引用本文： 龍囿霖, 郭瓊, 劉關鍵, 羅珊霞, 杜亮. 左旋氨氯地平與氨氯地平及不同劑量左旋氨氯地平治療高血壓有效性和安全性的 meta 分析. 華西醫學, 2019, 34(4): 410-418. doi: 10.7507/1002-0179.201901124 復制
高血壓是一種與心臟和血管結構改變相關的疾病，是心血管疾病的主要危險因素，其增加了心肌梗死、腦卒中、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、外周血管疾病和終末期腎病的發病及死亡風險[1]。根據《中國居民營養與慢性病狀況報告（2015 年）》[2]，2012 年全國成人高血壓患病率為 25.2%，治療控制率為 33.6%，且患病率仍在上升。氨氯地平是一種鈣拮抗劑降壓藥，有左旋和右旋異構體，左旋氨氯地平是由我國首先采用拆分技術研制的上市產品[3-6]。
近年全球高血壓試驗研究開始重視高血壓靶器官損傷標志物，如左心室質量指數、頸動脈內膜中層厚度（carotid intima-media thickness，cIMT）等，而血壓升高僅是高血壓靶器官損傷的中間指標[7-12]。目前尚無確切證據表明將血壓降到 140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以下能減少心血管疾病的發病率和死亡率[13]。已發表的左旋氨氯地平與氨氯地平治療高血壓 meta 分析[14-17]僅關注了降血壓及不良反應發生率結局，而未重視高血壓靶器官損傷結局。
本研究旨在評價左旋氨氯地平與氨氯地平比較，以及初始 2.5 mg 左旋氨氯地平與初始 5.0 mg 左旋氨氯地平比較治療原發性高血壓的有效性（重點關注高血壓靶器官損傷結局）和安全性，為臨床合理選擇降壓藥提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究設計：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。② 研究對象：輕、中度原發性高血壓患者。年齡、性別不限。③ 干預措施：A. 左旋氨氯地平 vs. 氨氯地平；B. 2.5 mg 左旋氨氯地平 vs. 5.0 mg 左旋氨氯地平。④ 結局指標：主要結局指標：A. 全因死亡率；B. 心腦血管疾病死亡率、發病率；C. 不良事件所致失訪。次要結局指標：A. cIMT；B. 左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）；C. 腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）；D. 脈壓、心率的變化；E. 血壓變異性（blood pressure variability，BPV）；F. 治療≥2 個月的收縮壓和舒張壓變化；G. 不良事件發生率。
1.1.2 排除標準
① 納入高血壓合并其他重大疾病或妊娠患者的研究；② 無法獲得完整結局數據的研究；③ 中文文獻中來自非中國科技論文統計源期刊的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索 Embase（Ovid）、Medline （PubMed）、CENTRAL、美國臨床試驗注冊平臺（ClinicalTrials.gov）、中國知網數據庫、萬方數據庫和維普數據庫，檢索時限均為建庫至 2018 年 1 月，搜集左旋氨氯地平治療高血壓的相關 RCT。檢索策略根據 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0[18]中針對不同數據庫制定的高敏感檢索策略制定。手工檢索納入研究的參考文獻。以 Embase 數據庫為例，具體檢索策略見框 1。此外，2019 年 2 月再次進行了更新檢索，但未檢索到新的符合納入標準的研究。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位研究者獨立篩選文獻：首先閱讀文題和摘要進行初篩，排除明顯不符合納入標準的文獻，對可能符合納入標準的文獻，進一步閱讀全文進行復篩。如遇分歧，則由兩人討論或與第三方討論解決。
2 位研究者按預先設計好的標準化數據提取表獨立提取數據，包括：① 基本信息（作者、年份、各組病例數、基線情況）；② 干預及對照措施、洗脫期、隨訪周期、失訪情況；③ 結局數據。若遇分歧，則由兩人討論或與第三方討論解決。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 Cochrane 手冊 5.1.0 中推薦的針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。偏倚風險評價包括隨機序列產生、分配隱藏、對受試者和干預者施盲、對結果評價者施盲、結果數據完整性、選擇性結果報告、臨床試驗資助 7 個條目，每個條目評價結果分低風險、不清楚和高風險 3 個等級，最終以偏倚風險圖表示。2 位研究者使用標準化數據提取表獨立對納入研究進行偏倚風險評價，對不一致的結果通過討論或征求第三方意見解決。
1.5 統計學方法
采用 Cochrane 協作網提供的 Cochrane Review Manager 5.3（RevMan 5.3）軟件進行 meta 分析。對連續型變量，采用均數差（mean difference，MD）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）為效應分析統計量；對于二分類變量，采用風險比（relative risk，RR）及 95%CI 為效應分析統計量。本次系統評價所關注的次要結局指標，均采用干預后較干預前的改變量進行評價。因此，對于未報告干預后與干預前差值，而是分別報告干預前與干預后的值的研究，我們采用如下公式計算獲得干預后與干預前的差值及其標準差：
 |
，干預前后的相關系數 r 設定為 0.5[用 Z 檢驗合并效應量，檢驗水準設為 α=0.05。Meta 分析納入研究結果間的統計學異質性采用 χ2 檢驗進行分析，檢驗水準設為 α=0.10，同時，用 I2 定量評價異質性的大小。若 P>0.10，提示各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行合并分析；若 P≤0.10，提示各研究結果間存在統計學異質性，則采用隨機效應模型進行合并分析。采用亞組分析對異質性來源進行探索。此外，通過逐個剔除單一研究的方法進行敏感性分析，觀察單個研究對合并效應量的影響，分析 meta 分析結果的穩定性。采用漏斗圖定性評價發表偏倚，若散點在漏斗兩側呈對稱分布，則提示 meta 分析結果受發表偏倚影響的可能行較小，否則，提示存在發表偏倚的可能。
2 結果
初檢獲得相關文獻 4 030 篇，剔重后剩余 1 776 篇。閱讀文題和摘要進行初篩排除 1 749 篇，對剩余的 27 篇文獻進一步閱讀全文進行復篩，因結局指標不符排除 2 篇，隨訪時間<8 周或不清楚排除 5 篇，干預措施非左旋氨氯地平藥物治療排除 2 篇，結局數據缺失排除 2 篇，最終納入 16 篇文獻。文獻篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.1 納入研究的基本特征
最終納入 16 個研究[21-36]，共 3 946 例患者，其中試驗組 1 983 例，對照組 1 963 例。納入研究患者平均年齡在 48.5～73.5 歲，平均基線收縮壓在 148～170 mm Hg，平均基線舒張壓在 92～110 mm Hg，平均病程在 7～13.4 年。10 個研究[21-25, 27-31]報告了試驗前患者停用原用抗高血壓藥的周期，其中 1 個研究[23]洗脫期為 1 周，其余 9 個研究洗脫期為 2 周。納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基線特征
2.2 納入研究的偏倚風險評價結果
6 個研究[27-28, 30-32, 34]報告了隨機序列的產生方法，其中 5 個[27-28, 31-32, 34]判斷為隨機方法充分，1 個[30]為不充分；僅 2 個研究[28, 31]報告了分配隱藏的具體方法，且均判斷為充分；4 個研究[27-28, 31, 35]報告了對研究者和受試者施盲，均判斷為盲法充分；所有研究[21-36]均未報告結局評價者盲法；12 個研究[21-23, 25-31, 35-36]報告了退出/失訪情況，其中 8 個存在退出/失訪[21, 25-28, 31, 35-36]，4 個無退出/失訪[22-23, 29-30]；2 個研究[35-36]報告了臨床試驗注冊的相關信息，可以獲得研究方案，從研究方案判斷不存在選擇性報告的情況，其余研究均無法判斷是否存在選擇性報告情況；1 個研究[36]報告了研究的資助情況，但判斷可能存在直接利益沖突，其余研究均未報告研究資助情況。因此，總體上，納入研究存在中到高度偏倚風險的可能。見圖 2。
圖2
偏倚風險評價
a. 納入單個研究的偏倚風險評價；b. 納入研究總體偏倚風險評價；①：隨機序列產生（選擇偏倚）；②：分配隱藏（選擇偏倚）；③：對受試者和干預人員施盲（實施偏倚）；④：對結果評價者施盲（測量偏倚）；⑤：結局數據不完整（失訪偏倚）；⑥：選擇性報告（報告偏倚）；⑦：其他偏倚；綠色表示偏倚風險低，黃色表示偏倚風險不清楚，紅色表示偏倚風險高
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 左旋氨氯地平 vs. 氨氯地平
① 全因死亡率及心血管疾病死亡率、發病率：所有研究均未報告此類結局指標。
② 不良事件所致失訪：共納入 11 個研究[21-31]，未進行 meta 分析。7 個研究[22-24, 27, 29-31]報告左旋氨氯地平組與氨氯地平組均未發生不良事件所致失訪，2 個研究[21, 25]報告左旋氨氯地平組與氨氯地平組因不良事件所致失訪例數分別為 0 和 4 例，2 個研究[26, 28]報告左旋氨氯地平組與氨氯地平組因不良事件所致失訪例數分別為 0 和 1 例。
③ 治療前后 cIMT 改變：共納入 2 個研究[30-31]。固定效應模型 meta 分析結果顯示，左旋氨氯地平與氨氯地平治療前后 cIMT 改變差異有統計學意義［MD=–0.21 mm，95%CI（–0.35，–0.07），P=0.003］，左旋氨氯地平組降低 cIMT 效果優于氨氯地平組。見表 2。
表2
左旋氨氯地平與氨氯地平治療高血壓的 meta 分析結果
④ 治療前后 LVPWT 改變：僅納入 1 個研究[24]（280 例患者），未進行 meta 分析。其結果顯示左旋氨氯地平與氨氯地平治療前后 LVPWT 改變差異無統計學意義［MD=0.30 mm，95%CI（–0.06，0.66）mm，P=0.10］。
⑤ 治療前后 TNF-α 水平改變：納入研究均未報告該結局指標。
⑥ 治療前后脈壓改變：僅納入 1 個研究[29]（160 例患者），未進行 meta 分析。其結果顯示左旋氨氯地平與氨氯地平治療前后脈壓改變差異有統計學意義［MD=–5.90 mm Hg，95%CI（–8.57，–3.23）mm Hg，P<0.000 1］，提示左旋氨氯地平組降低脈壓效果優于氨氯地平組。
⑦ 治療前后心率改變：共納入 5 個研究[21, 25-26, 29-30]。固定效應模型 meta 分析結果顯示，左旋氨氯地平與氨氯地平治療前后心率改變差異無統計學意義［MD=–0.82 次/min，95%CI（–2.04，0.40）次/min，P=0.19］，見表 2。由于納入研究不足 10 個，故未繪制漏斗圖（下同）。
⑧ 治療前后 BPV 改變：僅納入 1 個研究[31]（228 例患者），未進行 meta 分析。其結果顯示左旋氨氯地平與氨氯地平治療前后收縮壓變異性改變差異無統計學意義［MD=–0.20，95%CI（–0.84，0.44），P=0.54］；左旋氨氯地平與氨氯地平治療前后舒張壓變異性改變差異無統計學意義［MD=–0.00%，95%CI（–0.00，0.00）%，P=1.00］。
⑨ 治療前后收縮壓改變：共納入 13 個研究[21-33]。隨機效應模型 meta 分析結果顯示，左旋氨氯地平與氨氯地平治療前后收縮壓改變間的差異有統計學意義［MD=–5.08 mm Hg，95%CI（–9.61，–0.55）mm Hg，P=0.03］，左旋氨氯地平組降低收縮壓效果優于氨氯地平組，見表 2。通過逐一排除單一研究進行敏感性分析，結果發生實質性改變，提示結果穩定性較差。漏斗圖不對稱，提示存在發表偏倚可能性較大（圖 3a）。
圖3
左旋氨氯地平與氨氯地平治療高血壓的漏斗圖分析
a. 基于治療前后收縮壓改變的漏斗圖；b. 基于治療前后舒張壓改變的漏斗圖；c. 基于不良事件發生率的漏斗圖
⑩ 治療前后舒張壓改變：共納入 13 個研究[21-33]。隨機效應模型 meta 分析結果顯示，左旋氨氯地平與氨氯地平治療前后舒張壓改變間的差異有統計學意義［MD=–4.60 mm Hg，95%CI（–7.82，–1.39）mm Hg，P=0.005］，左旋氨氯地平組降低舒張壓效果優于氨氯地平組，見表 2。通過逐一排除單一研究進行敏感性分析，結果無實質性改變，提示結果穩定性較好。漏斗圖不對稱，提示存在發表偏倚可能性較大（圖 3b）。
? 不良事件發生率：共納入 11 個研究[21-31]。固定效應模型 meta 分析結果顯示，左旋氨氯地平與氨氯地平不良事件發生率差異有統計學意義［RR=0.55，95%CI（0.40，0.77），P=0.000 4］，左旋氨氯地平組不良事件發生率低于氨氯地平組，見表 2。漏斗圖對稱，提示存在發表偏倚可能性較小（圖 3c）。左旋氨氯地平發生的常見不良反應為頭暈、頭痛、面色潮紅、胸痛、乏力、胃部不適、踝部水腫等，嚴重不良反應罕見。
? 亞組分析：因納入的臨床試驗隨訪時長差別較大，故按隨訪時長為 8、12、24、48 周對降壓效果進行亞組分析。左旋氨氯地平與氨氯地平治療原發性高血壓治療前后收縮壓改變的隨機效應模型 meta 分析結果顯示，8、12、24、48 周左旋氨氯地平組與氨氯地平組間差異均無統計學意義。左旋氨氯地平與氨氯地平治療原發性高血壓治療前后舒張壓改變的隨機效應模型 meta 分析結果顯示，僅 12 周顯示左旋氨氯地平與氨氯地平治療前后舒張壓改變間的差異有統計學意義［MD=–3.20 mm Hg，95%CI（–5.35，–1.05）mm Hg，P=0.003］，提示 12 周時左旋氨氯地平組降低舒張壓效果可能優于氨氯地平組；而 8、24、48 周左旋氨氯地平組與氨氯地平組間差異均無統計學意義。見表 3。
表3
不同隨訪時長左旋氨氯地平與氨氯地平降壓效果的亞組分析
2.3.2 2.5 mg 左旋氨氯地平 vs. 5.0 mg 左旋氨氯地平
① 全因死亡率及心血管疾病死亡率、發病率：所有研究均未報告此類結局指標。
② 不良事件所致失訪：共納入 3 個研究[34-36]，未進行 meta 分析。2 個研究[34-35]報告 2.5 mg 左旋氨氯地平組與 5.0 mg 左旋氨氯地平組均未發生不良事件所致失訪，1 個研究[36]報告 2.5 mg 左旋氨氯地平組與 5.0 mg 左旋氨氯地平組因不良事件所致失訪例數分別為 1 例和 2 例。
③ 治療前后收縮壓改變：共納入 3 個研究[34-36]。隨機效應模型 meta 分析結果顯示，2.5 mg 左旋氨氯地平與 5.0 mg 左旋氨氯地平治療前后收縮壓改變差異有統計學意義［MD=4.17 mm Hg，95%CI（2.23，6.11）mm Hg，P<0.000 1］，5.0 mg 左旋氨氯地平組降低收縮壓效果優于 2.5 mg 左旋氨氯地平組。見表 4。
表4
2.5 mg 左旋氨氯地平與 5.0 mg 左旋氨氯地平治療高血壓的 meta 分析結果
④ 治療前后舒張壓改變：共納入 3 個研究[34-36]。隨機效應模型 meta 分析結果顯示，2.5 mg 左旋氨氯地平與 5.0 mg 左旋氨氯地平治療前后舒張壓改變差異有統計學意義［MD=1.84 mm Hg，95%CI（1.17，2.52）mm Hg，P<0.000 01］，5.0 mg 左旋氨氯地平組降低舒張壓效果優于 2.5 mg 左旋氨氯地平組。見表 4。
⑤ 不良事件發生率：共納入 3 個研究[34-36]。固定效應模型 meta 分析結果顯示，2.5 mg 左旋氨氯地平與 5.0 mg 左旋氨氯地平不良事件發生率差異無統計學意義［RR=0.88，95%CI（0.67，1.16），P=0.37］。見表 4。
3 討論
高血壓治療最主要的目的是減少心腦血管事件的發生，降低因此而導致的死亡和殘疾。我們根據結局指標的重要性，將評價高血壓治療有效性的指標分為 3 個層級。其中反映患者治療終點的全因死亡率、心腦血管疾病死亡率和發病率是主要且關鍵的結局；間接反映患者治療終點的 cIMT、LVPWT 和 TNF-α 是次要但重要的結局；而脈壓和心率的變化、BPV、治療≥2 個月的收縮壓和舒張壓變化是次要結局。但是，本次系統評價納入研究均未報告我們所關注的主要結局指標，少有研究報告次要但重要的間接指標，絕大多數研究報告的僅是左旋氨氯地平治療高血壓的降壓效果，且部分研究因降壓效果時間小于 8 周而未被納入分析。此外，本研究納入人群為未合并其他重大疾病的輕、中度原發性高血壓患者，年齡均數在 48.5～73.5 歲，基線收縮壓均數在 148～170 mm Hg，基線舒張壓均數在 92～110 mm Hg，病程均數在 7～13.4 年。
本次 meta 分析結果顯示，左旋氨氯地平降血壓、脈壓效果略優于氨氯地平，在降低間接反映遠期預后的 cIMT 指標效果上更好，且左旋氨氯地平不良事件發生率更低。左旋氨氯地平與氨氯地平的藥理機制基本相似，主要通過對鈣離子跨膜進入心肌細胞及平滑肌的收縮進行選擇性抑制，從而達到減少鈣離子內流并松弛血管平滑肌的作用[5]；且能減少血管平滑肌細胞增生，而平滑肌細胞增生在 cIMT 增厚形成中起關鍵作用，其通過控制血管平滑肌細胞增生，從而減緩 cIMT 增厚[37]。左旋氨氯地平降低血壓、脈壓及 cIMT 效果更好，可能的原因是消旋體氨氯地平不與水締合，而左旋氨氯地平可締合一個水分子，易被身體吸收，生物利用度更高。而左旋氨氯地平安全性更好的原因可能是，氨氯地平有左旋和右旋兩種同型異構體，右旋氨氯地平不但幾乎沒有降壓效果，且具有較大的毒性[38]，左旋氨氯地平去掉了幾乎沒有藥理活性且毒性較大的右旋部分，故在保留氨氯地平全部藥理優勢的基礎上提高了臨床使用的安全性[39]。
本研究與以往研究在降低血壓及不良反應發生率結局上的結果一致。任曉蕾等[14]的 meta 分析結果表明，左旋氨氯地平治療原發性高血壓的療效與氨氯地平相當，降低舒張壓的效果更好，不良反應更少。李連等[15]的研究表明，左旋氨氯地平治療原發性高血壓的療效優于氨氯地平，降低 24 h 動態舒張壓、診室收縮壓的效果更好，不良反應更少，而兩組 24 h 收縮壓和診室舒張壓降壓效果在統計學上沒有意義，但在臨床效果上左旋氨氯地平優于氨氯地平。Liu 等[16]的研究結果顯示，左旋氨氯地平與氨氯地平降壓效果相當，僅納入高質量研究時水腫發生率在兩組相似，當納入所有研究時左旋氨氯地平水腫發生率更低。
另外，我們首次對初始不同劑量左旋氨氯地平比較的 meta 分析結果顯示，5.0 mg 左旋氨氯地平降低收縮壓、舒張壓效果均優于 2.5 mg 左旋氨氯地平，兩組不良反應發生率差別無統計學意義，但高劑量組有更多不良反應發生的趨勢。
本研究的局限性：① 納入研究存在中、高度偏倚風險，導致研究結果的可靠性降低；② 納入研究缺乏對終點結局指標（包括全因死亡率、心腦血管疾病死亡率和發病率）的報告，在一定程度上會降低研究結果的適用性；③ 納入研究患者間病程存在較大差異，且有 62.5%（10/16）的研究未報告病程長短，而病程長短可能對藥物療效產生影響，從而可能對評價結果造成影響，降低結果的可靠性；④ 納入研究均來自中國，在將研究結果推廣到其他人群時適用性降低；⑤ 漏斗圖提示存在發表偏倚的風險較大，而多數納入研究未報告利益沖突，不排除納入研究受利益沖突影響而選擇性報告研究結果的可能，從而夸大干預效應；⑥ 受基線血壓、病程及隨訪時長等因素的影響，部分結局 meta 分析納入研究間存在較大異質性，降低了研究結果的可靠性；⑦ 部分結局納入研究少，樣本量小，可能導致 meta 分析樣本量仍然不足，效應量可信區間較寬，影響結果的精確性，不排除存在假陽性、假陰性結果的可能性；⑧ 在設置研究納入排除標準時，排除了非統計源中文期刊，不排除個別高質量研究被誤排的可能；⑨ 部分數據為轉換獲得，可能與實際數據存在差異；⑩ 部分研究由于數據缺失而被排除，可能導致偏倚。
綜上所述，左旋氨氯地平降血壓、脈壓效果略優于氨氯地平，在降低間接反映遠期預后的 cIMT 指標效果上更好，且不良事件發生率更低；與 2.5 mg 左旋氨氯地平比較，5.0 mg 左旋氨氯地平降壓效果更好，安全性可能相似。而對于左旋氨氯地平治療高血壓在全因死亡率、心腦血管疾病死亡率和發病率等遠期終點結局指標上的效果，因缺乏相關數據，無法得出結論。受納入研究數量和質量的限制，本研究結論尚需進一步開展更多高質量、大樣本的 RCT 進行驗證。
利益沖突聲明：作者聲明不存在關于研究、作者關系和（或）文章發表的潛在的利益沖突。
高血壓是一種與心臟和血管結構改變相關的疾病，是心血管疾病的主要危險因素，其增加了心肌梗死、腦卒中、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、外周血管疾病和終末期腎病的發病及死亡風險[1]。根據《中國居民營養與慢性病狀況報告（2015 年）》[2]，2012 年全國成人高血壓患病率為 25.2%，治療控制率為 33.6%，且患病率仍在上升。氨氯地平是一種鈣拮抗劑降壓藥，有左旋和右旋異構體，左旋氨氯地平是由我國首先采用拆分技術研制的上市產品[3-6]。
近年全球高血壓試驗研究開始重視高血壓靶器官損傷標志物，如左心室質量指數、頸動脈內膜中層厚度（carotid intima-media thickness，cIMT）等，而血壓升高僅是高血壓靶器官損傷的中間指標[7-12]。目前尚無確切證據表明將血壓降到 140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以下能減少心血管疾病的發病率和死亡率[13]。已發表的左旋氨氯地平與氨氯地平治療高血壓 meta 分析[14-17]僅關注了降血壓及不良反應發生率結局，而未重視高血壓靶器官損傷結局。
本研究旨在評價左旋氨氯地平與氨氯地平比較，以及初始 2.5 mg 左旋氨氯地平與初始 5.0 mg 左旋氨氯地平比較治療原發性高血壓的有效性（重點關注高血壓靶器官損傷結局）和安全性，為臨床合理選擇降壓藥提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究設計：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。② 研究對象：輕、中度原發性高血壓患者。年齡、性別不限。③ 干預措施：A. 左旋氨氯地平 vs. 氨氯地平；B. 2.5 mg 左旋氨氯地平 vs. 5.0 mg 左旋氨氯地平。④ 結局指標：主要結局指標：A. 全因死亡率；B. 心腦血管疾病死亡率、發病率；C. 不良事件所致失訪。次要結局指標：A. cIMT；B. 左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）；C. 腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）；D. 脈壓、心率的變化；E. 血壓變異性（blood pressure variability，BPV）；F. 治療≥2 個月的收縮壓和舒張壓變化；G. 不良事件發生率。
1.1.2 排除標準
① 納入高血壓合并其他重大疾病或妊娠患者的研究；② 無法獲得完整結局數據的研究；③ 中文文獻中來自非中國科技論文統計源期刊的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索 Embase（Ovid）、Medline （PubMed）、CENTRAL、美國臨床試驗注冊平臺（ClinicalTrials.gov）、中國知網數據庫、萬方數據庫和維普數據庫，檢索時限均為建庫至 2018 年 1 月，搜集左旋氨氯地平治療高血壓的相關 RCT。檢索策略根據 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0[18]中針對不同數據庫制定的高敏感檢索策略制定。手工檢索納入研究的參考文獻。以 Embase 數據庫為例，具體檢索策略見框 1。此外，2019 年 2 月再次進行了更新檢索，但未檢索到新的符合納入標準的研究。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位研究者獨立篩選文獻：首先閱讀文題和摘要進行初篩，排除明顯不符合納入標準的文獻，對可能符合納入標準的文獻，進一步閱讀全文進行復篩。如遇分歧，則由兩人討論或與第三方討論解決。
2 位研究者按預先設計好的標準化數據提取表獨立提取數據，包括：① 基本信息（作者、年份、各組病例數、基線情況）；② 干預及對照措施、洗脫期、隨訪周期、失訪情況；③ 結局數據。若遇分歧，則由兩人討論或與第三方討論解決。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 Cochrane 手冊 5.1.0 中推薦的針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。偏倚風險評價包括隨機序列產生、分配隱藏、對受試者和干預者施盲、對結果評價者施盲、結果數據完整性、選擇性結果報告、臨床試驗資助 7 個條目，每個條目評價結果分低風險、不清楚和高風險 3 個等級，最終以偏倚風險圖表示。2 位研究者使用標準化數據提取表獨立對納入研究進行偏倚風險評價，對不一致的結果通過討論或征求第三方意見解決。
1.5 統計學方法
采用 Cochrane 協作網提供的 Cochrane Review Manager 5.3（RevMan 5.3）軟件進行 meta 分析。對連續型變量，采用均數差（mean difference，MD）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）為效應分析統計量；對于二分類變量，采用風險比（relative risk，RR）及 95%CI 為效應分析統計量。本次系統評價所關注的次要結局指標，均采用干預后較干預前的改變量進行評價。因此，對于未報告干預后與干預前差值，而是分別報告干預前與干預后的值的研究，我們采用如下公式計算獲得干預后與干預前的差值及其標準差：
|
用 Z 檢驗合并效應量，檢驗水準設為 α=0.05。Meta 分析納入研究結果間的統計學異質性采用 χ2 檢驗進行分析，檢驗水準設為 α=0.10，同時，用 I2 定量評價異質性的大小。若 P>0.10，提示各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行合并分析；若 P≤0.10，提示各研究結果間存在統計學異質性，則采用隨機效應模型進行合并分析。采用亞組分析對異質性來源進行探索。此外，通過逐個剔除單一研究的方法進行敏感性分析，觀察單個研究對合并效應量的影響，分析 meta 分析結果的穩定性。采用漏斗圖定性評價發表偏倚，若散點在漏斗兩側呈對稱分布，則提示 meta 分析結果受發表偏倚影響的可能行較小，否則，提示存在發表偏倚的可能。
2 結果
初檢獲得相關文獻 4 030 篇，剔重后剩余 1 776 篇。閱讀文題和摘要進行初篩排除 1 749 篇，對剩余的 27 篇文獻進一步閱讀全文進行復篩，因結局指標不符排除 2 篇，隨訪時間<8 周或不清楚排除 5 篇，干預措施非左旋氨氯地平藥物治療排除 2 篇，結局數據缺失排除 2 篇，最終納入 16 篇文獻。文獻篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.1 納入研究的基本特征
最終納入 16 個研究[21-36]，共 3 946 例患者，其中試驗組 1 983 例，對照組 1 963 例。納入研究患者平均年齡在 48.5～73.5 歲，平均基線收縮壓在 148～170 mm Hg，平均基線舒張壓在 92～110 mm Hg，平均病程在 7～13.4 年。10 個研究[21-25, 27-31]報告了試驗前患者停用原用抗高血壓藥的周期，其中 1 個研究[23]洗脫期為 1 周，其余 9 個研究洗脫期為 2 周。納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基線特征
2.2 納入研究的偏倚風險評價結果
6 個研究[27-28, 30-32, 34]報告了隨機序列的產生方法，其中 5 個[27-28, 31-32, 34]判斷為隨機方法充分，1 個[30]為不充分；僅 2 個研究[28, 31]報告了分配隱藏的具體方法，且均判斷為充分；4 個研究[27-28, 31, 35]報告了對研究者和受試者施盲，均判斷為盲法充分；所有研究[21-36]均未報告結局評價者盲法；12 個研究[21-23, 25-31, 35-36]報告了退出/失訪情況，其中 8 個存在退出/失訪[21, 25-28, 31, 35-36]，4 個無退出/失訪[22-23, 29-30]；2 個研究[35-36]報告了臨床試驗注冊的相關信息，可以獲得研究方案，從研究方案判斷不存在選擇性報告的情況，其余研究均無法判斷是否存在選擇性報告情況；1 個研究[36]報告了研究的資助情況，但判斷可能存在直接利益沖突，其余研究均未報告研究資助情況。因此，總體上，納入研究存在中到高度偏倚風險的可能。見圖 2。
圖2
偏倚風險評價
a. 納入單個研究的偏倚風險評價；b. 納入研究總體偏倚風險評價；①：隨機序列產生（選擇偏倚）；②：分配隱藏（選擇偏倚）；③：對受試者和干預人員施盲（實施偏倚）；④：對結果評價者施盲（測量偏倚）；⑤：結局數據不完整（失訪偏倚）；⑥：選擇性報告（報告偏倚）；⑦：其他偏倚；綠色表示偏倚風險低，黃色表示偏倚風險不清楚，紅色表示偏倚風險高
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 左旋氨氯地平 vs. 氨氯地平
① 全因死亡率及心血管疾病死亡率、發病率：所有研究均未報告此類結局指標。
② 不良事件所致失訪：共納入 11 個研究[21-31]，未進行 meta 分析。7 個研究[22-24, 27, 29-31]報告左旋氨氯地平組與氨氯地平組均未發生不良事件所致失訪，2 個研究[21, 25]報告左旋氨氯地平組與氨氯地平組因不良事件所致失訪例數分別為 0 和 4 例，2 個研究[26, 28]報告左旋氨氯地平組與氨氯地平組因不良事件所致失訪例數分別為 0 和 1 例。
③ 治療前后 cIMT 改變：共納入 2 個研究[30-31]。固定效應模型 meta 分析結果顯示，左旋氨氯地平與氨氯地平治療前后 cIMT 改變差異有統計學意義［MD=–0.21 mm，95%CI（–0.35，–0.07），P=0.003］，左旋氨氯地平組降低 cIMT 效果優于氨氯地平組。見表 2。
表2
左旋氨氯地平與氨氯地平治療高血壓的 meta 分析結果
④ 治療前后 LVPWT 改變：僅納入 1 個研究[24]（280 例患者），未進行 meta 分析。其結果顯示左旋氨氯地平與氨氯地平治療前后 LVPWT 改變差異無統計學意義［MD=0.30 mm，95%CI（–0.06，0.66）mm，P=0.10］。
⑤ 治療前后 TNF-α 水平改變：納入研究均未報告該結局指標。
⑥ 治療前后脈壓改變：僅納入 1 個研究[29]（160 例患者），未進行 meta 分析。其結果顯示左旋氨氯地平與氨氯地平治療前后脈壓改變差異有統計學意義［MD=–5.90 mm Hg，95%CI（–8.57，–3.23）mm Hg，P<0.000 1］，提示左旋氨氯地平組降低脈壓效果優于氨氯地平組。
⑦ 治療前后心率改變：共納入 5 個研究[21, 25-26, 29-30]。固定效應模型 meta 分析結果顯示，左旋氨氯地平與氨氯地平治療前后心率改變差異無統計學意義［MD=–0.82 次/min，95%CI（–2.04，0.40）次/min，P=0.19］，見表 2。由于納入研究不足 10 個，故未繪制漏斗圖（下同）。
⑧ 治療前后 BPV 改變：僅納入 1 個研究[31]（228 例患者），未進行 meta 分析。其結果顯示左旋氨氯地平與氨氯地平治療前后收縮壓變異性改變差異無統計學意義［MD=–0.20，95%CI（–0.84，0.44），P=0.54］；左旋氨氯地平與氨氯地平治療前后舒張壓變異性改變差異無統計學意義［MD=–0.00%，95%CI（–0.00，0.00）%，P=1.00］。
⑨ 治療前后收縮壓改變：共納入 13 個研究[21-33]。隨機效應模型 meta 分析結果顯示，左旋氨氯地平與氨氯地平治療前后收縮壓改變間的差異有統計學意義［MD=–5.08 mm Hg，95%CI（–9.61，–0.55）mm Hg，P=0.03］，左旋氨氯地平組降低收縮壓效果優于氨氯地平組，見表 2。通過逐一排除單一研究進行敏感性分析，結果發生實質性改變，提示結果穩定性較差。漏斗圖不對稱，提示存在發表偏倚可能性較大（圖 3a）。
圖3
左旋氨氯地平與氨氯地平治療高血壓的漏斗圖分析
a. 基于治療前后收縮壓改變的漏斗圖；b. 基于治療前后舒張壓改變的漏斗圖；c. 基于不良事件發生率的漏斗圖
⑩ 治療前后舒張壓改變：共納入 13 個研究[21-33]。隨機效應模型 meta 分析結果顯示，左旋氨氯地平與氨氯地平治療前后舒張壓改變間的差異有統計學意義［MD=–4.60 mm Hg，95%CI（–7.82，–1.39）mm Hg，P=0.005］，左旋氨氯地平組降低舒張壓效果優于氨氯地平組，見表 2。通過逐一排除單一研究進行敏感性分析，結果無實質性改變，提示結果穩定性較好。漏斗圖不對稱，提示存在發表偏倚可能性較大（圖 3b）。
? 不良事件發生率：共納入 11 個研究[21-31]。固定效應模型 meta 分析結果顯示，左旋氨氯地平與氨氯地平不良事件發生率差異有統計學意義［RR=0.55，95%CI（0.40，0.77），P=0.000 4］，左旋氨氯地平組不良事件發生率低于氨氯地平組，見表 2。漏斗圖對稱，提示存在發表偏倚可能性較小（圖 3c）。左旋氨氯地平發生的常見不良反應為頭暈、頭痛、面色潮紅、胸痛、乏力、胃部不適、踝部水腫等，嚴重不良反應罕見。
? 亞組分析：因納入的臨床試驗隨訪時長差別較大，故按隨訪時長為 8、12、24、48 周對降壓效果進行亞組分析。左旋氨氯地平與氨氯地平治療原發性高血壓治療前后收縮壓改變的隨機效應模型 meta 分析結果顯示，8、12、24、48 周左旋氨氯地平組與氨氯地平組間差異均無統計學意義。左旋氨氯地平與氨氯地平治療原發性高血壓治療前后舒張壓改變的隨機效應模型 meta 分析結果顯示，僅 12 周顯示左旋氨氯地平與氨氯地平治療前后舒張壓改變間的差異有統計學意義［MD=–3.20 mm Hg，95%CI（–5.35，–1.05）mm Hg，P=0.003］，提示 12 周時左旋氨氯地平組降低舒張壓效果可能優于氨氯地平組；而 8、24、48 周左旋氨氯地平組與氨氯地平組間差異均無統計學意義。見表 3。
表3
不同隨訪時長左旋氨氯地平與氨氯地平降壓效果的亞組分析
2.3.2 2.5 mg 左旋氨氯地平 vs. 5.0 mg 左旋氨氯地平
① 全因死亡率及心血管疾病死亡率、發病率：所有研究均未報告此類結局指標。
② 不良事件所致失訪：共納入 3 個研究[34-36]，未進行 meta 分析。2 個研究[34-35]報告 2.5 mg 左旋氨氯地平組與 5.0 mg 左旋氨氯地平組均未發生不良事件所致失訪，1 個研究[36]報告 2.5 mg 左旋氨氯地平組與 5.0 mg 左旋氨氯地平組因不良事件所致失訪例數分別為 1 例和 2 例。
③ 治療前后收縮壓改變：共納入 3 個研究[34-36]。隨機效應模型 meta 分析結果顯示，2.5 mg 左旋氨氯地平與 5.0 mg 左旋氨氯地平治療前后收縮壓改變差異有統計學意義［MD=4.17 mm Hg，95%CI（2.23，6.11）mm Hg，P<0.000 1］，5.0 mg 左旋氨氯地平組降低收縮壓效果優于 2.5 mg 左旋氨氯地平組。見表 4。
表4
2.5 mg 左旋氨氯地平與 5.0 mg 左旋氨氯地平治療高血壓的 meta 分析結果
④ 治療前后舒張壓改變：共納入 3 個研究[34-36]。隨機效應模型 meta 分析結果顯示，2.5 mg 左旋氨氯地平與 5.0 mg 左旋氨氯地平治療前后舒張壓改變差異有統計學意義［MD=1.84 mm Hg，95%CI（1.17，2.52）mm Hg，P<0.000 01］，5.0 mg 左旋氨氯地平組降低舒張壓效果優于 2.5 mg 左旋氨氯地平組。見表 4。
⑤ 不良事件發生率：共納入 3 個研究[34-36]。固定效應模型 meta 分析結果顯示，2.5 mg 左旋氨氯地平與 5.0 mg 左旋氨氯地平不良事件發生率差異無統計學意義［RR=0.88，95%CI（0.67，1.16），P=0.37］。見表 4。
3 討論
高血壓治療最主要的目的是減少心腦血管事件的發生，降低因此而導致的死亡和殘疾。我們根據結局指標的重要性，將評價高血壓治療有效性的指標分為 3 個層級。其中反映患者治療終點的全因死亡率、心腦血管疾病死亡率和發病率是主要且關鍵的結局；間接反映患者治療終點的 cIMT、LVPWT 和 TNF-α 是次要但重要的結局；而脈壓和心率的變化、BPV、治療≥2 個月的收縮壓和舒張壓變化是次要結局。但是，本次系統評價納入研究均未報告我們所關注的主要結局指標，少有研究報告次要但重要的間接指標，絕大多數研究報告的僅是左旋氨氯地平治療高血壓的降壓效果，且部分研究因降壓效果時間小于 8 周而未被納入分析。此外，本研究納入人群為未合并其他重大疾病的輕、中度原發性高血壓患者，年齡均數在 48.5～73.5 歲，基線收縮壓均數在 148～170 mm Hg，基線舒張壓均數在 92～110 mm Hg，病程均數在 7～13.4 年。
本次 meta 分析結果顯示，左旋氨氯地平降血壓、脈壓效果略優于氨氯地平，在降低間接反映遠期預后的 cIMT 指標效果上更好，且左旋氨氯地平不良事件發生率更低。左旋氨氯地平與氨氯地平的藥理機制基本相似，主要通過對鈣離子跨膜進入心肌細胞及平滑肌的收縮進行選擇性抑制，從而達到減少鈣離子內流并松弛血管平滑肌的作用[5]；且能減少血管平滑肌細胞增生，而平滑肌細胞增生在 cIMT 增厚形成中起關鍵作用，其通過控制血管平滑肌細胞增生，從而減緩 cIMT 增厚[37]。左旋氨氯地平降低血壓、脈壓及 cIMT 效果更好，可能的原因是消旋體氨氯地平不與水締合，而左旋氨氯地平可締合一個水分子，易被身體吸收，生物利用度更高。而左旋氨氯地平安全性更好的原因可能是，氨氯地平有左旋和右旋兩種同型異構體，右旋氨氯地平不但幾乎沒有降壓效果，且具有較大的毒性[38]，左旋氨氯地平去掉了幾乎沒有藥理活性且毒性較大的右旋部分，故在保留氨氯地平全部藥理優勢的基礎上提高了臨床使用的安全性[39]。
本研究與以往研究在降低血壓及不良反應發生率結局上的結果一致。任曉蕾等[14]的 meta 分析結果表明，左旋氨氯地平治療原發性高血壓的療效與氨氯地平相當，降低舒張壓的效果更好，不良反應更少。李連等[15]的研究表明，左旋氨氯地平治療原發性高血壓的療效優于氨氯地平，降低 24 h 動態舒張壓、診室收縮壓的效果更好，不良反應更少，而兩組 24 h 收縮壓和診室舒張壓降壓效果在統計學上沒有意義，但在臨床效果上左旋氨氯地平優于氨氯地平。Liu 等[16]的研究結果顯示，左旋氨氯地平與氨氯地平降壓效果相當，僅納入高質量研究時水腫發生率在兩組相似，當納入所有研究時左旋氨氯地平水腫發生率更低。
另外，我們首次對初始不同劑量左旋氨氯地平比較的 meta 分析結果顯示，5.0 mg 左旋氨氯地平降低收縮壓、舒張壓效果均優于 2.5 mg 左旋氨氯地平，兩組不良反應發生率差別無統計學意義，但高劑量組有更多不良反應發生的趨勢。
本研究的局限性：① 納入研究存在中、高度偏倚風險，導致研究結果的可靠性降低；② 納入研究缺乏對終點結局指標（包括全因死亡率、心腦血管疾病死亡率和發病率）的報告，在一定程度上會降低研究結果的適用性；③ 納入研究患者間病程存在較大差異，且有 62.5%（10/16）的研究未報告病程長短，而病程長短可能對藥物療效產生影響，從而可能對評價結果造成影響，降低結果的可靠性；④ 納入研究均來自中國，在將研究結果推廣到其他人群時適用性降低；⑤ 漏斗圖提示存在發表偏倚的風險較大，而多數納入研究未報告利益沖突，不排除納入研究受利益沖突影響而選擇性報告研究結果的可能，從而夸大干預效應；⑥ 受基線血壓、病程及隨訪時長等因素的影響，部分結局 meta 分析納入研究間存在較大異質性，降低了研究結果的可靠性；⑦ 部分結局納入研究少，樣本量小，可能導致 meta 分析樣本量仍然不足，效應量可信區間較寬，影響結果的精確性，不排除存在假陽性、假陰性結果的可能性；⑧ 在設置研究納入排除標準時，排除了非統計源中文期刊，不排除個別高質量研究被誤排的可能；⑨ 部分數據為轉換獲得，可能與實際數據存在差異；⑩ 部分研究由于數據缺失而被排除，可能導致偏倚。
綜上所述，左旋氨氯地平降血壓、脈壓效果略優于氨氯地平，在降低間接反映遠期預后的 cIMT 指標效果上更好，且不良事件發生率更低；與 2.5 mg 左旋氨氯地平比較，5.0 mg 左旋氨氯地平降壓效果更好，安全性可能相似。而對于左旋氨氯地平治療高血壓在全因死亡率、心腦血管疾病死亡率和發病率等遠期終點結局指標上的效果，因缺乏相關數據，無法得出結論。受納入研究數量和質量的限制，本研究結論尚需進一步開展更多高質量、大樣本的 RCT 進行驗證。
利益沖突聲明：作者聲明不存在關于研究、作者關系和（或）文章發表的潛在的利益沖突。
