引用本文： 王維雯, 代思思, 李鐳, 李為民. 初診時空腹血糖濃度對肺癌患者預后的評估價值. 華西醫學, 2019, 34(4): 375-378. doi: 10.7507/1002-0179.201901128 復制
至 2018 年，在惡性腫瘤中肺癌的全球發病率、死亡率均已居第 1 位[1]。2018 年發表在《柳葉刀》上的 CONCORD-3 研究表明，在我國統計的 2000 年—2014 年間 59 萬名以上的癌癥患者中，肺癌患者占比最高，為 22.6%，且肺癌 5 年生存率不足 20%[2]。2015 年中國癌癥中心的統計表明，我國新發肺癌 73 萬人，死亡 61 萬人，在我國癌癥死亡原因中位居首位[3]。肺癌發病率、死亡率高，同時患者的預后也各不相同，準確的治療前預后預測對患者的個體化治療至關重要。有研究發現，8%～18% 的癌癥患者伴有糖尿病[4]，導致患者血糖濃度升高；與此同時，很多癌癥患者伴有與糖尿病無關的血糖濃度升高[5]。而在肺癌的研究中，無論是由哪種情況引起血糖水平升高的肺癌患者與普通肺癌患者相比，生存情況是否存在差異尚無確切定論。因此，本研究期望通過對近幾年于四川大學華西醫院就診的肺癌患者的病理信息及預后信息進行分析，探究初診時空腹血糖濃度較高患者與普通肺癌患者生存差異，以及初診時空腹血糖濃度是否可以作為預測肺癌患者預后的指標。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧性收集 2008 年 1 月—2011 年 12 月于四川大學華西醫院就診的肺癌患者資料進行分析，最終納入 956 例患者作為研究對象。納入標準：① 病理診斷為原發性支氣管肺癌；② 外周血常規及血生化檢驗記錄完整；③ 隨訪資料完整。排除標準：合并其他腫瘤。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理分委會批準，審批號：2017 審（114）號。
1.2 方法
1.2.1 臨床資料
通過回顧患者病歷資料收集患者性別、年齡、吸煙狀態、病理學類型、臨床分期、血常規、血生化（包含血糖濃度）等臨床資料。其中年齡根據世界衛生組織老年的定義[6]劃分為≥65 歲組以及<65 歲組，臨床分期以美國癌癥聯合委員會肺癌第 8 版 TNM 分期[7]為標準，病理類型以 2015 世界衛生組織肺癌分類[8]為標準。統計分析過程中，以臨床診斷空腹血糖升高的血糖濃度 6.1 mmol/L[9]作為血糖濃度截斷值，將空腹血糖濃度≥6.1 mmol/L 的患者分為高血糖組，空腹血糖濃度<6.1 mmol/L 的患者分為對照組。
1.2.2 隨訪資料
患者在我院確診為原發性支氣管肺癌后，每 3～6 個月對患者進行 1 次隨訪，以確定患者疾病進展以及生存情況。總生存時間定義為患者在我院確診為原發性支氣管肺癌后至死亡或末次隨訪的時間，隨訪截止至 2016 年 12 月。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 25.0 軟件進行統計學分析。計數資料采用例數和百分數表示，組間使用 χ2檢驗進行比較。采用 Kaplan-Meier 法進行生存分析，并使用對數秩檢驗分析不同組間的生存差異。采用 Cox 比例風險回歸模型對 5 年生存率進行單因素以及多因素分析，計算風險比（hazard ratio，HR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者基本情況
共納入 956 例肺癌患者，年齡 24～89 歲，中位年齡 60 歲；納入患者主要為鱗狀細胞癌（鱗癌）、腺癌以及非小細胞癌，男性患者較女性患者多，50.3% 的患者臨床分期為Ⅳ期。患者基本情況如表 1 所示。
表1
納入患者基本臨床病理特征
2.2 隨機血糖與臨床病理特征之間的相關性
高血糖組與對照組患者年齡差異有統計學意義（P=0.012），而性別、吸煙史、病理類型、分期、是否進行手術治療等臨床病理特征差異無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
表2
肺癌患者血糖情況與臨床病理特征的關系［例（%）］
2.3 隨機血糖與患者預后的關系
本研究中患者的中位生存時間為 18.0 個月，1 年生存率為 60.0%，3 年生存率為 32.1%，5 年生存率為 29.6%。高血糖組患者 5 年生存率為 23.5%，對照組為 30.8%，差異有統計學意義（P=0.008）。高血糖組和對照組 3 年生存率分別為 25.3% 和 33.5%，且差異有統計學意義（P=0.006）。見圖 1。
圖1
高血糖組和對照組總生存率比較
2.4 影響肺癌患者 5 年生存率的單因素與多因素 Cox 比例風險回歸分析
在單因素 Cox 比例風險回歸分析中，血糖濃度、性別、年齡、吸煙史、分期以及是否進行手術治療均為影響患者 5 年生存率的因素（P<0.05）。將單因素 Cox 比例風險回歸分析中 P<0.20 的影響因素納入多因素 Cox 比例風險回歸分析，結果顯示血糖濃度、年齡、吸煙史、分期以及是否進行手術治療均為影響患者 5 年生存率的獨立因素（P<0.05）。其中血糖濃度［HR=1.235，95%CI（1.013，1.504），P=0.036］、年齡［HR=1.305，95%CI（1.110，1.534），P=0.001］、吸煙史［HR=1.210，95%CI（1.033，1.418），P=0.018］以及分期［HR=1.546，95%CI（1.172，2.040），P=0.002］為獨立危險因素。見表 3。
表3
影響患者總生存因素的單因素和多因素 Cox 比例風險回歸分析
3 討論
肺癌一直持續不斷地威脅人類健康，且肺癌 5 年生存率一直較低[2, 10]。為提高生存率，更好地對預后進行預測并提供更有效的個體化治療至關重要。與此同時，研究發現伴或不伴糖尿病的癌癥患者均有血糖升高情況發生[4-5]。據統計有 8%～18% 的癌癥患者伴有糖尿病[4]，在癌癥的發生發展中，高血糖的患病率從 39% 到 99% 不等[11]。為探究血糖升高對肺癌患者預后的影響，本研究統計分析了 956 例伴或不伴血糖升高患者的臨床及隨訪信息，發現伴有血糖升高的肺癌患者較不伴血糖升高患者預后更差，5 年總生存率更低。
近年來，不同科學家對糖尿病或血糖升高對肺癌的影響機制進行了探索。Vander Heihen 等[12]提出，高血糖可能會加速肺癌細胞的增殖，從而導致腫瘤的發展。隨后 Han 等[13]研究發現，高糖可通過誘導表皮生長因子的表達和相關受體轉錄激活促進腫瘤增殖。Ding 等[14]認為，高血糖可通過改變基因表達，促進肺癌細胞的增殖、抗凋亡和遷移。科學家還對高血糖對肺癌患者肺功能的影響進行了探索，發現肺癌合并高血糖患者的肺通氣功能和彌散功能降低，高血糖進一步加重了肺通氣障礙和彌散功能障礙，這種肺功能損害可能與糖尿病的慢性微血管病變相關[15]。以上機制或研究發現均可解釋血糖升高導致肺癌患者預后更差。
此外，van de Poll-Franse 等[16]的研究表明，如肺癌患者存在血糖升高的情況，可能對后續治療方案的選擇產生影響，這也可能導致預后產生差別。而本研究的單因素以及多因素分析結果也顯示，是否進行手術治療，也是影響患者預后的獨立因素。
綜上所述，本研究發現伴有血糖升高的肺癌患者較不伴血糖升高患者預后更差，5 年總生存率更低。而初診時空腹血糖濃度可以用于預測肺癌患者預后。因此如發現肺癌患者伴有血糖升高，應更加重視。臨床上，血糖濃度是血生化的常規指標之一，容易獲取，將血糖濃度納入對患者預后評估模型中，將患者分層，并進行個性化治療，可作為未來的努力方向。但需注意的是本研究人群來自于四川大學華西醫院，患者多來自中國西南地區，具有局限性，因此結果或需更大規模的研究進行驗證。
至 2018 年，在惡性腫瘤中肺癌的全球發病率、死亡率均已居第 1 位[1]。2018 年發表在《柳葉刀》上的 CONCORD-3 研究表明，在我國統計的 2000 年—2014 年間 59 萬名以上的癌癥患者中，肺癌患者占比最高，為 22.6%，且肺癌 5 年生存率不足 20%[2]。2015 年中國癌癥中心的統計表明，我國新發肺癌 73 萬人，死亡 61 萬人，在我國癌癥死亡原因中位居首位[3]。肺癌發病率、死亡率高，同時患者的預后也各不相同，準確的治療前預后預測對患者的個體化治療至關重要。有研究發現，8%～18% 的癌癥患者伴有糖尿病[4]，導致患者血糖濃度升高；與此同時，很多癌癥患者伴有與糖尿病無關的血糖濃度升高[5]。而在肺癌的研究中，無論是由哪種情況引起血糖水平升高的肺癌患者與普通肺癌患者相比，生存情況是否存在差異尚無確切定論。因此，本研究期望通過對近幾年于四川大學華西醫院就診的肺癌患者的病理信息及預后信息進行分析，探究初診時空腹血糖濃度較高患者與普通肺癌患者生存差異，以及初診時空腹血糖濃度是否可以作為預測肺癌患者預后的指標。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧性收集 2008 年 1 月—2011 年 12 月于四川大學華西醫院就診的肺癌患者資料進行分析，最終納入 956 例患者作為研究對象。納入標準：① 病理診斷為原發性支氣管肺癌；② 外周血常規及血生化檢驗記錄完整；③ 隨訪資料完整。排除標準：合并其他腫瘤。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理分委會批準，審批號：2017 審（114）號。
1.2 方法
1.2.1 臨床資料
通過回顧患者病歷資料收集患者性別、年齡、吸煙狀態、病理學類型、臨床分期、血常規、血生化（包含血糖濃度）等臨床資料。其中年齡根據世界衛生組織老年的定義[6]劃分為≥65 歲組以及<65 歲組，臨床分期以美國癌癥聯合委員會肺癌第 8 版 TNM 分期[7]為標準，病理類型以 2015 世界衛生組織肺癌分類[8]為標準。統計分析過程中，以臨床診斷空腹血糖升高的血糖濃度 6.1 mmol/L[9]作為血糖濃度截斷值，將空腹血糖濃度≥6.1 mmol/L 的患者分為高血糖組，空腹血糖濃度<6.1 mmol/L 的患者分為對照組。
1.2.2 隨訪資料
患者在我院確診為原發性支氣管肺癌后，每 3～6 個月對患者進行 1 次隨訪，以確定患者疾病進展以及生存情況。總生存時間定義為患者在我院確診為原發性支氣管肺癌后至死亡或末次隨訪的時間，隨訪截止至 2016 年 12 月。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 25.0 軟件進行統計學分析。計數資料采用例數和百分數表示，組間使用 χ2檢驗進行比較。采用 Kaplan-Meier 法進行生存分析，并使用對數秩檢驗分析不同組間的生存差異。采用 Cox 比例風險回歸模型對 5 年生存率進行單因素以及多因素分析，計算風險比（hazard ratio，HR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者基本情況
共納入 956 例肺癌患者，年齡 24～89 歲，中位年齡 60 歲；納入患者主要為鱗狀細胞癌（鱗癌）、腺癌以及非小細胞癌，男性患者較女性患者多，50.3% 的患者臨床分期為Ⅳ期。患者基本情況如表 1 所示。
表1
納入患者基本臨床病理特征
2.2 隨機血糖與臨床病理特征之間的相關性
高血糖組與對照組患者年齡差異有統計學意義（P=0.012），而性別、吸煙史、病理類型、分期、是否進行手術治療等臨床病理特征差異無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
表2
肺癌患者血糖情況與臨床病理特征的關系［例（%）］
2.3 隨機血糖與患者預后的關系
本研究中患者的中位生存時間為 18.0 個月，1 年生存率為 60.0%，3 年生存率為 32.1%，5 年生存率為 29.6%。高血糖組患者 5 年生存率為 23.5%，對照組為 30.8%，差異有統計學意義（P=0.008）。高血糖組和對照組 3 年生存率分別為 25.3% 和 33.5%，且差異有統計學意義（P=0.006）。見圖 1。
圖1
高血糖組和對照組總生存率比較
2.4 影響肺癌患者 5 年生存率的單因素與多因素 Cox 比例風險回歸分析
在單因素 Cox 比例風險回歸分析中，血糖濃度、性別、年齡、吸煙史、分期以及是否進行手術治療均為影響患者 5 年生存率的因素（P<0.05）。將單因素 Cox 比例風險回歸分析中 P<0.20 的影響因素納入多因素 Cox 比例風險回歸分析，結果顯示血糖濃度、年齡、吸煙史、分期以及是否進行手術治療均為影響患者 5 年生存率的獨立因素（P<0.05）。其中血糖濃度［HR=1.235，95%CI（1.013，1.504），P=0.036］、年齡［HR=1.305，95%CI（1.110，1.534），P=0.001］、吸煙史［HR=1.210，95%CI（1.033，1.418），P=0.018］以及分期［HR=1.546，95%CI（1.172，2.040），P=0.002］為獨立危險因素。見表 3。
表3
影響患者總生存因素的單因素和多因素 Cox 比例風險回歸分析
3 討論
肺癌一直持續不斷地威脅人類健康，且肺癌 5 年生存率一直較低[2, 10]。為提高生存率，更好地對預后進行預測并提供更有效的個體化治療至關重要。與此同時，研究發現伴或不伴糖尿病的癌癥患者均有血糖升高情況發生[4-5]。據統計有 8%～18% 的癌癥患者伴有糖尿病[4]，在癌癥的發生發展中，高血糖的患病率從 39% 到 99% 不等[11]。為探究血糖升高對肺癌患者預后的影響，本研究統計分析了 956 例伴或不伴血糖升高患者的臨床及隨訪信息，發現伴有血糖升高的肺癌患者較不伴血糖升高患者預后更差，5 年總生存率更低。
近年來，不同科學家對糖尿病或血糖升高對肺癌的影響機制進行了探索。Vander Heihen 等[12]提出，高血糖可能會加速肺癌細胞的增殖，從而導致腫瘤的發展。隨后 Han 等[13]研究發現，高糖可通過誘導表皮生長因子的表達和相關受體轉錄激活促進腫瘤增殖。Ding 等[14]認為，高血糖可通過改變基因表達，促進肺癌細胞的增殖、抗凋亡和遷移。科學家還對高血糖對肺癌患者肺功能的影響進行了探索，發現肺癌合并高血糖患者的肺通氣功能和彌散功能降低，高血糖進一步加重了肺通氣障礙和彌散功能障礙，這種肺功能損害可能與糖尿病的慢性微血管病變相關[15]。以上機制或研究發現均可解釋血糖升高導致肺癌患者預后更差。
此外，van de Poll-Franse 等[16]的研究表明，如肺癌患者存在血糖升高的情況，可能對后續治療方案的選擇產生影響，這也可能導致預后產生差別。而本研究的單因素以及多因素分析結果也顯示，是否進行手術治療，也是影響患者預后的獨立因素。
綜上所述，本研究發現伴有血糖升高的肺癌患者較不伴血糖升高患者預后更差，5 年總生存率更低。而初診時空腹血糖濃度可以用于預測肺癌患者預后。因此如發現肺癌患者伴有血糖升高，應更加重視。臨床上，血糖濃度是血生化的常規指標之一，容易獲取，將血糖濃度納入對患者預后評估模型中，將患者分層，并進行個性化治療，可作為未來的努力方向。但需注意的是本研究人群來自于四川大學華西醫院，患者多來自中國西南地區，具有局限性，因此結果或需更大規模的研究進行驗證。
