并非所有的 RHCC 患者均可選擇行再次手術切除，因此行再次肝切除術需排除手術禁忌證，并嚴格評估患者是否具備符合相關手術適應證。國內已有專家共識表明再次行肝切除患者最好是初次手術時腫瘤單發、腫瘤復發的間隔時間≥1 年，且復發時腫瘤無血管侵犯[4]。
凡符合肝切除適應證的 RHCC 患者均需進行良好的術前評估，這不僅可以保證患者手術的安全，同時也對患者的預后起到積極的作用。與初次手術術前評估相同，再次行切除術的復發性肝癌患者應綜合考慮一般情況（體力活動狀態評分為 0～1 分，術前評估心、肺、腎等重要臟器功能是否受損或是否存在影響手術安全性的器質性病變）、肝功能（Child-Pugh 分級為 A 級或肝功能為 B 級但經短期護肝治療后恢復到 A 級）、肝臟儲備功能［吲哚氰綠 15 min 滯留實驗（retention rate of indocyanine green 15 min，ICG R15）<20%）］、肝硬化程度、門靜脈高壓癥程度、FLV（對于正常患者而言，FLV 應>20%；而對于伴有肝硬化、Child-Pugh 分級為 A 級、ICG R15<10% 的患者，FLV 應>40%；對 ICG R15 為 10%～20% 的患者，FLV 應>50%[11-13]）等因素后決定。
RHCC 行肝切除手術的范圍仍然存在爭議，目前沒有相對確定的切緣距離，雖然目前普遍認為切緣>1 cm 能達到腫瘤的根治性效果，但是已有學者研究表明切緣在 0.5～1.0 cm 已經足夠保證手術切緣陰性，更有研究認為切緣距離與預后并無相關性，其理論基礎在于腫瘤復發主要來自靜脈癌栓、肝內病灶，因切緣殘留導致的復發并非主要因素[14]。由于我國是乙型肝炎病毒高發地區，而同時合并肝硬化的患者較多，如若盲目追求寬切緣勢必導致術后患者 FLV 不足，因此極易發生術后肝功能不全甚至肝功能衰竭等并發癥。此外對于手術方式的選擇，國內外已有相關研究報道腹腔鏡肝切除術具有安全性、可行性、有效性，與傳統開腹肝切除相比無瘤生存率及總體生存率均無明顯差異[15]。
2 肝移植治療肝內 RHCC
對于原發性肝癌或復發性肝癌而言，肝移植術都是最為理想的根治性治療方式，其不僅可以完整地移除腫瘤，同時可以治療患者合并的背景肝病。目前臨床工作中多用于肝硬化失代償期以及不適合切除的小肝癌患者。對于 RHCC 患者行肝移植治療，我們將其稱為挽救性肝移植（salvage liver transplantation，SLT）。許多研究已表明對于 RHCC 患者行 SLT 可以獲得長期生存，甚至其總體生存率優于再次行手術切除[16-17]。Zhang 等[18]對比拯救性肝移植與再次切除或射頻消融在治療首次行根治性切除術后肝內復發的 HCC 患者中發現，對于晚期復發的 HCC 患者而言行 SLT 術具有更好的無瘤生存率。與初次行肝移植手術適應證一樣，絕大多數中心在行 SLT 時也要求腫瘤情況符合米蘭標準[19]，當然也有部分中心采用杭州標準[20]、京都大學標準[21]、up-to-7 標準[22]。有學者研究表明采用 SLT 治療肝切除術后 RHCC 患者，SLT 組與初次肝移植組術后的 1、2、3 年累積生存率、術后無瘤生存率無明顯差異，并得出首次肝切除術后出現高危復發因素如 MVI、腫瘤低分化等應盡快行 SLT 的結論，該研究還提出對于年齡較小、肝硬化失代償期的患者應在首次治療時首選肝移植術，即一期肝移植，若因肝源等待時間過長則可先行肝切除術，術后無需等到復發即可行 SLT[23]。但目前此類研究十分少見，仍需要更多高質量的臨床研究去證實。
另有許多研究證實，對于復發性肝癌患者，活體肝移植是安全有效的[16-17]，但目前針對復發性肝癌患者的尸體肝移植與活體肝移植預后比較的研究較少，仍需要國內外廣大學者共同探索研究。故目前的共識是 RHCC 患者若符合肝癌肝移植標準，可進行 SLT[24]。
3 非手術的局部治療
3.1 射頻消融治療
射頻消融治療具有操作簡單、重復性良好、微創性佳等優勢，已經成為不能或患者不愿再次接受手術切除的 RHCC 患者的理想選擇。RHCC 的射頻消融治療途徑包括經皮、經腹腔鏡和開腹 3 種，其中以超聲引導下經皮穿刺最為常見。其基本原理是將病灶利用射頻穿刺針產生的熱能進行消融，在高溫狀態下，亦可以激活機體內免疫系統，產生殺滅、抑制腫瘤細胞的生物活性物質。國內一篇 meta 分析研究表明射頻消融在治療符合米蘭標準的復發性小肝細胞癌的臨床療效中與再次肝切除無顯著差別，且射頻消融具有微創、可重復操作、安全性高等優勢[25]。但是近期有一項隨機對照研究比較符合米蘭標準的 RHCC 行射頻消融術與腹腔鏡肝切除，結果顯示射頻消融術術后 2 年無瘤生存率低于腹腔鏡肝切除，因此射頻消融術的療效稍劣于腹腔鏡肝切除術[26]。還有研究比較經皮射頻消融與再手術切除治療單個直徑≤3 cm 的 RHCC，兩組總體生存曲線比較，差異無統計學意義，近遠期療效與手術切除相近[27]。有許多采用隨機對照研究的報道，認為對于復發性小肝癌射頻消融治療是有效的，具有非侵入性的特點，且優于再次肝切除術，具有創傷小、恢復快、并發癥少的優點，可作為單發復發性小肝癌的首選治療方法[28]。故目前 RHCC 患者行射頻治療的適應證同 HCC 類似，包括如下幾點：① 腫瘤的形態學符合米蘭標準，即單個癌結節≤5 cm 或者結節數目≤3 個且結節直徑之和≤3 cm；② 術前經超聲醫師評估后存在射頻穿刺路徑；③ 無血管、膽管和周圍臟器侵犯以及遠處轉移；④ 術前血小板、凝血功能良好的患者；⑤ 不適合或不愿意接受手術切除的患者[29]。
3.2 TACE 治療
對于大多數 RHCC 患者而言，腫瘤的形態學特征一般表現為多發或瘤體較大或腫瘤位置特殊，因此獲得再次手術切除的機會較原發性肝癌大大減小。目前大量臨床研究已反復證實 TACE 是極具前景的二線治療方式。TACE 雖屬于非根治性治療方式，但其可直接將高濃度的化療藥物通過肝動脈注入癌組織內部，并同時注入栓塞劑用以阻斷腫瘤供血動脈，從而達到治療效果。但是該治療方式的弊端在于，介入手術過程中無法保證腫瘤供血動脈完全栓塞，即使完全阻斷腫瘤血供，腫瘤也會形成新生血管，因此最終仍難以完全清除病灶，極易導致腫瘤復發轉移。盡管目前已存在大量臨床研究證實 RHCC 患者行 TACE 治療后中位生存時間明顯少于行再次手術切除組[30]，但其可以明顯縮小腫瘤體積，從而為 RHCC 患者提供二次手術的機會，且對于瘤體較大、腫瘤多發病灶、肝功能較差無法行手術切除的患者仍能從長期生存中獲益。與射頻消融相比，TACE 在 RHCC 腫瘤數目≤3 個且腫瘤直徑≤5 cm 時能取得同樣的臨床療效[31]。有一項前瞻性研究利用 823 例根治性切除患者行預防性 TACE，結果顯著提高了患者的無瘤生存期[32]。采取 TACE 也是作為手術未達到根治性切除標準的補充手段，有學者研究表示：TACE 治療 MVI 陽性的 RHCC 患者的總體生存率和無瘤生存率均高于射頻消融與手術切除組，其中特別是對于 1 年內復發的 MVI 陽性的 RHCC 患者而言，TACE 組總體生存率顯著高于射頻消融與手術切除組[33]。因此四川大學華西醫院 MDT 專家共識認為：對于早期肝內復發性肝癌、病灶臨近重要血管或膽管而無法行肝切除或消融治療的復發性肝癌、肝內多個復發病灶的患者而言，TACE 可控制肝癌的進展，并獲得長期生存[4]。
3.3 射頻消融聯合 TACE 治療
RHCC 目前主張多學科綜合治療，因此射頻消融聯合 TACE 的綜合序貫療法是目前為止 RHCC 極力倡導的治療方案之一。國內外許多臨床研究也證實該序貫療法可提高 RHCC 患者的總體生存率，其中已有學者研究顯示 TACE+射頻消融治療符合米蘭標準的 RHCC 患者其 1、3、5 年總體生存率與 1、2 年無瘤生存率高于單純行射頻消融組[34]。探索其主要機制有射頻消融術前行 TACE 可在一定程度上阻斷腫瘤供血途徑，從而在射頻消融時能減少血液循環導致的熱量散失，從而進一步增強射頻消融臨床療效；再者，射頻消融的熱效應可以發揮注入化療藥物的療效，TACE 后再行射頻消融還能夠發現和阻斷腫瘤周圍的微病灶，可以進一步鞏固治療效果。
3.4 其他局部治療
RHCC 的其他局部治療措施包括超聲聚焦治療、經皮肝穿刺注射無水乙醇消融、微波消融治療、激光治療、冷凍治療等。其中超聲聚焦治療主要是通過熱效應、機械效應以及空化效應等作用機制對病變組織進行殺傷。已有文獻報道利用高強度聚焦超聲技術聯合 TACE 治療對無法行手術切除的中晚期肝癌患者的有效治療方案[35]。經皮肝穿刺注射無水乙醇消融對治療 RHCC 也有良好效果，但是因其具有需要多針穿刺等局限性，所以其目前逐漸被熱消融替代。特殊部位病灶需要通過無水乙醇消融治療獲取良好效果[36]。微波消融治療與射頻消融治療原理類似，但是其對位于重要血管旁的復發性肝癌病灶的臨床療效確切，因此在一定程度上可替代射頻消融治療[37]。
4 展望
截至目前，針對 RHCC 仍舊沒有一個令人滿意的指南，因此不管是從現在還是到不遠的未來，RHCC 的外科治療仍然占據綜合治療的主體地位。但是隨著生物科學的不斷發展，不斷崛起的非手術治療方案正在擴大腫瘤治療的空間，與此同時生物治療的方法顯示出了優良的前景，生物治療是通過調節機體自身的生物機能，增強機體自身對腫瘤細胞的防御能力。其中當下最為流行當屬以索拉非尼、侖伐替尼為首的靶向治療與以胸腺肽 α1、程序性死亡受體 1 阻斷劑為首的免疫治療[38-39]，以及全身系統性化療、基因治療等。因此針對個體我們要制訂一個量體裁衣的治療方案，治療思維要從局部轉向局部全局并重。因此為了徹底根治肝癌，減少肝癌的復發轉移，我們要進一步開展更多的高質量的隨機對照研究，甚至是真實世界研究，同時也要加強對肝癌復發相關分子機制的探索，以期對精準醫學提供強有力的證據，由此向真正意義上治愈肝癌的理想更邁進一步。
5 結語
HCC 是一種復發率極高、總體生存期短以及致死率高的惡性腫瘤，早期預防、早診斷、早治療是使患者獲得長期生存的有效手段。對于 RHCC 的治療方案，必須聯合各種治療手段共同干預，倡導多學科共同診治，并建立一個成熟的肝癌多學科綜合治療團隊。而具體治療方案需要根據實際情況選擇，因患者多合并肝硬化等疾病，所以需要盡量降低對肝功能的損害，以期制訂最優化的個體治療方案，進而預防肝癌的復發，最終達到延長患者生存期、改善預后的目的。因此靈活運用各種外科治療方式，輔以抗病毒、靶向藥物治療甚至免疫治療等，對提高 RHCC 患者生活質量具有臨床意義。
截至目前，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）仍然是我國最為常見的惡性腫瘤之一，其發病率位居所有惡性腫瘤的第 4 位，而病死率卻高居第 3 位[1]。隨著我國醫療技術水平與人們對疾病二級預防意識的提高，越來越多的 HCC 患者得到了及時的診治。但 HCC 的預后仍然不容樂觀，其術后 5 年總體生存率仍不足 40%，其中 HCC 的復發與轉移是阻礙患者獲得長期生存的主要因素。據文獻報道，HCC 術后 5 年復發轉移率高達 40%～70%[2]，而復發性肝細胞癌（recurrent hepatocellular carcinoma，RHCC）的治療方式包括二次肝切除、肝移植、射頻消融、肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）等局部治療、靶向治療、免疫治療、化療以及抗病毒、中醫中藥治療等，其中再次手術切除與肝移植仍舊是 RHCC 的首選治療措施。本次研究針對 RHCC 治療的研究進展進行綜述，并展望 RHCC 的外科治療前景。
1 再次肝切除治療 RHCC
再次肝切除目前仍是 RHCC 患者首選的根治性治療方式之一，雖 RHCC 行再次肝切除術可能會獲得較理想的長期生存率，但由于剩余肝臟體積（future remnant liver volume，FLV）的限制以及肝功能較差等原因，RHCC 患者往往難以獲得手術再切除的治療機會。RHCC 的來源目前主要存在單中心以及多中心起源兩種學說。單中心起源即肝內轉移，主要指的是原發性 HCC 行根治性切除術后，術中因病灶微小沒有被及時發現，導致術后微轉移灶殘留并持續生長，或通過肝內血運播散形成的肝內轉移，直至被影像學檢查發現，此類來源的 RHCC 容易發生在術后早期，通常發生在術后 1 年內，此類復發不宜選擇行再次切除[3-4]。大量研究報道 RHCC 患者第二次手術的預后與患者首次手術時的臨床病理特征如非解剖性肝切除[5]、術中大量出血、輸血、肉眼癌栓（包括脈管癌栓或膽管癌栓）、微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）、單個腫瘤>5 cm、多個腫瘤（腫瘤數目≥3）、腫瘤突破包膜生長、切緣陽性或切緣<1 cm[6]、衛星結節、淋巴結轉移、侵犯周圍器官、肝炎肝硬化活躍、甲胎蛋白術后 2 個月未降至正常水平[7]等呈負相關。多中心起源主要指合并有慢性背景肝病的肝癌患者，在手術后致癌因素持續存在，如肝炎以及肝硬化等并未得到改善，正常肝細胞或癌旁細胞染色體長期累積突變，即可導致術后肝細胞繼續惡變發展為復發性肝癌，此類起源的 RHCC 經常發生在術后 1 年以上，已有證據表明此類復發患者適合行再次手術切除，其總體生存率高于肝內轉移的患者[4, 8-9]。上述兩種復發來源，最早、最直接的鑒別方法就是根據原發性 HCC 的切除術后復發時間來鑒別。1 年內復發的稱為早期復發，1 年以上的復發稱為晚期復發[10]。由此可知并非所有的 RHCC 患者均可選擇行再次手術切除，因此行再次肝切除術需排除手術禁忌證，并嚴格評估患者是否具備符合相關手術適應證。國內已有專家共識表明再次行肝切除患者最好是初次手術時腫瘤單發、腫瘤復發的間隔時間≥1 年，且復發時腫瘤無血管侵犯[4]。
凡符合肝切除適應證的 RHCC 患者均需進行良好的術前評估，這不僅可以保證患者手術的安全，同時也對患者的預后起到積極的作用。與初次手術術前評估相同，再次行切除術的復發性肝癌患者應綜合考慮一般情況（體力活動狀態評分為 0～1 分，術前評估心、肺、腎等重要臟器功能是否受損或是否存在影響手術安全性的器質性病變）、肝功能（Child-Pugh 分級為 A 級或肝功能為 B 級但經短期護肝治療后恢復到 A 級）、肝臟儲備功能［吲哚氰綠 15 min 滯留實驗（retention rate of indocyanine green 15 min，ICG R15）<20%）］、肝硬化程度、門靜脈高壓癥程度、FLV（對于正常患者而言，FLV 應>20%；而對于伴有肝硬化、Child-Pugh 分級為 A 級、ICG R15<10% 的患者，FLV 應>40%；對 ICG R15 為 10%～20% 的患者，FLV 應>50%[11-13]）等因素后決定。
RHCC 行肝切除手術的范圍仍然存在爭議，目前沒有相對確定的切緣距離，雖然目前普遍認為切緣>1 cm 能達到腫瘤的根治性效果，但是已有學者研究表明切緣在 0.5～1.0 cm 已經足夠保證手術切緣陰性，更有研究認為切緣距離與預后并無相關性，其理論基礎在于腫瘤復發主要來自靜脈癌栓、肝內病灶，因切緣殘留導致的復發并非主要因素[14]。由于我國是乙型肝炎病毒高發地區，而同時合并肝硬化的患者較多，如若盲目追求寬切緣勢必導致術后患者 FLV 不足，因此極易發生術后肝功能不全甚至肝功能衰竭等并發癥。此外對于手術方式的選擇，國內外已有相關研究報道腹腔鏡肝切除術具有安全性、可行性、有效性，與傳統開腹肝切除相比無瘤生存率及總體生存率均無明顯差異[15]。
2 肝移植治療肝內 RHCC
對于原發性肝癌或復發性肝癌而言，肝移植術都是最為理想的根治性治療方式，其不僅可以完整地移除腫瘤，同時可以治療患者合并的背景肝病。目前臨床工作中多用于肝硬化失代償期以及不適合切除的小肝癌患者。對于 RHCC 患者行肝移植治療，我們將其稱為挽救性肝移植（salvage liver transplantation，SLT）。許多研究已表明對于 RHCC 患者行 SLT 可以獲得長期生存，甚至其總體生存率優于再次行手術切除[16-17]。Zhang 等[18]對比拯救性肝移植與再次切除或射頻消融在治療首次行根治性切除術后肝內復發的 HCC 患者中發現，對于晚期復發的 HCC 患者而言行 SLT 術具有更好的無瘤生存率。與初次行肝移植手術適應證一樣，絕大多數中心在行 SLT 時也要求腫瘤情況符合米蘭標準[19]，當然也有部分中心采用杭州標準[20]、京都大學標準[21]、up-to-7 標準[22]。有學者研究表明采用 SLT 治療肝切除術后 RHCC 患者，SLT 組與初次肝移植組術后的 1、2、3 年累積生存率、術后無瘤生存率無明顯差異，并得出首次肝切除術后出現高危復發因素如 MVI、腫瘤低分化等應盡快行 SLT 的結論，該研究還提出對于年齡較小、肝硬化失代償期的患者應在首次治療時首選肝移植術，即一期肝移植，若因肝源等待時間過長則可先行肝切除術，術后無需等到復發即可行 SLT[23]。但目前此類研究十分少見，仍需要更多高質量的臨床研究去證實。
另有許多研究證實，對于復發性肝癌患者，活體肝移植是安全有效的[16-17]，但目前針對復發性肝癌患者的尸體肝移植與活體肝移植預后比較的研究較少，仍需要國內外廣大學者共同探索研究。故目前的共識是 RHCC 患者若符合肝癌肝移植標準，可進行 SLT[24]。
3 非手術的局部治療
3.1 射頻消融治療
射頻消融治療具有操作簡單、重復性良好、微創性佳等優勢，已經成為不能或患者不愿再次接受手術切除的 RHCC 患者的理想選擇。RHCC 的射頻消融治療途徑包括經皮、經腹腔鏡和開腹 3 種，其中以超聲引導下經皮穿刺最為常見。其基本原理是將病灶利用射頻穿刺針產生的熱能進行消融，在高溫狀態下，亦可以激活機體內免疫系統，產生殺滅、抑制腫瘤細胞的生物活性物質。國內一篇 meta 分析研究表明射頻消融在治療符合米蘭標準的復發性小肝細胞癌的臨床療效中與再次肝切除無顯著差別，且射頻消融具有微創、可重復操作、安全性高等優勢[25]。但是近期有一項隨機對照研究比較符合米蘭標準的 RHCC 行射頻消融術與腹腔鏡肝切除，結果顯示射頻消融術術后 2 年無瘤生存率低于腹腔鏡肝切除，因此射頻消融術的療效稍劣于腹腔鏡肝切除術[26]。還有研究比較經皮射頻消融與再手術切除治療單個直徑≤3 cm 的 RHCC，兩組總體生存曲線比較，差異無統計學意義，近遠期療效與手術切除相近[27]。有許多采用隨機對照研究的報道，認為對于復發性小肝癌射頻消融治療是有效的，具有非侵入性的特點，且優于再次肝切除術，具有創傷小、恢復快、并發癥少的優點，可作為單發復發性小肝癌的首選治療方法[28]。故目前 RHCC 患者行射頻治療的適應證同 HCC 類似，包括如下幾點：① 腫瘤的形態學符合米蘭標準，即單個癌結節≤5 cm 或者結節數目≤3 個且結節直徑之和≤3 cm；② 術前經超聲醫師評估后存在射頻穿刺路徑；③ 無血管、膽管和周圍臟器侵犯以及遠處轉移；④ 術前血小板、凝血功能良好的患者；⑤ 不適合或不愿意接受手術切除的患者[29]。
3.2 TACE 治療
對于大多數 RHCC 患者而言，腫瘤的形態學特征一般表現為多發或瘤體較大或腫瘤位置特殊，因此獲得再次手術切除的機會較原發性肝癌大大減小。目前大量臨床研究已反復證實 TACE 是極具前景的二線治療方式。TACE 雖屬于非根治性治療方式，但其可直接將高濃度的化療藥物通過肝動脈注入癌組織內部，并同時注入栓塞劑用以阻斷腫瘤供血動脈，從而達到治療效果。但是該治療方式的弊端在于，介入手術過程中無法保證腫瘤供血動脈完全栓塞，即使完全阻斷腫瘤血供，腫瘤也會形成新生血管，因此最終仍難以完全清除病灶，極易導致腫瘤復發轉移。盡管目前已存在大量臨床研究證實 RHCC 患者行 TACE 治療后中位生存時間明顯少于行再次手術切除組[30]，但其可以明顯縮小腫瘤體積，從而為 RHCC 患者提供二次手術的機會，且對于瘤體較大、腫瘤多發病灶、肝功能較差無法行手術切除的患者仍能從長期生存中獲益。與射頻消融相比，TACE 在 RHCC 腫瘤數目≤3 個且腫瘤直徑≤5 cm 時能取得同樣的臨床療效[31]。有一項前瞻性研究利用 823 例根治性切除患者行預防性 TACE，結果顯著提高了患者的無瘤生存期[32]。采取 TACE 也是作為手術未達到根治性切除標準的補充手段，有學者研究表示：TACE 治療 MVI 陽性的 RHCC 患者的總體生存率和無瘤生存率均高于射頻消融與手術切除組，其中特別是對于 1 年內復發的 MVI 陽性的 RHCC 患者而言，TACE 組總體生存率顯著高于射頻消融與手術切除組[33]。因此四川大學華西醫院 MDT 專家共識認為：對于早期肝內復發性肝癌、病灶臨近重要血管或膽管而無法行肝切除或消融治療的復發性肝癌、肝內多個復發病灶的患者而言，TACE 可控制肝癌的進展，并獲得長期生存[4]。
3.3 射頻消融聯合 TACE 治療
RHCC 目前主張多學科綜合治療，因此射頻消融聯合 TACE 的綜合序貫療法是目前為止 RHCC 極力倡導的治療方案之一。國內外許多臨床研究也證實該序貫療法可提高 RHCC 患者的總體生存率，其中已有學者研究顯示 TACE+射頻消融治療符合米蘭標準的 RHCC 患者其 1、3、5 年總體生存率與 1、2 年無瘤生存率高于單純行射頻消融組[34]。探索其主要機制有射頻消融術前行 TACE 可在一定程度上阻斷腫瘤供血途徑，從而在射頻消融時能減少血液循環導致的熱量散失，從而進一步增強射頻消融臨床療效；再者，射頻消融的熱效應可以發揮注入化療藥物的療效，TACE 后再行射頻消融還能夠發現和阻斷腫瘤周圍的微病灶，可以進一步鞏固治療效果。
3.4 其他局部治療
RHCC 的其他局部治療措施包括超聲聚焦治療、經皮肝穿刺注射無水乙醇消融、微波消融治療、激光治療、冷凍治療等。其中超聲聚焦治療主要是通過熱效應、機械效應以及空化效應等作用機制對病變組織進行殺傷。已有文獻報道利用高強度聚焦超聲技術聯合 TACE 治療對無法行手術切除的中晚期肝癌患者的有效治療方案[35]。經皮肝穿刺注射無水乙醇消融對治療 RHCC 也有良好效果，但是因其具有需要多針穿刺等局限性，所以其目前逐漸被熱消融替代。特殊部位病灶需要通過無水乙醇消融治療獲取良好效果[36]。微波消融治療與射頻消融治療原理類似，但是其對位于重要血管旁的復發性肝癌病灶的臨床療效確切，因此在一定程度上可替代射頻消融治療[37]。
4 展望
截至目前，針對 RHCC 仍舊沒有一個令人滿意的指南，因此不管是從現在還是到不遠的未來，RHCC 的外科治療仍然占據綜合治療的主體地位。但是隨著生物科學的不斷發展，不斷崛起的非手術治療方案正在擴大腫瘤治療的空間，與此同時生物治療的方法顯示出了優良的前景，生物治療是通過調節機體自身的生物機能，增強機體自身對腫瘤細胞的防御能力。其中當下最為流行當屬以索拉非尼、侖伐替尼為首的靶向治療與以胸腺肽 α1、程序性死亡受體 1 阻斷劑為首的免疫治療[38-39]，以及全身系統性化療、基因治療等。因此針對個體我們要制訂一個量體裁衣的治療方案，治療思維要從局部轉向局部全局并重。因此為了徹底根治肝癌，減少肝癌的復發轉移，我們要進一步開展更多的高質量的隨機對照研究，甚至是真實世界研究，同時也要加強對肝癌復發相關分子機制的探索，以期對精準醫學提供強有力的證據，由此向真正意義上治愈肝癌的理想更邁進一步。
5 結語
HCC 是一種復發率極高、總體生存期短以及致死率高的惡性腫瘤，早期預防、早診斷、早治療是使患者獲得長期生存的有效手段。對于 RHCC 的治療方案，必須聯合各種治療手段共同干預，倡導多學科共同診治，并建立一個成熟的肝癌多學科綜合治療團隊。而具體治療方案需要根據實際情況選擇，因患者多合并肝硬化等疾病，所以需要盡量降低對肝功能的損害，以期制訂最優化的個體治療方案，進而預防肝癌的復發，最終達到延長患者生存期、改善預后的目的。因此靈活運用各種外科治療方式，輔以抗病毒、靶向藥物治療甚至免疫治療等，對提高 RHCC 患者生活質量具有臨床意義。