外源性過敏性肺泡炎是由于易感人群反復吸入各種具有抗原性的有機粉塵、低分子量化學物質等所引起的 Ⅲ 型或 Ⅳ 型變態反應性肺炎的總稱，其病變累及肺泡、肺間質和氣道，臨床上以咳嗽、咳痰和呼吸困難等為主要臨床表現。臨床上將外源性過敏性肺泡炎分為急性型、亞急性型和慢性型。外源性過敏性肺泡炎會對患者的肺功能造成較大影響，因此早期及時的治療可以改善患者的臨床癥狀、抑制病情的發展，目前提出的治療方案主要是避免接觸抗原、糖皮質激素治療、免疫抑制劑治療、抗纖維化治療以及肺移植。
引用本文： 張維, 羅鳳鳴. 外源性過敏性肺泡炎的臨床治療進展. 華西醫學, 2019, 34(1): 82-85. doi: 10.7507/1002-0179.201812155 復制
外源性過敏性肺泡炎（extrinsic allergic alveolitis，EAA）又稱為過敏性肺炎，是由于患者吸入多種過敏原而導致的疾病，其中常見的過敏原包括細菌產物、真菌孢子、動物蛋白質、昆蟲抗原及有機物塵埃微粒等[1]。EAA 的臨床表現主要包括咳嗽、發熱、呼吸困難等，嚴重時可危及患者生命。本文主要對 EAA 的臨床治療進展情況進行綜述。
1 過敏原
引起 EAA 的過敏原較多，主要分為以下 4 類：① 細菌：常見的過敏原有糖多孢細菌，代表性的 EAA 為農民肺。② 真菌：常見的過敏原有毛孢子菌屬，代表性的 EAA 為夏季過敏性肺炎。③ 蛋白質：常見的過敏原有變異性鴿子血清蛋白，代表性的 EAA 為飼鴿者肺。④ 化學產品：常見的過敏原有二苯基甲烷二異氰酸酯（diphenylmethane diisocyanate，MDI），代表性的 EAA 為 MDI 過敏性肺炎。由于過敏原的性質、接觸的持續時間以及宿主因素的不同，患者在臨床表現和預后方面有很大差異[2]。
2 發病機制
EAA又稱為過敏性肺炎，但它卻不同于我們平素所說的過敏性氣道疾病，比如支氣管哮喘。支氣管哮喘是一種以輔助性T細胞（helper T cell，Th）中的 Th2細胞和免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E為特征的Ⅰ型過敏性炎癥反應，其特點是嗜酸性粒細胞性氣道炎癥。而EAA尤其是急性期，是一種典型的Ⅲ型過敏性炎癥反應，由Th1細胞和IgG介導，中性粒細胞是它的標志，也被認為是支氣管哮喘的免疫對應物[3]。
EAA 主要屬于 Ⅲ 型和 Ⅳ 型過敏反應[4]。患者在疾病的早期以免疫復合物性炎癥為主，隨著病情的不斷發展，細胞免疫介導的組織損傷會逐漸占主導地位，在炎性因子的作用下，T 淋巴細胞、巨噬細胞會通過相互之間的作用以及分泌各種細胞因子而發揮關鍵作用。
Ⅲ 型過敏反應與 EAA 密切相關：當患者處于急性期時，可能會再次吸入過敏原，進而在肺泡表面形成大量的免疫復合物，炎性細胞中的單核細胞、巨噬細胞等不能及時將復合物清除，這會導致復合物進一步激活補體系統，中性粒細胞刺激肺泡巨噬細胞使其產生炎癥介質，進一步激活炎癥反應過程，使患者的細胞外液、蛋白質及炎癥細胞在肺泡處聚集，對肺組織造成損傷。
Ⅳ 型過敏反應與 EAA 的關系：亞急性和慢性 EAA 主要是 T 細胞介導的免疫應答，會出現 T 細胞遷移增加，并且發展為特征性 T 淋巴細胞性肺泡炎[5]。EAA 患者在其病情發展過程中，肺泡灌洗液中的淋巴細胞數量會增加，肺部會出現肉芽腫增生。
關于 EAA 的遺傳因素，研究人員揭示了急性 EAA 與人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）分型[6]、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α[7]和金屬蛋白酶組織抑制劑等基因的相關性[8]，然而，慢性 EAA 的遺傳因素仍不清楚。在一項關于慢性 EAA 的研究中，Diaz de Leon 等[9]確定了 2 例慢性 EAA 患者為端粒酶逆轉錄酶突變攜帶者，這表明包括 EAA 在內的各種形式的間質性肺炎患者，可能對肺纖維化具有遺傳易感性。Camarena 等[7]發現飼鴿者肺患者與兩個對照組相比，等位基因HLA-DRB1*1305 和HLA-DQB1*0501 顯著增加，而HLA-DRB1*0802 減少；此外，與兩個對照組相比，飼鴿者肺患者的 TNF-2-308 比例增加，表達 TNF-2-308等位基因的患者亞群較年輕，并且在支氣管肺泡灌洗液中檢測出更多的淋巴細胞。這些結果表明位于主要組織相容性復合體區域內的遺傳因子促進了飼鴿者肺的發展。
3 臨床表現
3.1 急性 EAA
急性 EAA 通常在接觸過敏原后幾小時內發生，主要表現為畏寒、發熱，同時可出現呼吸困難、咳嗽和胸悶，體格檢查可聞及雙肺底濕啰音。癥狀通常在幾小時至幾天的時間內緩解。急性 EAA 由于有明顯的過敏原暴露，因此隨后過敏原的檢測以及避免接觸成為了治療的關鍵[10]。
3.2 亞急性 EAA
亞急性 EAA 被認為是由于反復低水平地接觸過敏原所導致的。通常在接觸過敏原后幾個月內出現咳嗽和呼吸困難，而且患者似乎有更明顯的全身癥狀，這使得亞急性 EAA 可能難以與另一種（特發性）間質性肺病或者感染區分開來[10]。
3.3 慢性（進行性）EAA
慢性 EAA 被認為是持續低水平接觸過敏原的結果[11]。患者可出現進行性呼吸困難、干咳、疲勞和體重減輕，這通常與進行性纖維化有關，它的臨床表現與纖維化非特異性間質性肺炎或特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）難以區分[12]。
4 治療進展
EAA 最重要的治療方法是避免與過敏原接觸，及時、有效地脫離環境是治療成功的關鍵，必要時使用糖皮質激素（以下簡稱激素）治療[10]。免疫抑制劑、抗纖維化藥物以及肺移植對于 EAA 患者也具有一定的治療價值。
4.1 脫離或避免接觸過敏原
EAA 治療的關鍵是避免接觸過敏原，了解患者的生存環境，并對其環境進行改善，囑咐患者注意防塵、通風，定期對生活場所進行打掃和消毒。對于需要收割干草、谷物的患者，應嚴格遵守相關的操作流程，減少對過敏原的接觸；飼養禽類的患者，要保證飼養場所干凈、清潔，并妥善處理家禽的糞便，濕化器和空調系統中的水要保持清潔，避免污染。另外，雖然我們普遍認為去除過敏原就會阻止疾病的進一步發展，但也有很多不同的報道指出，盡管終止接觸，該疾病仍可能進展。例如，在煙霧所致肺氣腫的動物模型中，去除煙霧后，破壞性的 CD8 T 細胞介導的免疫反應依然存在，而這種情況是否也發生在 EAA 患者中尚未得到有效證實[13]。
4.2 激素治療
目前，激素是藥物治療的主要手段，當消除過敏原暴露后疾病仍不能完全恢復時，就可能需要全身性使用激素[14]。對于急性重癥 EAA 患者，當其伴有明顯的肺部滲出癥狀和低氧血癥時，可給予激素治療，及時使用激素可以減輕免疫炎癥反應，促進早期纖維化病灶的吸收。目前臨床上多使用潑尼松治療 EAA，由于患者的病情嚴重程度不同，激素治療的劑量和療程目前尚難統一[15]。大多數推薦治療劑量為 40～60 mg/d，在患者發病的 1～2 周后，通過影像學及肺功能檢查評估病情改善情況，待癥狀和體征消失，影像學顯示肺部病灶吸收后可逐漸減量至停藥，療程 4～8 周，如果患者的臨床反應特別好，可提前停藥[16]。也有經驗方案建議是 0.5 mg/（kg·d），持續 4～6 周，然后逐漸減少，直至維持劑量約為 10 mg/d[17]。基于一項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，Kokkarinen 等[18]發現，與對照組相比，給予潑尼松治療的急性農民肺患者，其肺功能的改善速度更快，擴散能力提高更顯著。總的來說，激素可用于治療急性和亞急性 EAA 患者，可以有效抑制炎癥，改善患者的病情，然而對于慢性 EAA 患者激素治療并不總是有效[19-20]。
4.3 免疫抑制劑
對于慢性 EAA 患者，尤其是那些具有明顯進展性的患者，可考慮使用免疫抑制劑作為輔助治療。由于硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯可用于由自身免疫機制介導的肺部疾病，因此呼吸科醫生可能更習慣使用硫唑嘌呤以及嗎替麥考酚酯，而不是來氟米特、利妥昔單抗等其他的免疫調節藥物。在 Keir 等[21]的研究中，6 例 EAA 患者使用利妥昔單抗治療后，其中 3 例患者的肺功能檢查穩定或改善，其余 3 例病情繼續惡化，而所有患者均在治療后 4 個月內死亡。他們指出，EAA 中 B 細胞可能具有免疫病理作用[22]。但是，我們應該考慮到利妥昔單抗本身潛在的肺毒副作用[23]，這還需要進一步的臨床研究。Morisset 等[24]的一項回顧性研究顯示，硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯治療與患者肺部氣體交換能力的改善有關，這支持使用這些藥物治療慢性 EAA。盡管聯合使用硫唑嘌呤、潑尼松和 N-乙酰半胱氨酸的有害作用已在 IPF 患者中得到充分證實[25]，但尚不清楚潑尼松聯合硫唑嘌呤對慢性 EAA 患者是否有害。
4.4 抗纖維化治療
通常我們可以預期，炎癥越明顯抗炎藥的效果越好。然而，在更慢性的形式中，纖維化可能是主要的驅動機制。肺纖維化和蜂窩狀結構改變是慢性 EAA 和 IPF 的最終結局。在墨西哥，慢性飼鴿者肺患者即使避免了過敏原接觸并且接受了治療，其 5 年內死亡率仍高達 29%[26]，在這種情況下，抗纖維化藥物被認為可能具有治療的潛力。對于進行性纖維化的慢性 EAA 患者，使用用于 IPF 的新型抗纖維化藥物可能是有效的，一項隨機對照研究指出，無論使用尼達尼布還是吡非尼酮都是有效的[27]。在日本，吡非尼酮在 2008 年被批準作為 IPF 的治療藥物，而我們在使用吡非尼酮治療慢性 EAA 纖維化方面也有一些經驗。其中一個有效案例是我們將吡非尼酮加入激素進行治療，在這種情況下，單獨使用激素治療的患者用力肺活量每年減少 190 mL，而在相同劑量的激素中加入吡非尼酮后，患者不但癥狀得到改善，而且用力肺活量每年增加 70 mL[28]。
4.5 肺移植
對于病程進行性發展的患者來說，應盡早進行肺移植評估，因為他們在肺移植后具有良好的中期生存率。Kern 等[29]分析了 183 例接受肺移植治療的間質性肺病患者，其中有 31 例 EAA 患者和 91 例 IPF 患者。EAA 患者移植后 1、3、5 年的存活率分別為 96%、89% 和 89%，而 IPF 患者的存活率分別為 86%、67% 和 49%。由此可以看出，與患有 IPF 的受試者相比，患有 EAA 的受試者具有更低的死亡風險。在某些情況下，激素對慢性 EAA 治療無效，患者進而進展為肺纖維化，在這種情況下，應考慮進行肺移植，但重要的是要明白手術不是治愈方法，如果移植后患者再次暴露于致病過敏原，新的過敏性炎癥可能會再次嚴重損害移植肺[16]。
5 結語
EAA 的發病是由于接觸過敏原造成的，因此避免其接觸成為了治療的關鍵，可從源頭阻斷疾病的發生。但有時我們難以識別過敏原或者避免接觸過敏原會導致生活方式或職業環境發生重大變化，這些原因都可能導致我們無法完全避免接觸這些過敏原[30]。而脫敏治療就可以很好地解決這個問題，但目前尚無針對 EAA 脫敏治療的建議及統一定論，相信通過研究者們的不懈努力，EAA 的治療會進入一個新的階段。
外源性過敏性肺泡炎（extrinsic allergic alveolitis，EAA）又稱為過敏性肺炎，是由于患者吸入多種過敏原而導致的疾病，其中常見的過敏原包括細菌產物、真菌孢子、動物蛋白質、昆蟲抗原及有機物塵埃微粒等[1]。EAA 的臨床表現主要包括咳嗽、發熱、呼吸困難等，嚴重時可危及患者生命。本文主要對 EAA 的臨床治療進展情況進行綜述。
1 過敏原
引起 EAA 的過敏原較多，主要分為以下 4 類：① 細菌：常見的過敏原有糖多孢細菌，代表性的 EAA 為農民肺。② 真菌：常見的過敏原有毛孢子菌屬，代表性的 EAA 為夏季過敏性肺炎。③ 蛋白質：常見的過敏原有變異性鴿子血清蛋白，代表性的 EAA 為飼鴿者肺。④ 化學產品：常見的過敏原有二苯基甲烷二異氰酸酯（diphenylmethane diisocyanate，MDI），代表性的 EAA 為 MDI 過敏性肺炎。由于過敏原的性質、接觸的持續時間以及宿主因素的不同，患者在臨床表現和預后方面有很大差異[2]。
2 發病機制
EAA又稱為過敏性肺炎，但它卻不同于我們平素所說的過敏性氣道疾病，比如支氣管哮喘。支氣管哮喘是一種以輔助性T細胞（helper T cell，Th）中的 Th2細胞和免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E為特征的Ⅰ型過敏性炎癥反應，其特點是嗜酸性粒細胞性氣道炎癥。而EAA尤其是急性期，是一種典型的Ⅲ型過敏性炎癥反應，由Th1細胞和IgG介導，中性粒細胞是它的標志，也被認為是支氣管哮喘的免疫對應物[3]。
EAA 主要屬于 Ⅲ 型和 Ⅳ 型過敏反應[4]。患者在疾病的早期以免疫復合物性炎癥為主，隨著病情的不斷發展，細胞免疫介導的組織損傷會逐漸占主導地位，在炎性因子的作用下，T 淋巴細胞、巨噬細胞會通過相互之間的作用以及分泌各種細胞因子而發揮關鍵作用。
Ⅲ 型過敏反應與 EAA 密切相關：當患者處于急性期時，可能會再次吸入過敏原，進而在肺泡表面形成大量的免疫復合物，炎性細胞中的單核細胞、巨噬細胞等不能及時將復合物清除，這會導致復合物進一步激活補體系統，中性粒細胞刺激肺泡巨噬細胞使其產生炎癥介質，進一步激活炎癥反應過程，使患者的細胞外液、蛋白質及炎癥細胞在肺泡處聚集，對肺組織造成損傷。
Ⅳ 型過敏反應與 EAA 的關系：亞急性和慢性 EAA 主要是 T 細胞介導的免疫應答，會出現 T 細胞遷移增加，并且發展為特征性 T 淋巴細胞性肺泡炎[5]。EAA 患者在其病情發展過程中，肺泡灌洗液中的淋巴細胞數量會增加，肺部會出現肉芽腫增生。
關于 EAA 的遺傳因素，研究人員揭示了急性 EAA 與人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）分型[6]、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α[7]和金屬蛋白酶組織抑制劑等基因的相關性[8]，然而，慢性 EAA 的遺傳因素仍不清楚。在一項關于慢性 EAA 的研究中，Diaz de Leon 等[9]確定了 2 例慢性 EAA 患者為端粒酶逆轉錄酶突變攜帶者，這表明包括 EAA 在內的各種形式的間質性肺炎患者，可能對肺纖維化具有遺傳易感性。Camarena 等[7]發現飼鴿者肺患者與兩個對照組相比，等位基因HLA-DRB1*1305 和HLA-DQB1*0501 顯著增加，而HLA-DRB1*0802 減少；此外，與兩個對照組相比，飼鴿者肺患者的 TNF-2-308 比例增加，表達 TNF-2-308等位基因的患者亞群較年輕，并且在支氣管肺泡灌洗液中檢測出更多的淋巴細胞。這些結果表明位于主要組織相容性復合體區域內的遺傳因子促進了飼鴿者肺的發展。
3 臨床表現
3.1 急性 EAA
急性 EAA 通常在接觸過敏原后幾小時內發生，主要表現為畏寒、發熱，同時可出現呼吸困難、咳嗽和胸悶，體格檢查可聞及雙肺底濕啰音。癥狀通常在幾小時至幾天的時間內緩解。急性 EAA 由于有明顯的過敏原暴露，因此隨后過敏原的檢測以及避免接觸成為了治療的關鍵[10]。
3.2 亞急性 EAA
亞急性 EAA 被認為是由于反復低水平地接觸過敏原所導致的。通常在接觸過敏原后幾個月內出現咳嗽和呼吸困難，而且患者似乎有更明顯的全身癥狀，這使得亞急性 EAA 可能難以與另一種（特發性）間質性肺病或者感染區分開來[10]。
3.3 慢性（進行性）EAA
慢性 EAA 被認為是持續低水平接觸過敏原的結果[11]。患者可出現進行性呼吸困難、干咳、疲勞和體重減輕，這通常與進行性纖維化有關，它的臨床表現與纖維化非特異性間質性肺炎或特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）難以區分[12]。
4 治療進展
EAA 最重要的治療方法是避免與過敏原接觸，及時、有效地脫離環境是治療成功的關鍵，必要時使用糖皮質激素（以下簡稱激素）治療[10]。免疫抑制劑、抗纖維化藥物以及肺移植對于 EAA 患者也具有一定的治療價值。
4.1 脫離或避免接觸過敏原
EAA 治療的關鍵是避免接觸過敏原，了解患者的生存環境，并對其環境進行改善，囑咐患者注意防塵、通風，定期對生活場所進行打掃和消毒。對于需要收割干草、谷物的患者，應嚴格遵守相關的操作流程，減少對過敏原的接觸；飼養禽類的患者，要保證飼養場所干凈、清潔，并妥善處理家禽的糞便，濕化器和空調系統中的水要保持清潔，避免污染。另外，雖然我們普遍認為去除過敏原就會阻止疾病的進一步發展，但也有很多不同的報道指出，盡管終止接觸，該疾病仍可能進展。例如，在煙霧所致肺氣腫的動物模型中，去除煙霧后，破壞性的 CD8 T 細胞介導的免疫反應依然存在，而這種情況是否也發生在 EAA 患者中尚未得到有效證實[13]。
4.2 激素治療
目前，激素是藥物治療的主要手段，當消除過敏原暴露后疾病仍不能完全恢復時，就可能需要全身性使用激素[14]。對于急性重癥 EAA 患者，當其伴有明顯的肺部滲出癥狀和低氧血癥時，可給予激素治療，及時使用激素可以減輕免疫炎癥反應，促進早期纖維化病灶的吸收。目前臨床上多使用潑尼松治療 EAA，由于患者的病情嚴重程度不同，激素治療的劑量和療程目前尚難統一[15]。大多數推薦治療劑量為 40～60 mg/d，在患者發病的 1～2 周后，通過影像學及肺功能檢查評估病情改善情況，待癥狀和體征消失，影像學顯示肺部病灶吸收后可逐漸減量至停藥，療程 4～8 周，如果患者的臨床反應特別好，可提前停藥[16]。也有經驗方案建議是 0.5 mg/（kg·d），持續 4～6 周，然后逐漸減少，直至維持劑量約為 10 mg/d[17]。基于一項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，Kokkarinen 等[18]發現，與對照組相比，給予潑尼松治療的急性農民肺患者，其肺功能的改善速度更快，擴散能力提高更顯著。總的來說，激素可用于治療急性和亞急性 EAA 患者，可以有效抑制炎癥，改善患者的病情，然而對于慢性 EAA 患者激素治療并不總是有效[19-20]。
4.3 免疫抑制劑
對于慢性 EAA 患者，尤其是那些具有明顯進展性的患者，可考慮使用免疫抑制劑作為輔助治療。由于硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯可用于由自身免疫機制介導的肺部疾病，因此呼吸科醫生可能更習慣使用硫唑嘌呤以及嗎替麥考酚酯，而不是來氟米特、利妥昔單抗等其他的免疫調節藥物。在 Keir 等[21]的研究中，6 例 EAA 患者使用利妥昔單抗治療后，其中 3 例患者的肺功能檢查穩定或改善，其余 3 例病情繼續惡化，而所有患者均在治療后 4 個月內死亡。他們指出，EAA 中 B 細胞可能具有免疫病理作用[22]。但是，我們應該考慮到利妥昔單抗本身潛在的肺毒副作用[23]，這還需要進一步的臨床研究。Morisset 等[24]的一項回顧性研究顯示，硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯治療與患者肺部氣體交換能力的改善有關，這支持使用這些藥物治療慢性 EAA。盡管聯合使用硫唑嘌呤、潑尼松和 N-乙酰半胱氨酸的有害作用已在 IPF 患者中得到充分證實[25]，但尚不清楚潑尼松聯合硫唑嘌呤對慢性 EAA 患者是否有害。
4.4 抗纖維化治療
通常我們可以預期，炎癥越明顯抗炎藥的效果越好。然而，在更慢性的形式中，纖維化可能是主要的驅動機制。肺纖維化和蜂窩狀結構改變是慢性 EAA 和 IPF 的最終結局。在墨西哥，慢性飼鴿者肺患者即使避免了過敏原接觸并且接受了治療，其 5 年內死亡率仍高達 29%[26]，在這種情況下，抗纖維化藥物被認為可能具有治療的潛力。對于進行性纖維化的慢性 EAA 患者，使用用于 IPF 的新型抗纖維化藥物可能是有效的，一項隨機對照研究指出，無論使用尼達尼布還是吡非尼酮都是有效的[27]。在日本，吡非尼酮在 2008 年被批準作為 IPF 的治療藥物，而我們在使用吡非尼酮治療慢性 EAA 纖維化方面也有一些經驗。其中一個有效案例是我們將吡非尼酮加入激素進行治療，在這種情況下，單獨使用激素治療的患者用力肺活量每年減少 190 mL，而在相同劑量的激素中加入吡非尼酮后，患者不但癥狀得到改善，而且用力肺活量每年增加 70 mL[28]。
4.5 肺移植
對于病程進行性發展的患者來說，應盡早進行肺移植評估，因為他們在肺移植后具有良好的中期生存率。Kern 等[29]分析了 183 例接受肺移植治療的間質性肺病患者，其中有 31 例 EAA 患者和 91 例 IPF 患者。EAA 患者移植后 1、3、5 年的存活率分別為 96%、89% 和 89%，而 IPF 患者的存活率分別為 86%、67% 和 49%。由此可以看出，與患有 IPF 的受試者相比，患有 EAA 的受試者具有更低的死亡風險。在某些情況下，激素對慢性 EAA 治療無效，患者進而進展為肺纖維化，在這種情況下，應考慮進行肺移植，但重要的是要明白手術不是治愈方法，如果移植后患者再次暴露于致病過敏原，新的過敏性炎癥可能會再次嚴重損害移植肺[16]。
5 結語
EAA 的發病是由于接觸過敏原造成的，因此避免其接觸成為了治療的關鍵，可從源頭阻斷疾病的發生。但有時我們難以識別過敏原或者避免接觸過敏原會導致生活方式或職業環境發生重大變化，這些原因都可能導致我們無法完全避免接觸這些過敏原[30]。而脫敏治療就可以很好地解決這個問題，但目前尚無針對 EAA 脫敏治療的建議及統一定論，相信通過研究者們的不懈努力，EAA 的治療會進入一個新的階段。