引用本文： 趙繼鷗, 袁玉芳, 張榮榮, 楊曉春, 高海燕. 兒童急性淋巴細胞白血病誘導緩解化療期間院內感染危險因素分析. 華西醫學, 2019, 34(4): 370-374. doi: 10.7507/1002-0179.201902010 復制
急性淋巴細胞白血病是兒童急性白血病中最常見的類型，隨著治療方案的不斷更新，其總體生存率已達到 90% 以上[1]。但是，感染仍是化學治療（化療）期間導致患兒死亡的重要原因。誘導緩解化療對病情早期的評估、預后以及后續指導治療等具有重要意義，但其療程長、強度大、用藥復雜，患兒在誘導緩解方案化療期間更容易并發感染。明確誘導化療期間易感危險因素從而采取相應預防措施顯得尤為重要。本研究就我院近 6 年確診的急性淋巴細胞白血病兒童的臨床資料進行回顧性分析，探討兒童急性淋巴細胞白血病誘導緩解化療期間發生院內感染的危險因素。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇 2012 年 12 月—2018 年 12 月期間南京醫科大學附屬淮安第一醫院兒科收治的急性淋巴細胞白血病初發兒童。納入標準：依據《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議（第三次修訂草案）》[2]或《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議（第四次修訂）》[3]，完善骨髓細胞形態學、免疫學分型、細胞遺傳學以及分子生物學檢查明確診斷，并在排除化療禁忌后行 VDLD （長春新堿、地塞米松、培門冬酶、柔紅霉素）誘導緩解標準方案化療獲得骨髓完全緩解。本研究經淮安市第一人民醫院倫理委員會審批通過（KY-P-2019-032-01）。
1.2 研究方法
1.2.1 分組
參考原國家衛生部 2001 年頒布的《醫院感染診斷標準》[4]，將入組患者分為感染組和非感染組。感染組為化療期間發生院內感染的病例，入院 48 h 后非化療期間出現感染，予感染控制后再行化療且化療期間未發生院內感染者列入非感染組。并依據感染期間是否出現呼吸、循環等多種系統衰竭表現[5-7]，進一步將感染組分為重癥感染組和非重癥感染組。
1.2.2 觀察指標
① 指標篩選。檢索數據庫，剔除重復文獻，通過閱讀文獻的方式，篩選出可能成為兒童急性淋巴細胞白血病誘導緩解化療期間院內感染的危險因素，包括年齡、性別、粒細胞缺乏時間、初發外周血白細胞計數、免疫分型、融合基因表達、是否使用層流床、是否預防性使用抗生素、是否有皮膚黏膜損害、血紅蛋白水平、血白蛋白水平 11 項指標。
② 指標定義。粒細胞缺乏以中性粒細胞絕對值（absolute neutrophil count，ANC）<0.5×109/L 為標準，其中 ANC<0.1×109/L 為粒細胞嚴重缺乏；粒細胞缺乏時間分為≤7 d、>7 d 且≤ 21 d、>21 d [8]。感染組血紅蛋白水平取院內感染發生前患兒血紅蛋白最低值，非感染組取化療期間患兒血紅蛋白最低值[9]。血白蛋白水平分為<35 g/L 和≥35 g/L [10]。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 17.0 統計軟件進行數據處理。正態分布計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用 t 檢驗；非正態分布計量資料采用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料采用例數和百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗。采用 logistic 回歸法分析評價急性淋巴細胞白血病兒童誘導緩解化療期間院內感染的多種危險因素，計算比值比（odds ratio，OR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者基本情況
共納入符合條件患者 96 例，其中男 50 例，女 46 例；年齡 1～14 歲，平均（4.68±2.90）歲。其中，感染組 67 例（重癥感染組 26 例，非重癥感染組 41 例）和非感染組 29 例。發生粒細胞缺乏患者 89 例，其中感染組 65 例（重癥感染組 26 例，非重癥感染組 39 例），非感染組 24 例。患者粒細胞缺乏期間給予重組人粒細胞集落刺激因子，按 5 μg/kg、1 次/d 方案給藥。各組間粒細胞缺乏患者構成差異無統計學意義（P>0.05）。
2.2 兒童急性淋巴細胞白血病誘導緩解化療期間院內感染危險因素單因素分析
感染組在粒細胞缺乏時間、皮膚黏膜損害方面高于非感染組，層流床使用、血白蛋白水平方面低于非感染組，差異有統計學意義（P<0.05）。在性別、融合基因表達、抗生素使用、免疫分型、年齡、初發外周血白細胞計數、血紅蛋白水平方面，感染組和非感染組比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
兒童急性淋巴細胞白血病誘導緩解化療期間院內感染危險因素單因素分析
2.3 兒童急性淋巴細胞白血病誘導緩解化療期間院內感染危險因素多因素分析
根據以往臨床經驗，將預防性抗生素使用和血白蛋白水平、皮膚黏膜損害、層流床使用、粒細胞缺乏時間納入進行多因素分析。結果顯示，長時間粒細胞缺乏、皮膚黏膜損害、低白蛋白血癥是兒童急性淋巴細胞白血病誘導緩解化療期間發生院內感染的獨立危險因素，使用層流床是其保護因素（P<0.05）。見表 2、3。
表2
logistic 回歸分析賦值表
表3
兒童急性淋巴細胞白血病誘導緩解化療期間院內感染危險因素的多因素 logistic 回歸分析
2.4 兒童急性淋巴細胞白血病誘導緩解化療期間重癥感染單因素分析
重癥感染組在皮膚黏膜損害、粒細胞缺乏時間、嚴重粒細胞缺乏時間方面顯著高于非重癥感染組，血紅蛋白水平、血白蛋白水平顯著低于非重癥感染組，差異有統計學意義（P<0.05）。在性別、融合基因表達、預防性抗生素使用、免疫分型、層流床使用、年齡、初發外周血白細胞計數方面，重癥感染組和非重癥感染組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表 4。
表4
兒童急性淋巴細胞白血病誘導緩解化療期間重癥感染危險因素單因素分析
3 討論
急性淋巴細胞白血病是兒童最常見的癌癥，占兒童惡性腫瘤的 30%，兒童白血病的 80%[11]，目前治療上仍以化療為主，隨著多中心研究的不斷深入，兒童急性淋巴細胞白血病的化療方案也在不斷更新，臨床緩解率、生存率得到持續提高。但是，感染仍是化療期間威脅患兒生命的重要原因[12]，減少和控制感染的發生可能會進一步提高患兒的臨床生存率。
本研究多因素分析顯示粒細胞缺乏時間>21 d［OR=23.075，95% CI（3.682，144.617），P=0.001］、皮膚黏膜損害［OR=12.376，95%CI（1.211，126.507），P=0.034］、低白蛋白血癥［OR=5.249，95%CI（1.246，22.113），P=0.024］是兒童急性淋巴細胞白血病誘導緩解化療期間發生院內感染的獨立危險因素。由于化療和疾病本身等多種因素的作用，患兒在接受治療期間常出現粒細胞缺乏，而粒細胞具有吞噬和殺菌的作用，它的缺乏直接導致機體抵御病原微生物的能力降低。研究表明，重組人粒細胞集落刺激因子對于化療所致的粒細胞缺乏是安全有效的[13]。皮膚黏膜是人體的第一道防御屏障，對于化療期間免疫抑制的兒童來說，皮膚黏膜的損害將是致命性的，多種病原微生物可以通過皮膚黏膜大量入血，本研究所搜集臨床資料中以口腔黏膜、肛周黏膜、腸黏膜損害患兒較多。低白蛋白血癥同樣是患兒誘導化療期間院內感染的危險因素之一，這與血液病、惡性腫瘤侵襲性真菌病發生的危險因素研究[14]一致，而在誘導緩解化療過程中，口服營養補充劑可以改善兒童的營養狀況，從而減少感染等并發癥的發生，降低住院費用[15]。同時，分析顯示層流床使用［OR=0.268，95%CI（0.084，0.854），P=0.026］為兒童急性淋巴細胞白血病誘導緩解化療期間發生院內感染的保護因素。因為經濟、家長依從性以及層流設備緊缺等問題，部分患兒化療期間未能及時使用層流床而增加了感染的風險。近年我中心通過增加層流床數量、降低費用等途徑提高層流床的使用，臨床觀察同樣也發現層流床的使用可以降低該類患者院內感染的發生，因此，我們建議在條件允許的情況下，對于化療強度大、存在危險因素的患者在化療期間保證層流床的使用。
多因素統計分析顯示部分因素 95%CI 范圍較大，考慮個體變異及樣本含量兩方面因素，我們將通過進一步增加樣本量以及聯合多中心進行進一步研究。單因素研究顯示預防性抗生素使用無統計學意義（P>0.05），我們將預防性抗生素使用情況帶入多因素 logistic 回歸方程中，結果仍顯示無統計學意義（P>0.05），這與 Wolf 等[16]研究不一致，我們將在接下來的工作中嚴格根據患兒感染的病原學特點，根據藥物代謝動力學、藥物效應動力學特點，規范預防性抗生素的使用，但長期抗生素的使用又可能增加真菌感染的風險或耐藥菌的出現，因此，我們將該因素列為未來進一步研究的重點。
本研究進一步將感染組分為重癥感染組和非重癥感染組，單因素分析顯示皮膚黏膜損害、粒細胞缺乏尤其是粒細胞嚴重缺乏、低血紅蛋白、低白蛋白血癥是重癥感染的危險因素（P<0.05）。因為病例數有限，我們沒有進一步進行多因素分析。雖無多因素分析結果支持，但結合臨床經驗，對于可能或已經發生重癥感染的患者，支持治療是十分重要的，如放寬輸血指征、監測液體量、必要的營養支持等。
綜上所述，對于誘導化療期間的急性淋巴細胞白血病兒童，必須密切監測粒細胞水平，加強皮膚黏膜的護理，加強支持治療，化療初期使用層流床對于患兒的保護有重大作用。
急性淋巴細胞白血病是兒童急性白血病中最常見的類型，隨著治療方案的不斷更新，其總體生存率已達到 90% 以上[1]。但是，感染仍是化學治療（化療）期間導致患兒死亡的重要原因。誘導緩解化療對病情早期的評估、預后以及后續指導治療等具有重要意義，但其療程長、強度大、用藥復雜，患兒在誘導緩解方案化療期間更容易并發感染。明確誘導化療期間易感危險因素從而采取相應預防措施顯得尤為重要。本研究就我院近 6 年確診的急性淋巴細胞白血病兒童的臨床資料進行回顧性分析，探討兒童急性淋巴細胞白血病誘導緩解化療期間發生院內感染的危險因素。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇 2012 年 12 月—2018 年 12 月期間南京醫科大學附屬淮安第一醫院兒科收治的急性淋巴細胞白血病初發兒童。納入標準：依據《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議（第三次修訂草案）》[2]或《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議（第四次修訂）》[3]，完善骨髓細胞形態學、免疫學分型、細胞遺傳學以及分子生物學檢查明確診斷，并在排除化療禁忌后行 VDLD （長春新堿、地塞米松、培門冬酶、柔紅霉素）誘導緩解標準方案化療獲得骨髓完全緩解。本研究經淮安市第一人民醫院倫理委員會審批通過（KY-P-2019-032-01）。
1.2 研究方法
1.2.1 分組
參考原國家衛生部 2001 年頒布的《醫院感染診斷標準》[4]，將入組患者分為感染組和非感染組。感染組為化療期間發生院內感染的病例，入院 48 h 后非化療期間出現感染，予感染控制后再行化療且化療期間未發生院內感染者列入非感染組。并依據感染期間是否出現呼吸、循環等多種系統衰竭表現[5-7]，進一步將感染組分為重癥感染組和非重癥感染組。
1.2.2 觀察指標
① 指標篩選。檢索數據庫，剔除重復文獻，通過閱讀文獻的方式，篩選出可能成為兒童急性淋巴細胞白血病誘導緩解化療期間院內感染的危險因素，包括年齡、性別、粒細胞缺乏時間、初發外周血白細胞計數、免疫分型、融合基因表達、是否使用層流床、是否預防性使用抗生素、是否有皮膚黏膜損害、血紅蛋白水平、血白蛋白水平 11 項指標。
② 指標定義。粒細胞缺乏以中性粒細胞絕對值（absolute neutrophil count，ANC）<0.5×109/L 為標準，其中 ANC<0.1×109/L 為粒細胞嚴重缺乏；粒細胞缺乏時間分為≤7 d、>7 d 且≤ 21 d、>21 d [8]。感染組血紅蛋白水平取院內感染發生前患兒血紅蛋白最低值，非感染組取化療期間患兒血紅蛋白最低值[9]。血白蛋白水平分為<35 g/L 和≥35 g/L [10]。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 17.0 統計軟件進行數據處理。正態分布計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用 t 檢驗；非正態分布計量資料采用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料采用例數和百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗。采用 logistic 回歸法分析評價急性淋巴細胞白血病兒童誘導緩解化療期間院內感染的多種危險因素，計算比值比（odds ratio，OR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者基本情況
共納入符合條件患者 96 例，其中男 50 例，女 46 例；年齡 1～14 歲，平均（4.68±2.90）歲。其中，感染組 67 例（重癥感染組 26 例，非重癥感染組 41 例）和非感染組 29 例。發生粒細胞缺乏患者 89 例，其中感染組 65 例（重癥感染組 26 例，非重癥感染組 39 例），非感染組 24 例。患者粒細胞缺乏期間給予重組人粒細胞集落刺激因子，按 5 μg/kg、1 次/d 方案給藥。各組間粒細胞缺乏患者構成差異無統計學意義（P>0.05）。
2.2 兒童急性淋巴細胞白血病誘導緩解化療期間院內感染危險因素單因素分析
感染組在粒細胞缺乏時間、皮膚黏膜損害方面高于非感染組，層流床使用、血白蛋白水平方面低于非感染組，差異有統計學意義（P<0.05）。在性別、融合基因表達、抗生素使用、免疫分型、年齡、初發外周血白細胞計數、血紅蛋白水平方面，感染組和非感染組比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
兒童急性淋巴細胞白血病誘導緩解化療期間院內感染危險因素單因素分析
2.3 兒童急性淋巴細胞白血病誘導緩解化療期間院內感染危險因素多因素分析
根據以往臨床經驗，將預防性抗生素使用和血白蛋白水平、皮膚黏膜損害、層流床使用、粒細胞缺乏時間納入進行多因素分析。結果顯示，長時間粒細胞缺乏、皮膚黏膜損害、低白蛋白血癥是兒童急性淋巴細胞白血病誘導緩解化療期間發生院內感染的獨立危險因素，使用層流床是其保護因素（P<0.05）。見表 2、3。
表2
logistic 回歸分析賦值表
表3
兒童急性淋巴細胞白血病誘導緩解化療期間院內感染危險因素的多因素 logistic 回歸分析
2.4 兒童急性淋巴細胞白血病誘導緩解化療期間重癥感染單因素分析
重癥感染組在皮膚黏膜損害、粒細胞缺乏時間、嚴重粒細胞缺乏時間方面顯著高于非重癥感染組，血紅蛋白水平、血白蛋白水平顯著低于非重癥感染組，差異有統計學意義（P<0.05）。在性別、融合基因表達、預防性抗生素使用、免疫分型、層流床使用、年齡、初發外周血白細胞計數方面，重癥感染組和非重癥感染組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表 4。
表4
兒童急性淋巴細胞白血病誘導緩解化療期間重癥感染危險因素單因素分析
3 討論
急性淋巴細胞白血病是兒童最常見的癌癥，占兒童惡性腫瘤的 30%，兒童白血病的 80%[11]，目前治療上仍以化療為主，隨著多中心研究的不斷深入，兒童急性淋巴細胞白血病的化療方案也在不斷更新，臨床緩解率、生存率得到持續提高。但是，感染仍是化療期間威脅患兒生命的重要原因[12]，減少和控制感染的發生可能會進一步提高患兒的臨床生存率。
本研究多因素分析顯示粒細胞缺乏時間>21 d［OR=23.075，95% CI（3.682，144.617），P=0.001］、皮膚黏膜損害［OR=12.376，95%CI（1.211，126.507），P=0.034］、低白蛋白血癥［OR=5.249，95%CI（1.246，22.113），P=0.024］是兒童急性淋巴細胞白血病誘導緩解化療期間發生院內感染的獨立危險因素。由于化療和疾病本身等多種因素的作用，患兒在接受治療期間常出現粒細胞缺乏，而粒細胞具有吞噬和殺菌的作用，它的缺乏直接導致機體抵御病原微生物的能力降低。研究表明，重組人粒細胞集落刺激因子對于化療所致的粒細胞缺乏是安全有效的[13]。皮膚黏膜是人體的第一道防御屏障，對于化療期間免疫抑制的兒童來說，皮膚黏膜的損害將是致命性的，多種病原微生物可以通過皮膚黏膜大量入血，本研究所搜集臨床資料中以口腔黏膜、肛周黏膜、腸黏膜損害患兒較多。低白蛋白血癥同樣是患兒誘導化療期間院內感染的危險因素之一，這與血液病、惡性腫瘤侵襲性真菌病發生的危險因素研究[14]一致，而在誘導緩解化療過程中，口服營養補充劑可以改善兒童的營養狀況，從而減少感染等并發癥的發生，降低住院費用[15]。同時，分析顯示層流床使用［OR=0.268，95%CI（0.084，0.854），P=0.026］為兒童急性淋巴細胞白血病誘導緩解化療期間發生院內感染的保護因素。因為經濟、家長依從性以及層流設備緊缺等問題，部分患兒化療期間未能及時使用層流床而增加了感染的風險。近年我中心通過增加層流床數量、降低費用等途徑提高層流床的使用，臨床觀察同樣也發現層流床的使用可以降低該類患者院內感染的發生，因此，我們建議在條件允許的情況下，對于化療強度大、存在危險因素的患者在化療期間保證層流床的使用。
多因素統計分析顯示部分因素 95%CI 范圍較大，考慮個體變異及樣本含量兩方面因素，我們將通過進一步增加樣本量以及聯合多中心進行進一步研究。單因素研究顯示預防性抗生素使用無統計學意義（P>0.05），我們將預防性抗生素使用情況帶入多因素 logistic 回歸方程中，結果仍顯示無統計學意義（P>0.05），這與 Wolf 等[16]研究不一致，我們將在接下來的工作中嚴格根據患兒感染的病原學特點，根據藥物代謝動力學、藥物效應動力學特點，規范預防性抗生素的使用，但長期抗生素的使用又可能增加真菌感染的風險或耐藥菌的出現，因此，我們將該因素列為未來進一步研究的重點。
本研究進一步將感染組分為重癥感染組和非重癥感染組，單因素分析顯示皮膚黏膜損害、粒細胞缺乏尤其是粒細胞嚴重缺乏、低血紅蛋白、低白蛋白血癥是重癥感染的危險因素（P<0.05）。因為病例數有限，我們沒有進一步進行多因素分析。雖無多因素分析結果支持，但結合臨床經驗，對于可能或已經發生重癥感染的患者，支持治療是十分重要的，如放寬輸血指征、監測液體量、必要的營養支持等。
綜上所述，對于誘導化療期間的急性淋巴細胞白血病兒童，必須密切監測粒細胞水平，加強皮膚黏膜的護理，加強支持治療，化療初期使用層流床對于患兒的保護有重大作用。
