克羅恩病（Crohn’s disease，CD）是炎癥性腸病的一種，活動期與靜止期交替發展，有終生復發傾向。治療方案的選擇建立在對病情進行全面評估的基礎上，治療過程中應根據對治療的反應和對藥物的耐受情況隨時調整治療方案，所以非常需要反復的腸道炎癥活動度評估。臨床上對 CD 活動度評價并沒有金標準，內鏡、克羅恩病活動指數、CT、磁共振腸道成像、超聲各自都有其局限性，超聲因其無輻射、便利、成本低、患者耐受程度高等原因使用廣泛，二維超聲、多普勒超聲、超聲彈性成像和超聲造影在 CD 活動度評價中都提供了有效的參數，這些參數中有些價值高，如腸壁厚度、腸壁層次、腸壁血流、應變率和相對強化等；有些參數的價值則存在爭議，如腸系膜上動脈血流量、達峰時間等。一些研究將幾個超聲參數合并計算各自權重得到一個超聲評分方法。超聲評價 CD 活動度對于療效評估、黏膜愈合評估和術后復發評估等臨床問題提供了很有價值的幫助。
引用本文： 吳玉婷, 莊華, 敬基剛, 羅源, 趙捷穎. 超聲在克羅恩病活動度評價中的研究進展. 華西醫學, 2019, 34(4): 454-460. doi: 10.7507/1002-0179.201902012 復制
克羅恩病（Crohn’s disease，CD）是炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）的一種，病程呈慢性，長短不等的活動期與靜止期交替發展，有終生復發傾向。在疾病活動期，患者可有腹痛、腹瀉、腹部包塊（腸系膜淋巴結、膿腫、內瘺等）、全身性表現（發熱、疲勞、貧血等）等臨床癥狀，生活質量較差；而靜止期，患者可無任何不適。治療方案的選擇建立在對病情進行全面評估的基礎上，治療過程中應根據對治療的反應和對藥物的耐受情況隨時調整治療方案[1]，所以非常需要反復的腸道炎癥活動度評估[2-4]。
內鏡下病變的嚴重程度是疾病活動度評估的重要參考指標，主要觀察潰瘍的深淺、大小、范圍和伴隨狹窄情況，但內鏡的侵入性限制了其作為常規檢查手段的使用[5]。非侵入性檢查方法里，目前臨床上廣泛地使用克羅恩病活動指數（Crohn’s Disease Activity Index，CDAI）評估疾病活動度，但其主要以臨床癥狀為評分依據，受局部或全身炎性合并癥影響較大，并不能準確評估疾病活動度[6-7]。近年來斷面成像技術［CT、磁共振腸道成像（magnetic resonance enterography，MRE）、超聲］在 CD 患者病情管理中的使用受到了更多關注，可以應用于評估疾病各個方面的情況[8-12]，且在準確性方面沒有明顯差異[13]。CT 的主要不足在它的輻射性，而 MRE 費時長、費用高。一項納入了 923 例患者的大型隊列研究調查了患者對管理 IBD 的幾種檢查方法（結腸鏡、直腸乙狀結腸鏡、膠囊內鏡、MRE、超聲、靜脈穿刺抽血化驗、大便化驗）的接受度，超聲是其中接受度最高的影像學檢查，但需要考慮其操作者依賴性[14]。
多項研究表明超聲在診斷 CD 及其并發癥、評估疾病范圍和位置等方面具有較高的準確性[15-21]。但超聲對臨床最有價值的方面可能是在疾病整個管理過程中規律、反復、及時地評價 CD 活動度[22]。本文通過文獻復習，總結近年來超聲在 CD 活動度評價中的研究進展。
1 二維超聲
二維超聲能觀察 CD 患者的腸壁厚度、腸壁層次及并發癥（腸狹窄、狹窄前腸擴張、系膜脂肪改變、系膜淋巴結、瘺管、膿腫）。一項國際多中心研究評價了不同操作者測量這些超聲參數的一致性，結果顯示在測量腸壁厚度、腸壁層次及系膜淋巴結時有較好的一致性，在發現肛瘺和膿腫上一致性更好[23]。
腸壁厚度被認為最能夠反映 CD 腸壁炎癥情況，早在 1979 年就有學者關注腸壁厚度與 CD 的關系[24]。大部分研究都以 3 mm 或 4 mm 作為正常腸壁厚度。Fraquelli 等[25]在他們的 meta 分析中評估了使用不同截斷值診斷 CD 的情況，結果表明：當使用 3 mm 作為正常腸壁厚度時，診斷 CD 的靈敏度及特異度分別為 88%、93%；而使用 4 mm 時，靈敏度和特異度分別為 75%、97%。但關于 CD 活動期的腸壁厚度還沒有比較認可的截斷值。Na 等[26]研究了 56 例病理證實的 CD 患者（39 例 CD 活動期患者，17 例 CD 靜止期患者）和 30 例健康志愿者的腸壁厚度，CD 活動期組腸壁厚度為（5.1±1.5）mm，CD 靜止期組腸壁厚度為（3.3±1.6）mm，而健康志愿者組腸壁厚度<3 mm。Martínez等[27]的一項前瞻性研究測量了 CDAI>150 的 CD 患者的腸壁厚度，發現 CD 活動期患者腸壁厚度［（6.47±2.03）mm］厚于 CD 靜止期患者［（5.12±1.68）mm］（P=0.023）。Ripollés等[28]以內鏡作為金標準發現腸壁厚度與 CD 活動度有較好的相關性（P=0.019），腸壁厚度在 CD 活動期患者中為（6.15±1.98）mm，在 CD 靜止期患者中為（4.53±2.35）mm，以 3 mm 作為截斷值預測內鏡下疾病嚴重程度時靈敏度為 91%，特異度卻只有 40%。Migaleddu 等[29]以 3.5 mm 作為截斷值區分 CD 活動期（CDAI>150）和靜止期（CDAI<150）的靈敏度為 90.3%，特異度為 93.7%。Haber 等[30]評價兒童 CD 活動度的一項研究以腸壁厚度 4.5 mm 作為截斷值鑒別輕度 CD［兒科克羅恩病活動指數（Paediatric Crohn’s Disease Activity Index ，PCDAI）<30］和中-重度 CD（PCDAI>30）的靈敏度和特異度均為 75%。Rispo 等[31]以腸壁厚度 5 mm 作為截斷值鑒別術后 CD 復發患者內鏡下病變嚴重程度的靈敏度為 94%，特異度為 100%。Novak 等[32]發現以腸壁厚度 7 mm 作為截斷值，診斷活動性 CD 的能力十分出色，曲線下面積（area under curve，AUC）可達 0.937，比值比為 41.5。用腸壁厚度作為參數評估 CD 活動度具有較高的準確性，但其截斷值的確定還需要更多的研究。
2 多普勒超聲
一些研究探索了多普勒超聲腸系膜上動脈（superior mesenteric artery，SMA）血流動力學與 CD 活動度之間的關系，但結論存在較大的差異。Karoui 等[33]認為 SMA 的血流動力指數與非術后和無合并癥的 CD 活動度有關，Sjekavica 等[34]和 Na 等[26]認為 SMA 的血流量在 CD 活動期組、靜止期組和對照組之間有顯著差異，Thomson 等[35]的一項納入 19 例兒童的研究表明 SMA 的血流量與 CD 活動度沒有顯著關系，Byrne 等[36]也認為用 SMA 的血流動力指數評價 CD 活動度并不可靠。要明確 SMA 血流動力學與 CD 活動度的關系需要更多的研究。
已經有大量研究發現腸壁血流與 CD 活動度之間的相關性，但它們對腸壁血流的分級方法有所不同。Neye 等[37]用腸壁厚度與腸壁血管數制訂了一個超聲評分，并以內鏡下病變表現制訂了一個內鏡評分，發現它們有相當高的一致性。Ripollés等[28]將最厚的腸壁上的血流信號分為無血流信號、少量血流信號、中量血流信號及明顯血流信號 4 級，與內鏡下疾病嚴重程度比較，靈敏度和特異度分別為 61%、93%；Moreno 等[38]用了相同的方法對腸壁血流分級。Migaleddu 等[29]將病變腸壁血流信號分為無血流、黏膜下有血流、全層有血流及周邊有血流 4 級，鑒別 CD 活動期和靜止期的靈敏度和特異度分別為 90.3%、93.7%。Limberg 分級將能量多普勒（power Doppler ultrasound，PDU）觀察到的腸壁厚度及其血管化程度分為 5 級：0 級，正常腸壁；1 級，腸壁增厚（>4 mm）；2 級，腸壁增厚并有較短的血管出現；3 級，腸壁增厚且出現較長的血管；4 級，腸壁增厚且出現能與腸系膜相連的長血管；該分級被臨床廣泛采納，用 Limberg 分級評估 CD 活動度與組織學評分有較高的一致性[39]。
3 超聲彈性成像
彈性成像在傳統超聲的基礎上可以評估組織的硬度，較臨床觸診更為直觀，作為一種超聲成像的新技術，它能提供硬度這一組織的基本力學屬性，打破了常規超聲在組織生物力學上的局限性。目前常用的超聲彈性成像方法有應變成像（strain elastography，SE）或實時彈性成像、脈沖聲輻射力成像（acoustic radiation force impulse imaging，ARFI）和剪切波彈性成像。SE 靠外力引起組織形變從而估計其硬度，操作者依賴較大，重復性不佳，一般是定性評估病變的性質。定性方法主要是將彈性成像編碼成不同的顏色，通常灰階圖上黑色示質硬區，白色示質軟區；彩色圖上紅、黃、綠、藍表示質地由軟到硬的變化。超聲彈性成像應變率為病灶周圍組織與病灶應變的比值，應變率越高，病灶質地越硬。ARFI 是由超聲探頭對感興趣區域（region of interest，ROI）組織產生短時間、高強度的聚焦聲輻射力脈沖，推動組織局部產生應力，組織發生縱向應變，同時產生橫向傳導的剪切波，使用儀器分別采集這 2 種信息進行成像，即為聲輻射力成像技術和聲輻射力定量技術。前者的彈性圖類似于 SE 的形式，但較徒手按壓的 SE 更客觀；后者測得的剪切波速度（sheer wave velocity，SWV）與組織硬度呈正相關，一般 SWV 越大，組織越硬。但 ARFI 觀測的 ROI 范圍和量程較小，并且產生脈沖需較大功率，產熱過多。剪切波彈性成像技術不依賴外力產生剪切波，而是通過由換能器產生的聚焦超聲脈沖對組織施加振動而產生的剪切波的傳播進行成像，可以直觀地測量楊氏模量，用楊氏模量（kPa）或傳播速度（m/s）來表示。由于在物體的彈性限度內，應力與應變成正比，其大小能反映組織彈性的大小，即楊氏模量值越大，組織越硬，因此楊氏模量能定量評估病變的硬度。
慢性炎癥反復損害腸壁組織引起腸壁纖維化是 IBD 常見且嚴重的并發癥，纖維化程度對治療節點和治療手段都有指示作用，鑒別腸壁纖維化和非纖維化非常重要[40]。超聲彈性成像能發現腸壁硬度的改變，因此可以用于鑒別腸壁纖維化和非纖維化[41]。Dillman 等[42]在 CD 動物模型中用 ARFI 測量腸壁 SWV，發現 SWV 可以鑒別腸壁的急性炎癥和纖維化。Dillamn 等[43]的另一項研究是用剪切波彈性成像測量 IBD 患者離體腸壁的 SWV，并且對組織切片進行炎性和纖維化評分，發現高纖維化評分的腸壁 SWV 值顯著高于低纖維化評分的腸壁（P=0.004），而在不同炎性評分組則沒有顯著區別（P>0.05）。Baumgart 等[44]測量了 CD 狹窄患者正常和病變腸壁術前、術中和術后的彈性值，均有顯著相關性，病變組有更高的彈性值，實時彈性成像可以用于發現 CD 狹窄腸壁的纖維化。Fraquelli 等[45]用定量和半定量的組織學評分作為金標準對超聲彈性成像發現回腸腸壁纖維化的可行性、可靠性和重復性進行了分析，發現不同操作者對應變率的測量有較好的組間一致性［組內相關系數=0.78，95% 置信區間（0.42，0.91）］，應變率與腸壁纖維化程度顯著相關；對組織學變量和臨床變量用線性回歸模型進行多變量分析，結果顯示纖維化程度是應變率唯一的決定因素，炎性病變的應變率明顯低于嚴重纖維化的 CD 腸壁。
使用 SE 時，得到的彈性成像表現有不同的分類方法。Havre 等[46]測量手術切除的 CD 狹窄腸壁或結直腸腫瘤標本的彈性，根據腸壁顏色分布將彈性成像表現分為 3 型：1 型顏色相對均勻，2 型有 2～3 種不同顏色，3 型顏色呈蜂窩狀；這種分類方法具有較好的組間一致性。Sconfienza 等[47]將 CD 患者回腸末段的橫切面均分為 8 個區，識別每個區的主要顏色，并轉化為半定量的評分法，紅色=1 分（最小纖維化），綠色=2 分（中等纖維化），藍色=3 分（最大纖維化），每個患者的總分范圍為 8 分（8 個區×1 分）至 24 分（8 個區×3 分）；考慮到探頭加壓時回腸末段會發生形變影響應力傳導，也設定只統計淺面 4 個區的評分方法，即總分范圍為 4～12 分；這兩種評分法都發現炎性狹窄腸壁的總分中位數顯著低于纖維化狹窄腸壁的總分。Fufezan 等[48]將腸壁超聲彈性成像表現分為 3 型，A 型代表正常腸壁或炎癥消退腸壁（腸壁不增厚，彈性成像顏色層次存在，為紅色-綠色-藍色），B 型代表炎性腸壁（腸壁規則或不規則增厚，腸壁層次存在，伴或不伴充血，彈性成像顏色層次仍在但在黏膜下層增厚、變“硬”，呈綠色或藍色；也包括增厚腸壁層次模糊但黏膜下層仍為綠色），C 型代表纖維化腸壁（彈性成像主要或全部為藍色），其中 B 型表現可以用于評價 CD 活動度。
4 超聲造影
超聲造影包括口服造影劑和靜脈注射造影劑，口服造影劑的作用主要是排除胃腸道氣體和食物殘渣的感染，使腸壁得到更好的顯示，而靜脈注射微泡造影劑可以顯示病變腸壁微血管灌注情況，通過量化分析軟件得到時間-強度曲線、峰值強度、達峰時間等各種參數曲線，定量分析參數變化來評估 CD 病情，比多普勒超聲有更高的價值[49-50]。Serafin 等[51]的 meta 分析納入 8 篇文獻共 332 例患者，其中 6 篇以內鏡為金標準，1 篇以實驗室檢查為金標準，1 篇以組織學為金標準，涉及超聲造影參數主要為相對強化、存在強化、AUC、β 相關系數等，發現超聲造影診斷 CD 活動期的靈敏度為 94%，特異度為 79%。另一項 meta 分析中，Ma 等[52]分析了 8 篇文獻共 428 例患者，并以是否靜脈注射造影劑行亞組分析，發現靜脈注射造影劑的超聲造影診斷 CD 活動期的靈敏度和特異度分別為 94%、79%。
不同的研究使用不同的超聲造影參數來評估 CD 活動度。Ripollés等[28]采用的是造影劑注射前腸壁亮度（Bpre）和造影劑注射后腸壁亮度（Bpost）絕對增加值（Bpost?Bpre）和增加的百分比［計算公式為（Bpost?Bpre）×100/Bpre］作為參數，兩個參數在 CD 活動期組和靜止期組均有顯著差異（P<0.001），且所有腸鏡下正常的腸壁相對強化都<46%，也有研究中該值為 34.5%[53]。Liu 等[54]分別評價了內層腸壁、外層腸壁及全層腸壁的 5 個參數：最大強化、病變 ROI 增強與參考 ROI 增強的比值、上升時間、達峰時間、平均度越時間（造影劑出現到 50% 造影劑廓清時間），只有全層腸壁和內層腸壁的最大強化在中度 CD 和嚴重 CD 中有顯著差異（P<0.05）。Horjus Talabur Horje 等[55]使用的參數為峰值強度、達峰時間、局部血容積，其中峰值強度診斷回腸末段 CD 活動期的準確性最高（99%）。Migaleddu 等[29]發現了 3 種增強模式：黏膜下層增強、從內向外增強和從外向內增強。楊士彥等[56]發現 CD 靜止期患者全部表現為黏膜層及黏膜下層輕度增強，而 CD 活動期患者腸壁的超聲造影結果以全層增強為主，僅少數病例限于黏膜層及黏膜下層增強，兩組差異有統計學意義（P<0.05）。Serafin 等[51]的 meta 分析顯示相對強化、存在強化、強化曲線上升支斜率分析有較高診斷價值，AUC 分別為 94%、91%、90%。
Ripollés等[28]還發現超聲造影的達峰時間與腸壁纖維化評分有相關趨勢。而 Quaia 等[57]則認為達峰時間與腸壁纖維化沒有顯著關系（P>0.05），能夠鑒別 CD 患者腸狹窄是炎性狹窄還是纖維化狹窄的參數是相對強化和 AUC。Nylund 等[58]比較了 CD 患者炎性組和纖維化組的平均度越時間、血容積和血流量，發現纖維化組的血容積和血流量顯著低于炎性組（P=0.001、0.003）。
5 幾種超聲評分方法
二維超聲、多普勒超聲及超聲造影均有不同的參數來評價 CD 活動度，一些研究者試圖評估這些參數的權重，制訂更適合臨床應用的超聲評分方法。
Futagami 等[59]描述了一種 CD 活動度超聲評分方法（Ultrasonographic Activity Index of Crohn’s Disease，UICD），他們將腸道分為 8 段（十二指腸、空腸、回腸、升結腸、橫結腸、降結腸、乙狀結腸和直腸），將每一段按腸壁情況分為 3 型（A 型，蠕動減少，結腸袋消失，無腸壁增厚；B 型，腸壁增厚但腸壁層次存在；C 型，腸壁增厚且腸壁層次消失），為 A 型賦值 1，為 B 型賦值 2×［腸壁厚度（mm）?2］，為 C 型賦值 4×［腸壁厚度（mm）?2］，UICD 為每一段評分的總和，結果表明 UICD 評分與內鏡評分有較高的一致性，但與 CDAI 一致性較低。
Calabrese 等[60]以腸壁厚度、狹窄處腸腔直徑、狹窄前擴張腸腔直徑、病變長度作為連續性變量，病變數目作為離散變量，以腸壁厚度 3 mm、狹窄處腸腔直徑 10 mm、狹窄后腸腔直徑 25 mm 作為正常值，計算每例患者每個病變的變化，最后得到一個涉及腸壁厚度變化、狹窄程度、擴張程度和病變數目的公式，計算每例患者的超聲評估 CD 病變指數（The Sonographic Lesion Index for CD，SLIC），CD 活動期患者（CDAI>150）SLIC 值中位數為 48.3（5，200），CD 靜止期患者（CDAI<150）SLIC 值中位數為 32.4（2.8，200）。
Novak等[32]以內鏡為評價標準評估了 5 個超聲參數（腸壁厚度、血流信號、系膜炎性脂肪、系膜淋巴結、并發癥）與 CD 活動度的關系，發現腸壁厚度、血流信號與 CD 活動度顯著相關，因此以這兩個參數制訂了一個簡易超聲評分方法。該評分評估 CD 活動度的能力在回顧性研究和前瞻性研究中都很好，AUC 分別為 0.866、0.836。
6 超聲評價CD活動度的臨床應用
二維超聲、多普勒超聲、超聲彈性成像和超聲造影都被認為是有效的評價 CD 活動度的方法，可以幫助臨床制訂和改變治療方案。
6.1 治療效果評估
治療過程中及時客觀評價腸壁炎性情況是十分有必要的，能夠促進 CD 的疾病管理。Thomson 等[35]用 PDU 測量了兒童 CD 治療前后的參數（包括 SMA 血流、黏膜血流、全層血流、節段血流、腸壁厚度、腸壁層次等），與臨床指標和組織學病變評估相比，除了 SMA 血流，其他超聲參數在治療后都發生了顯著變化，其中，治療前，19 例患者中腸壁層次消失有 15 例，治療后 9 例恢復了正常。Paredes 等[61]用二維超聲測量腸壁厚度，用彩色多普勒評估腸壁血流，發現腫瘤壞死因子單克隆抗體（tumor necrosis factor monoclonal antibody，anti-TNF）生物制劑治療效果較好的患者腸壁厚度減小，腸壁內血流信號減少；藥物治療無效的患者腸壁厚度無明顯改善，腸壁內血流信號較健康人明顯增加。Castiglione 等[62]認為超聲測量腸壁厚度評估 CD 治療后腸壁全層愈合是有效的。Orlando 等[63]認為腸壁纖維化程度會影響 anti-TNFα 的治療效果，通過 30 例 CD 的回顧性分析，證實彈性成像應變率≥2 與手術頻率顯著相關（P=0.003），且應變率與腸壁厚度呈負相關。Saevik 等[64]測量了 14 例經過激素或 anti-TNFα 治療 0、1、3、12 個月后的腸壁厚度、腸壁各層厚度、病變長度和灌注參數，發現治療失敗組治療 1 個月后固有肌層和治療 3 個月后的黏膜下層較治療有效組顯著增厚。超聲造影參數則只在治療 1 個月后的兩組中有顯著差異。Quaia 等[65]用超聲造影時間-強度曲線對 50 例患者經生物制劑治療 6 周后的治療效果進行評價，分為應答組和不應答組，發現兩組間相對強化、灌注率、廓清率、造影劑進入灌注指數、AUC、灌注 AUC、廓清 AUC 有顯著差異，而上升時間、達峰時間沒有顯著差異。
6.2 黏膜愈合評估
傳統的 CD 治療目標是誘導和維持臨床緩解，但并不能改變疾病的自然進程，而越來越多的證據表明獲得黏膜愈合意味著更持久穩定的臨床緩解、更低的住院率和更低的手術風險。判斷治療以后什么時候獲得黏膜愈合對疾病預后和后續治療方案都有十分重要的作用。目前評估黏膜愈合的主要手段是內鏡，但內鏡不能反復使用；而 CDAI 評分效果較差[66]，MRE 發現內鏡下潰瘍愈合靈敏度較好（94%）但特異度較低（69%）[67]。Moreno 等[38]以內鏡下黏膜愈合為金標準，以腸壁厚度<3 mm、血流評級<2 級（共 4 級，無血流信號為 0 級，少量血流信號為 1 級，中量血流信號為 2 級及明顯血流信號為 3 級）、相對強化<46% 作為超聲參數，評估了 CD 治療后黏膜愈合情況，兩者顯著相關，AUC 為 0.88；腸壁厚度<3 mm 是其中判斷黏膜愈合最好的指標（靈敏度 88.1%，特異度 94.1%）。
6.3 術后復發評估
相當部分的 CD 患者最后難以避免需要外科干預，但術后復發率極高，術后患者的規律隨訪十分重要。Cammarota 等[68]回顧性分析了 196 例回腸或回結腸 CD 患者的超聲隨訪結果，腸壁厚度>3 mm 的患者復發的相對危險度=2.1［95% 置信區間（1.12，3.74）］；重新手術治療的發生率在腸壁厚度=3 mm 的患者中為 13%，>3 mm 為 28%，>4 mm 為 29.1%，>5 mm 為 34%，>6 mm 為 40%。Rispo 等[31]以內鏡下發現術后復發為金標準，發現腸壁厚度>3 mm 診斷術后復發的靈敏度和特異度分別為 79%、95%；腸壁厚度>5 mm 可以鑒別輕度和重度術后復發，靈敏度和特異度分別為 94%、100%。Ribaldone 等[69]將 CD 術后患者腸壁 PDU 血流信號分為兩類（陽性，血流信號可見；陰性，病變內外均沒有血流信號），回顧性分析了 33 例術后的回腸或回結腸 CD，PDU 陽性的患者術后復發的發生率為 42%，陰性為 28.6%；結合腸壁厚度，術后復發風險從患者 PDU 陽性+腸壁厚度>3 mm 的 41.2% 上升到 PDU 陽性+腸壁厚度>6 mm 的 55.6%。
7 結語
由于現在臨床上對 CD 活動度評價并沒有金標準，內鏡、CDAI、CT、MRI、超聲各自都有其局限性，超聲因其無輻射、便利、成本低、患者耐受程度高等原因使用廣泛，在 CD 活動度評價中起到了其特有的一些作用，尤其是療效評估、黏膜愈合評估和術后復發評估。腸壁厚度和腸壁層次易于準確測量，腸壁血流和超聲造影能夠反映病變血流灌注情況，都是十分有價值的超聲參數，但部分參數的價值存在爭議，如何更好地應用于臨床需要進一步的研究。
克羅恩病（Crohn’s disease，CD）是炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）的一種，病程呈慢性，長短不等的活動期與靜止期交替發展，有終生復發傾向。在疾病活動期，患者可有腹痛、腹瀉、腹部包塊（腸系膜淋巴結、膿腫、內瘺等）、全身性表現（發熱、疲勞、貧血等）等臨床癥狀，生活質量較差；而靜止期，患者可無任何不適。治療方案的選擇建立在對病情進行全面評估的基礎上，治療過程中應根據對治療的反應和對藥物的耐受情況隨時調整治療方案[1]，所以非常需要反復的腸道炎癥活動度評估[2-4]。
內鏡下病變的嚴重程度是疾病活動度評估的重要參考指標，主要觀察潰瘍的深淺、大小、范圍和伴隨狹窄情況，但內鏡的侵入性限制了其作為常規檢查手段的使用[5]。非侵入性檢查方法里，目前臨床上廣泛地使用克羅恩病活動指數（Crohn’s Disease Activity Index，CDAI）評估疾病活動度，但其主要以臨床癥狀為評分依據，受局部或全身炎性合并癥影響較大，并不能準確評估疾病活動度[6-7]。近年來斷面成像技術［CT、磁共振腸道成像（magnetic resonance enterography，MRE）、超聲］在 CD 患者病情管理中的使用受到了更多關注，可以應用于評估疾病各個方面的情況[8-12]，且在準確性方面沒有明顯差異[13]。CT 的主要不足在它的輻射性，而 MRE 費時長、費用高。一項納入了 923 例患者的大型隊列研究調查了患者對管理 IBD 的幾種檢查方法（結腸鏡、直腸乙狀結腸鏡、膠囊內鏡、MRE、超聲、靜脈穿刺抽血化驗、大便化驗）的接受度，超聲是其中接受度最高的影像學檢查，但需要考慮其操作者依賴性[14]。
多項研究表明超聲在診斷 CD 及其并發癥、評估疾病范圍和位置等方面具有較高的準確性[15-21]。但超聲對臨床最有價值的方面可能是在疾病整個管理過程中規律、反復、及時地評價 CD 活動度[22]。本文通過文獻復習，總結近年來超聲在 CD 活動度評價中的研究進展。
1 二維超聲
二維超聲能觀察 CD 患者的腸壁厚度、腸壁層次及并發癥（腸狹窄、狹窄前腸擴張、系膜脂肪改變、系膜淋巴結、瘺管、膿腫）。一項國際多中心研究評價了不同操作者測量這些超聲參數的一致性，結果顯示在測量腸壁厚度、腸壁層次及系膜淋巴結時有較好的一致性，在發現肛瘺和膿腫上一致性更好[23]。
腸壁厚度被認為最能夠反映 CD 腸壁炎癥情況，早在 1979 年就有學者關注腸壁厚度與 CD 的關系[24]。大部分研究都以 3 mm 或 4 mm 作為正常腸壁厚度。Fraquelli 等[25]在他們的 meta 分析中評估了使用不同截斷值診斷 CD 的情況，結果表明：當使用 3 mm 作為正常腸壁厚度時，診斷 CD 的靈敏度及特異度分別為 88%、93%；而使用 4 mm 時，靈敏度和特異度分別為 75%、97%。但關于 CD 活動期的腸壁厚度還沒有比較認可的截斷值。Na 等[26]研究了 56 例病理證實的 CD 患者（39 例 CD 活動期患者，17 例 CD 靜止期患者）和 30 例健康志愿者的腸壁厚度，CD 活動期組腸壁厚度為（5.1±1.5）mm，CD 靜止期組腸壁厚度為（3.3±1.6）mm，而健康志愿者組腸壁厚度<3 mm。Martínez等[27]的一項前瞻性研究測量了 CDAI>150 的 CD 患者的腸壁厚度，發現 CD 活動期患者腸壁厚度［（6.47±2.03）mm］厚于 CD 靜止期患者［（5.12±1.68）mm］（P=0.023）。Ripollés等[28]以內鏡作為金標準發現腸壁厚度與 CD 活動度有較好的相關性（P=0.019），腸壁厚度在 CD 活動期患者中為（6.15±1.98）mm，在 CD 靜止期患者中為（4.53±2.35）mm，以 3 mm 作為截斷值預測內鏡下疾病嚴重程度時靈敏度為 91%，特異度卻只有 40%。Migaleddu 等[29]以 3.5 mm 作為截斷值區分 CD 活動期（CDAI>150）和靜止期（CDAI<150）的靈敏度為 90.3%，特異度為 93.7%。Haber 等[30]評價兒童 CD 活動度的一項研究以腸壁厚度 4.5 mm 作為截斷值鑒別輕度 CD［兒科克羅恩病活動指數（Paediatric Crohn’s Disease Activity Index ，PCDAI）<30］和中-重度 CD（PCDAI>30）的靈敏度和特異度均為 75%。Rispo 等[31]以腸壁厚度 5 mm 作為截斷值鑒別術后 CD 復發患者內鏡下病變嚴重程度的靈敏度為 94%，特異度為 100%。Novak 等[32]發現以腸壁厚度 7 mm 作為截斷值，診斷活動性 CD 的能力十分出色，曲線下面積（area under curve，AUC）可達 0.937，比值比為 41.5。用腸壁厚度作為參數評估 CD 活動度具有較高的準確性，但其截斷值的確定還需要更多的研究。
2 多普勒超聲
一些研究探索了多普勒超聲腸系膜上動脈（superior mesenteric artery，SMA）血流動力學與 CD 活動度之間的關系，但結論存在較大的差異。Karoui 等[33]認為 SMA 的血流動力指數與非術后和無合并癥的 CD 活動度有關，Sjekavica 等[34]和 Na 等[26]認為 SMA 的血流量在 CD 活動期組、靜止期組和對照組之間有顯著差異，Thomson 等[35]的一項納入 19 例兒童的研究表明 SMA 的血流量與 CD 活動度沒有顯著關系，Byrne 等[36]也認為用 SMA 的血流動力指數評價 CD 活動度并不可靠。要明確 SMA 血流動力學與 CD 活動度的關系需要更多的研究。
已經有大量研究發現腸壁血流與 CD 活動度之間的相關性，但它們對腸壁血流的分級方法有所不同。Neye 等[37]用腸壁厚度與腸壁血管數制訂了一個超聲評分，并以內鏡下病變表現制訂了一個內鏡評分，發現它們有相當高的一致性。Ripollés等[28]將最厚的腸壁上的血流信號分為無血流信號、少量血流信號、中量血流信號及明顯血流信號 4 級，與內鏡下疾病嚴重程度比較，靈敏度和特異度分別為 61%、93%；Moreno 等[38]用了相同的方法對腸壁血流分級。Migaleddu 等[29]將病變腸壁血流信號分為無血流、黏膜下有血流、全層有血流及周邊有血流 4 級，鑒別 CD 活動期和靜止期的靈敏度和特異度分別為 90.3%、93.7%。Limberg 分級將能量多普勒（power Doppler ultrasound，PDU）觀察到的腸壁厚度及其血管化程度分為 5 級：0 級，正常腸壁；1 級，腸壁增厚（>4 mm）；2 級，腸壁增厚并有較短的血管出現；3 級，腸壁增厚且出現較長的血管；4 級，腸壁增厚且出現能與腸系膜相連的長血管；該分級被臨床廣泛采納，用 Limberg 分級評估 CD 活動度與組織學評分有較高的一致性[39]。
3 超聲彈性成像
彈性成像在傳統超聲的基礎上可以評估組織的硬度，較臨床觸診更為直觀，作為一種超聲成像的新技術，它能提供硬度這一組織的基本力學屬性，打破了常規超聲在組織生物力學上的局限性。目前常用的超聲彈性成像方法有應變成像（strain elastography，SE）或實時彈性成像、脈沖聲輻射力成像（acoustic radiation force impulse imaging，ARFI）和剪切波彈性成像。SE 靠外力引起組織形變從而估計其硬度，操作者依賴較大，重復性不佳，一般是定性評估病變的性質。定性方法主要是將彈性成像編碼成不同的顏色，通常灰階圖上黑色示質硬區，白色示質軟區；彩色圖上紅、黃、綠、藍表示質地由軟到硬的變化。超聲彈性成像應變率為病灶周圍組織與病灶應變的比值，應變率越高，病灶質地越硬。ARFI 是由超聲探頭對感興趣區域（region of interest，ROI）組織產生短時間、高強度的聚焦聲輻射力脈沖，推動組織局部產生應力，組織發生縱向應變，同時產生橫向傳導的剪切波，使用儀器分別采集這 2 種信息進行成像，即為聲輻射力成像技術和聲輻射力定量技術。前者的彈性圖類似于 SE 的形式，但較徒手按壓的 SE 更客觀；后者測得的剪切波速度（sheer wave velocity，SWV）與組織硬度呈正相關，一般 SWV 越大，組織越硬。但 ARFI 觀測的 ROI 范圍和量程較小，并且產生脈沖需較大功率，產熱過多。剪切波彈性成像技術不依賴外力產生剪切波，而是通過由換能器產生的聚焦超聲脈沖對組織施加振動而產生的剪切波的傳播進行成像，可以直觀地測量楊氏模量，用楊氏模量（kPa）或傳播速度（m/s）來表示。由于在物體的彈性限度內，應力與應變成正比，其大小能反映組織彈性的大小，即楊氏模量值越大，組織越硬，因此楊氏模量能定量評估病變的硬度。
慢性炎癥反復損害腸壁組織引起腸壁纖維化是 IBD 常見且嚴重的并發癥，纖維化程度對治療節點和治療手段都有指示作用，鑒別腸壁纖維化和非纖維化非常重要[40]。超聲彈性成像能發現腸壁硬度的改變，因此可以用于鑒別腸壁纖維化和非纖維化[41]。Dillman 等[42]在 CD 動物模型中用 ARFI 測量腸壁 SWV，發現 SWV 可以鑒別腸壁的急性炎癥和纖維化。Dillamn 等[43]的另一項研究是用剪切波彈性成像測量 IBD 患者離體腸壁的 SWV，并且對組織切片進行炎性和纖維化評分，發現高纖維化評分的腸壁 SWV 值顯著高于低纖維化評分的腸壁（P=0.004），而在不同炎性評分組則沒有顯著區別（P>0.05）。Baumgart 等[44]測量了 CD 狹窄患者正常和病變腸壁術前、術中和術后的彈性值，均有顯著相關性，病變組有更高的彈性值，實時彈性成像可以用于發現 CD 狹窄腸壁的纖維化。Fraquelli 等[45]用定量和半定量的組織學評分作為金標準對超聲彈性成像發現回腸腸壁纖維化的可行性、可靠性和重復性進行了分析，發現不同操作者對應變率的測量有較好的組間一致性［組內相關系數=0.78，95% 置信區間（0.42，0.91）］，應變率與腸壁纖維化程度顯著相關；對組織學變量和臨床變量用線性回歸模型進行多變量分析，結果顯示纖維化程度是應變率唯一的決定因素，炎性病變的應變率明顯低于嚴重纖維化的 CD 腸壁。
使用 SE 時，得到的彈性成像表現有不同的分類方法。Havre 等[46]測量手術切除的 CD 狹窄腸壁或結直腸腫瘤標本的彈性，根據腸壁顏色分布將彈性成像表現分為 3 型：1 型顏色相對均勻，2 型有 2～3 種不同顏色，3 型顏色呈蜂窩狀；這種分類方法具有較好的組間一致性。Sconfienza 等[47]將 CD 患者回腸末段的橫切面均分為 8 個區，識別每個區的主要顏色，并轉化為半定量的評分法，紅色=1 分（最小纖維化），綠色=2 分（中等纖維化），藍色=3 分（最大纖維化），每個患者的總分范圍為 8 分（8 個區×1 分）至 24 分（8 個區×3 分）；考慮到探頭加壓時回腸末段會發生形變影響應力傳導，也設定只統計淺面 4 個區的評分方法，即總分范圍為 4～12 分；這兩種評分法都發現炎性狹窄腸壁的總分中位數顯著低于纖維化狹窄腸壁的總分。Fufezan 等[48]將腸壁超聲彈性成像表現分為 3 型，A 型代表正常腸壁或炎癥消退腸壁（腸壁不增厚，彈性成像顏色層次存在，為紅色-綠色-藍色），B 型代表炎性腸壁（腸壁規則或不規則增厚，腸壁層次存在，伴或不伴充血，彈性成像顏色層次仍在但在黏膜下層增厚、變“硬”，呈綠色或藍色；也包括增厚腸壁層次模糊但黏膜下層仍為綠色），C 型代表纖維化腸壁（彈性成像主要或全部為藍色），其中 B 型表現可以用于評價 CD 活動度。
4 超聲造影
超聲造影包括口服造影劑和靜脈注射造影劑，口服造影劑的作用主要是排除胃腸道氣體和食物殘渣的感染，使腸壁得到更好的顯示，而靜脈注射微泡造影劑可以顯示病變腸壁微血管灌注情況，通過量化分析軟件得到時間-強度曲線、峰值強度、達峰時間等各種參數曲線，定量分析參數變化來評估 CD 病情，比多普勒超聲有更高的價值[49-50]。Serafin 等[51]的 meta 分析納入 8 篇文獻共 332 例患者，其中 6 篇以內鏡為金標準，1 篇以實驗室檢查為金標準，1 篇以組織學為金標準，涉及超聲造影參數主要為相對強化、存在強化、AUC、β 相關系數等，發現超聲造影診斷 CD 活動期的靈敏度為 94%，特異度為 79%。另一項 meta 分析中，Ma 等[52]分析了 8 篇文獻共 428 例患者，并以是否靜脈注射造影劑行亞組分析，發現靜脈注射造影劑的超聲造影診斷 CD 活動期的靈敏度和特異度分別為 94%、79%。
不同的研究使用不同的超聲造影參數來評估 CD 活動度。Ripollés等[28]采用的是造影劑注射前腸壁亮度（Bpre）和造影劑注射后腸壁亮度（Bpost）絕對增加值（Bpost?Bpre）和增加的百分比［計算公式為（Bpost?Bpre）×100/Bpre］作為參數，兩個參數在 CD 活動期組和靜止期組均有顯著差異（P<0.001），且所有腸鏡下正常的腸壁相對強化都<46%，也有研究中該值為 34.5%[53]。Liu 等[54]分別評價了內層腸壁、外層腸壁及全層腸壁的 5 個參數：最大強化、病變 ROI 增強與參考 ROI 增強的比值、上升時間、達峰時間、平均度越時間（造影劑出現到 50% 造影劑廓清時間），只有全層腸壁和內層腸壁的最大強化在中度 CD 和嚴重 CD 中有顯著差異（P<0.05）。Horjus Talabur Horje 等[55]使用的參數為峰值強度、達峰時間、局部血容積，其中峰值強度診斷回腸末段 CD 活動期的準確性最高（99%）。Migaleddu 等[29]發現了 3 種增強模式：黏膜下層增強、從內向外增強和從外向內增強。楊士彥等[56]發現 CD 靜止期患者全部表現為黏膜層及黏膜下層輕度增強，而 CD 活動期患者腸壁的超聲造影結果以全層增強為主，僅少數病例限于黏膜層及黏膜下層增強，兩組差異有統計學意義（P<0.05）。Serafin 等[51]的 meta 分析顯示相對強化、存在強化、強化曲線上升支斜率分析有較高診斷價值，AUC 分別為 94%、91%、90%。
Ripollés等[28]還發現超聲造影的達峰時間與腸壁纖維化評分有相關趨勢。而 Quaia 等[57]則認為達峰時間與腸壁纖維化沒有顯著關系（P>0.05），能夠鑒別 CD 患者腸狹窄是炎性狹窄還是纖維化狹窄的參數是相對強化和 AUC。Nylund 等[58]比較了 CD 患者炎性組和纖維化組的平均度越時間、血容積和血流量，發現纖維化組的血容積和血流量顯著低于炎性組（P=0.001、0.003）。
5 幾種超聲評分方法
二維超聲、多普勒超聲及超聲造影均有不同的參數來評價 CD 活動度，一些研究者試圖評估這些參數的權重，制訂更適合臨床應用的超聲評分方法。
Futagami 等[59]描述了一種 CD 活動度超聲評分方法（Ultrasonographic Activity Index of Crohn’s Disease，UICD），他們將腸道分為 8 段（十二指腸、空腸、回腸、升結腸、橫結腸、降結腸、乙狀結腸和直腸），將每一段按腸壁情況分為 3 型（A 型，蠕動減少，結腸袋消失，無腸壁增厚；B 型，腸壁增厚但腸壁層次存在；C 型，腸壁增厚且腸壁層次消失），為 A 型賦值 1，為 B 型賦值 2×［腸壁厚度（mm）?2］，為 C 型賦值 4×［腸壁厚度（mm）?2］，UICD 為每一段評分的總和，結果表明 UICD 評分與內鏡評分有較高的一致性，但與 CDAI 一致性較低。
Calabrese 等[60]以腸壁厚度、狹窄處腸腔直徑、狹窄前擴張腸腔直徑、病變長度作為連續性變量，病變數目作為離散變量，以腸壁厚度 3 mm、狹窄處腸腔直徑 10 mm、狹窄后腸腔直徑 25 mm 作為正常值，計算每例患者每個病變的變化，最后得到一個涉及腸壁厚度變化、狹窄程度、擴張程度和病變數目的公式，計算每例患者的超聲評估 CD 病變指數（The Sonographic Lesion Index for CD，SLIC），CD 活動期患者（CDAI>150）SLIC 值中位數為 48.3（5，200），CD 靜止期患者（CDAI<150）SLIC 值中位數為 32.4（2.8，200）。
Novak等[32]以內鏡為評價標準評估了 5 個超聲參數（腸壁厚度、血流信號、系膜炎性脂肪、系膜淋巴結、并發癥）與 CD 活動度的關系，發現腸壁厚度、血流信號與 CD 活動度顯著相關，因此以這兩個參數制訂了一個簡易超聲評分方法。該評分評估 CD 活動度的能力在回顧性研究和前瞻性研究中都很好，AUC 分別為 0.866、0.836。
6 超聲評價CD活動度的臨床應用
二維超聲、多普勒超聲、超聲彈性成像和超聲造影都被認為是有效的評價 CD 活動度的方法，可以幫助臨床制訂和改變治療方案。
6.1 治療效果評估
治療過程中及時客觀評價腸壁炎性情況是十分有必要的，能夠促進 CD 的疾病管理。Thomson 等[35]用 PDU 測量了兒童 CD 治療前后的參數（包括 SMA 血流、黏膜血流、全層血流、節段血流、腸壁厚度、腸壁層次等），與臨床指標和組織學病變評估相比，除了 SMA 血流，其他超聲參數在治療后都發生了顯著變化，其中，治療前，19 例患者中腸壁層次消失有 15 例，治療后 9 例恢復了正常。Paredes 等[61]用二維超聲測量腸壁厚度，用彩色多普勒評估腸壁血流，發現腫瘤壞死因子單克隆抗體（tumor necrosis factor monoclonal antibody，anti-TNF）生物制劑治療效果較好的患者腸壁厚度減小，腸壁內血流信號減少；藥物治療無效的患者腸壁厚度無明顯改善，腸壁內血流信號較健康人明顯增加。Castiglione 等[62]認為超聲測量腸壁厚度評估 CD 治療后腸壁全層愈合是有效的。Orlando 等[63]認為腸壁纖維化程度會影響 anti-TNFα 的治療效果，通過 30 例 CD 的回顧性分析，證實彈性成像應變率≥2 與手術頻率顯著相關（P=0.003），且應變率與腸壁厚度呈負相關。Saevik 等[64]測量了 14 例經過激素或 anti-TNFα 治療 0、1、3、12 個月后的腸壁厚度、腸壁各層厚度、病變長度和灌注參數，發現治療失敗組治療 1 個月后固有肌層和治療 3 個月后的黏膜下層較治療有效組顯著增厚。超聲造影參數則只在治療 1 個月后的兩組中有顯著差異。Quaia 等[65]用超聲造影時間-強度曲線對 50 例患者經生物制劑治療 6 周后的治療效果進行評價，分為應答組和不應答組，發現兩組間相對強化、灌注率、廓清率、造影劑進入灌注指數、AUC、灌注 AUC、廓清 AUC 有顯著差異，而上升時間、達峰時間沒有顯著差異。
6.2 黏膜愈合評估
傳統的 CD 治療目標是誘導和維持臨床緩解，但并不能改變疾病的自然進程，而越來越多的證據表明獲得黏膜愈合意味著更持久穩定的臨床緩解、更低的住院率和更低的手術風險。判斷治療以后什么時候獲得黏膜愈合對疾病預后和后續治療方案都有十分重要的作用。目前評估黏膜愈合的主要手段是內鏡，但內鏡不能反復使用；而 CDAI 評分效果較差[66]，MRE 發現內鏡下潰瘍愈合靈敏度較好（94%）但特異度較低（69%）[67]。Moreno 等[38]以內鏡下黏膜愈合為金標準，以腸壁厚度<3 mm、血流評級<2 級（共 4 級，無血流信號為 0 級，少量血流信號為 1 級，中量血流信號為 2 級及明顯血流信號為 3 級）、相對強化<46% 作為超聲參數，評估了 CD 治療后黏膜愈合情況，兩者顯著相關，AUC 為 0.88；腸壁厚度<3 mm 是其中判斷黏膜愈合最好的指標（靈敏度 88.1%，特異度 94.1%）。
6.3 術后復發評估
相當部分的 CD 患者最后難以避免需要外科干預，但術后復發率極高，術后患者的規律隨訪十分重要。Cammarota 等[68]回顧性分析了 196 例回腸或回結腸 CD 患者的超聲隨訪結果，腸壁厚度>3 mm 的患者復發的相對危險度=2.1［95% 置信區間（1.12，3.74）］；重新手術治療的發生率在腸壁厚度=3 mm 的患者中為 13%，>3 mm 為 28%，>4 mm 為 29.1%，>5 mm 為 34%，>6 mm 為 40%。Rispo 等[31]以內鏡下發現術后復發為金標準，發現腸壁厚度>3 mm 診斷術后復發的靈敏度和特異度分別為 79%、95%；腸壁厚度>5 mm 可以鑒別輕度和重度術后復發，靈敏度和特異度分別為 94%、100%。Ribaldone 等[69]將 CD 術后患者腸壁 PDU 血流信號分為兩類（陽性，血流信號可見；陰性，病變內外均沒有血流信號），回顧性分析了 33 例術后的回腸或回結腸 CD，PDU 陽性的患者術后復發的發生率為 42%，陰性為 28.6%；結合腸壁厚度，術后復發風險從患者 PDU 陽性+腸壁厚度>3 mm 的 41.2% 上升到 PDU 陽性+腸壁厚度>6 mm 的 55.6%。
7 結語
由于現在臨床上對 CD 活動度評價并沒有金標準，內鏡、CDAI、CT、MRI、超聲各自都有其局限性，超聲因其無輻射、便利、成本低、患者耐受程度高等原因使用廣泛，在 CD 活動度評價中起到了其特有的一些作用，尤其是療效評估、黏膜愈合評估和術后復發評估。腸壁厚度和腸壁層次易于準確測量，腸壁血流和超聲造影能夠反映病變血流灌注情況，都是十分有價值的超聲參數，但部分參數的價值存在爭議，如何更好地應用于臨床需要進一步的研究。