引用本文： 谷志寒, 程濤, 朱艾晶, 曹鈺. 119 例結核性腦膜炎患者長期預后危險因素的單中心回顧性研究. 華西醫學, 2019, 34(1): 35-42. doi: 10.7507/1002-0179.201812089 復制
結核性腦膜炎是一種病死率最高可達 50% 的疾病[1-3]，存活者神經后遺癥發生率也可達到 50%[4-5]。已有研究指出，在早期對結核性腦膜炎進行治療可改善結核性腦膜炎患者的預后[2-3, 5]。但目前對于結核性腦膜炎尚缺乏公認有效的早期評估指標，本研究擬通過分析結核性腦膜炎患者的臨床特征，探討影響其長期不良預后的危險因素。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集 2011 年 8 月 1 日 0 時 0 分 0 秒—2012 年 7 月 31 日 23 時 59 分 59 秒期間在四川大學華西醫院住院治療的結核性腦膜炎病例。納入標準：① 年齡≥14 歲；② 根據結核性腦膜炎診斷標準[6-7]，診斷為結核性腦膜炎病例。排除標準：① 既往有結核性腦膜炎病史；② 妊娠；③ 未能完成隨訪者。所有病例資料都通過四川大學華西醫院電子病例系統查詢。
1.2 研究方法
1.2.1 數據搜集
本研究為單中心回顧性觀察研究，收集結核性腦膜炎患者入院時或者入院前最近一次的臨床資料。相關數據如下：① 一般臨床資料：性別、年齡；② 入院時癥狀：發熱（>5 d）、盜汗、咳嗽（>14 d）、乏力、頭痛、惡心、嘔吐、消瘦、意識改變、癲癇、認知功能障礙；③ 合并病史：糖尿病、獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）；④ 既往病史：既往結核病史、結核患者接觸史；⑤ 入院時生命體征：體溫（℃）、心率（次/min）、呼吸頻率（次/min）、收縮壓［mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）］、舒張壓（mm Hg）；⑥ 體格檢查（查體）癥狀：腦膜刺激征、顱神經麻痹、外周神經功能異常、格拉斯哥昏迷評分（Glasgow Coma Scale，GCS）；⑦ 其余指標：英國醫學研究理事會（Medical Research Council，MRC）結核性腦膜炎疾病分期[2, 6-8]、入院前是否接受抗結核治療、發病到開始抗結核治療間隔時間、住院天數；⑧ 實驗室檢查：血紅細胞計數（×1012/L）、血白細胞計數（×109/L）、人血白蛋白（g/L）、血鈉（mmol/L）、血鉀（mmol/L）、腦脊液有核細胞數（個/μL）、單核細胞/有核細胞比值、腦脊液血糖/血漿血糖比值、腦脊液蛋白（g/L）、腦脊液氯（mmol/L）；⑨ 影像學檢查：頭部影像學 CT 或者 MRI 發現顱內改變（腦梗死病灶、腦積水、腦膜強化、顱內強化病灶、結核瘤）；⑩ 中樞神經系統以外結核：胸部 X 線片或者 CT 或者痰液涂片（培養）提示肺結核、肺外結核（并且非結核性腦膜炎）。
1.2.2 隨訪結局指標
所有患者接受抗結核治療[9]，并在醫囑下停藥。電話隨訪抗結核治療 6 年后患者預后結果，若 3 次不同時間點電話隨訪失敗，則為失訪。失訪的病例被剔除本研究。隨訪結果被改良 Rankin 量表評分（modified Rankin Scale，mRS）[6, 10]（0～6 分）量化成結局指標。將 0～2 分納入預后良好組，將 3～6 分納入預后不良組。
1.3 統計學方法
所有的統計學分析都通過 SPSS 22.0 及 MedCalc 15.2.2 統計軟件執行。計數資料用頻數和百分比（%）表示；正態分布計量資料用均數±標準差表示，非正態分布計量資料用中位數（最小值，最大值）表示。在不同結局之間的單因素分析中，正態分布的計量資料執行獨立樣本 t 檢驗，非正態分布計量資料執行秩和檢驗，計數資料行 χ2 檢驗。將通過單因素分析得出的與結核性腦膜炎長期不良預后有相關性的指標納入多因素 logistic 回歸分析（連續性變量直接納入回歸模型，分類變量進行賦值后納入回歸分析，其中結核性腦膜炎臨床分期（MRC 分期）作為分類協變量納入回歸模型；單因素進入回歸方法：有條件向前法），尋找與結核性腦膜炎的長期不良預后相關的獨立危險因素。進行回歸分析時，若一例病例的單因素存在缺失值，該病例不會被納入回歸分析模型。用比值比（odds ratio，OR）及 95% 置信區間（confidence interval，CI）進行評價，采用 Hosmer-Lemeshow 檢驗評價回歸模型結果與整體數據是否相符。并通過受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線及其曲線下面積（area under curve，AUC）比較不同預測因素的預測效能。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般資料
共納入 198 例患者，因為既往結核性腦膜炎、重復就診、妊娠、顱內病變原因不明排除 72 例，失訪 7 例（失訪率 5.5%），最后獲得有效病例 119 例。其中，男 63 例，女 56 例，男女比例接近 1∶1；發病年齡 14～78 歲，平均（35±17）歲；從發病到開始接受抗結核治療時間間隔為 5～370 d，中位數為 29 d；住院天數 2～150 d，中位數為 17 d；入院時平均體溫（37.1±0.9）℃；平均心率（88±19）次/min；平均呼吸頻率（21±3）次/min，高于正常呼吸頻率；平均收縮壓（124±60）mm Hg，平均舒張壓（73±15）mm Hg；平均 GCS 評分（13.7±2.3）分，低于正常值（15 分）；入院前接受抗結核治療 54 例（45.4%）。常規實驗室檢查中，血紅細胞計數（4.35±0.64）×1012/L，白細胞計數（7.61±3.13）×109/L，人血白蛋白（38.2±5.4）g/L，血鈉（133.76±6.00）mmol/L，血鉀（3.68±0.47）mmol/L。110 例行腦脊液檢查，其中預后良好組 63 例，預后不良組 47 例。所有的腦脊液指標均有不同程度的改變：腦脊液有核細胞 0～2 520 個/μL，中位數為 125 個/μL，分布范圍廣；單核細胞/有核細胞比值平均值為 0.60±0.37；腦脊液糖/血漿血糖比值的平均值為 0.37±0.18；腦脊液蛋白含量為 0.28～50.20 g/L，中位數為 1.55 g/L；腦脊液氯含量（113.13±17.38）mmol/L。117 例患者成功獲得影像學資料，其中預后良好組 65 例，預后不良組 52 例。在 117 例患者中，腦積水 43 例（36.8%），腦梗死 48 例（41.0%），腦膜強化 29 例（24.8%），顱內強化灶 56 例（47.9%），結核瘤 1 例（0.9%）。其余臨床資料特征見表 1。
表1
結核性腦膜炎的臨床特征（n=119）
納入患者平均抗結核藥服用時間（16±7）個月。2 例行 V-P 分流術，62 例使用激素治療。全部患者接受預后評估，其中 23 例（19.3%）死亡（mRS=6 分），Ⅲ 期患者病死率為 66.7%（10/15），Ⅱ 期患者病死率為 16.3%（13/80），差異有統計學意義（χ2=14.858，P<0.001）；30 例（25.2%）有中度到嚴重度殘疾，明顯影響生活（3 分≤mRS≤5 分）；34 例（28.6%）輕度殘疾或有癥狀無殘疾（1 分≤mRS≤2 分）；32 例（26.9%）完全無任何癥狀（mRS 評分=0 分）。
2.2 結核性腦膜炎不良預后相關的單因素結果
納入患者中，66 例預后良好（mRC<3 分），53 例預后不良（mRC≥3 分），單因素分析結果顯示：年齡、收縮壓、血鉀、腦脊液蛋白含量、腦脊液氯水平、GCS 評分、MRC 分期、頭痛、意識改變、認知功能障礙、顱神經麻痹、外周神經功能異常、腦膜刺激征、腦梗死以及腦積水在兩組之間差異均有統計學意義（P≤0.05）。性別、發病到治療相隔時間、住院天數、入院前是否接受抗結核治療、糖尿病、AIDS、既往結核病史、結核患者接觸史、發熱（>5 d）、腦膜強化、顱內強化病灶、結核瘤、是否合并肺結核、是否合并其余部位結核等因素在兩組之間差異無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
表2
結核性腦膜炎不良預后單因素分析結果
2.3 結核性腦膜炎不良預后的多因素分析結果
將單因素分析有統計學意義的變量按表 3 所示進行變量賦值后納入回歸方程，剔除存在缺失值的病例后，最終納入模型 108 例（90.8%）進行回歸分析。根據 Hosmer-Lemeshow 檢驗結果（χ2=7.800，P=0.453）可知回歸模型結果與整體數據相符。通過多因素分析結果可知，患者年齡［OR=1.061，95%CI（1.027，1.096），P<0.001］在預后不良組有意義的升高，外周神經功能異常［OR=3.537，95%CI（1.070，11.697），P=0.038］是結核性腦膜炎長期不良預后的獨立危險因素。在 MRC 分期中，Ⅱ 期患者比 Ⅰ 期患者更有可能發生不良預后［OR=9.317，95%CI（1.692，51.303），P=0.010］；相似的，處于 Ⅲ 期患者比 Ⅰ 期患者預后更可能差［OR=43.953，95%CI（3.996，483.398），P=0.002］，因此可認為 MRC 分期為結核性腦膜炎不良預后的獨立危險因素。而腦積水處于有無統計學意義的臨界水平［OR=2.862，95%CI（0.999，8.200），P=0.050］，其可能是結核性腦膜炎不良預后獨立危險因素。見表 4 。
表3
變量賦值表
表4
結核性腦膜炎不良預后多因素分析結果
2.4 不同的危險因素預測結核性腦膜炎的效能對比
將年齡、MRC 分期、外周神經功能異常、腦積水進行 ROC 曲線及其 AUC 對比分析發現，MRC 分期具有最大效力的預測能力［AUC=0.717，95%CI（0.626，0.808），P<0.001］，其次為年齡［AUC=0.687，95%CI（0.591，0.673），P<0.001］，然后為外周神經功能異常［AUC=0.663，95%CI（0.562，0.664），P=0.002］，腦積水的預測能力最低［AUC=0.649，95%CI（0.548，0.750），P=0.006］。見表 5、圖 1。
表5
獨立危險因素預測效能分析
圖1
不同獨立危險因素預測結核性腦膜炎不良預后的 ROC 效能分析圖
3 討論
本研究中，結核性腦膜炎的 6 年全因病死率僅為 19.3%（23/119），略低于先前 2 個研究結果[11-12]。分析其病死率不同的可能原因如下：① 本研究患者平均年齡低于上述 2 個研究（35 vs. 41 vs. 54 歲），本研究中Ⅲ期患者的占比也偏低（12.6% vs. 16.9% vs. 25.9%），而高齡及Ⅲ期結核性腦膜炎已經被一系列研究證實與結核性腦膜炎的死亡風險明確相關[13-15]；② 入院前的抗結核治療對患者死亡有積極的保護作用[5, 9]，119 例患者中有接近一半的病例（45.4%）入院前已經接受過抗結核治療，可能會在一定程度上降低病死率。我們還發現中度殘疾到嚴重殘疾占比為 25.2%（30/119），高于 Li 等[12]的研究結果（10.0%）及 Gu 等[16]的研究結果（10.3%）。本研究致殘率更高的可能原因是Ⅱ期結核性腦膜炎的占有比例更高（67.2% vs. 50.3% vs. 51.3%），還有可能是對于預后評估評分準則標準不一造成的人為偏差。根據目前研究結果，我們發現年齡、結核性腦膜炎的 MRC 分期、外周神經功能異常狀態是結核性腦膜炎長期不良預后的獨立危險因素，腦積水可能是結核性腦膜炎長期不良預后的獨立危險因素。
3.1 年齡、MRC 分期、神經功能受損是結核性腦膜炎長期不良預后的獨立危險因素
① 年齡是結核性腦膜炎的獨立危險因素。在這項研究中，年齡是結核性腦膜炎的不良預后的獨立危險因素［OR=1.061，95%CI（1.027，1.096），P<0.001］，先前的系列研究也得到相似的結果[14, 16-18]。通過研究發現預后不良組的平均年齡［（42±19）歲］顯著的大于預后良好組［（30±14）歲］，表明年齡大的結核性腦膜炎患者更有可能發生不良預后。部分研究顯示，在結核性腦膜炎患者中，顱內繼發性的神經病理改變（腦積水、梗死、結核瘤）的發生率與年齡具有相關性[19-20]。其中一個研究提出，年齡>40 歲的結核性腦膜炎患者更容易發生腦梗死[20]。上述顱內改變會破壞神經功能，是形成結核性腦膜炎不良預后的一些原因[21-22]。我們通過對年齡的預測效能分析，發現年齡預測能力僅次于 MRC 分期（AUC：0.687 vs. 0.717）。年齡≥50 歲有較好的真實預測能力（約登指數為 0.328，陽性似然比為 4.09，陰性似然比為 0.63），雖然其特異性良好，但是敏感性差（靈敏度為 43.4%，特異度為 89.4%）。
② 結核性腦膜炎 MRC 分期取決于患者的神經功能征象以及意識狀況[2, 8]，它是結核性腦膜炎嚴重程度的標尺，也是結核性腦膜炎不良預后的獨立危險因素。多因素分析結果顯示，MRC Ⅱ 期、Ⅲ 期都是結核性腦膜炎患者不良預后的高風險因素，這與已有研究[23]結果相似。在本研究中，我們通過進一步分析不同 MRC 分期病死率得出，Ⅲ 期患者病死率為 66.7%（10/15），Ⅱ 期患者病死率為 16.3%（13/80），Ⅲ 期患者的病死率更高（P<0.001）。基于上述 2 條理由，我們可以認為隨著疾病的分級程度越高，其發生不良預后的風險更高。這也與已有研究[18]的發現相似；與此同時我們還發現隨著 MRC 分期越高，對抗結核治療措施有良好效果人數也越少，這說明分期越高，治療效果就越差，不良預后發生率就越高。還有可能是隨著 MRC 分期升高，腦脊液中基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinases-9，MMP-9）的含量越高，高 MMP-9 會增加神經組織退化及破壞血腦屏障，因此其預后越差[24]。本研究還發現，結核性腦膜炎的 MRC 分期對結核性腦膜炎的長期預后有最顯著的預測價值［AUC=0.717，95%CI（0.626，0.808），P<0.001］，它作為預測結核性腦膜炎不良預后最重要的危險因素也與先前的研究[13-15, 18]結論一致。年齡、外周神經功能異常、腦積水只能反映結核性腦膜炎一個特定的方面，而 MRC 分期一定程度更能全面反映結核性腦膜炎的意識及神經功能表現，這也許是 MRC 預測效能更高的原因。在本研究中，MRCⅡ 期是預測長期不良預后的最佳階段。但是在取該截斷值時，其敏感性優，但特異度差（靈敏度為 96.2%，特異度為 33.3%），而且 MRC 分期的真實預測能力不足（約登指數為 0.295，陽性似然比為 1.44，陰性似然比為 0.11），其在臨床中的運用受到限制。
③ 外周神經功能異常是結核性腦膜炎長期預后的獨立危險因素。在這項研究中，結核性腦膜炎患者會表現出多樣性的臨床神經癥狀，包括意識改變、顱神經麻痹、外周神經功能異常。通過分析發現，外周神經功能異常是結核性腦膜炎不良預后的重要危險因素。一個前瞻性觀察研究結果也顯示外周神經功能異常與結核性腦膜炎的不良預后密切相關[25]。患結核性腦膜炎的患者，顱內會出現滲出物聚集、腦梗死灶、腦積水、結核球等一系列病理生理改變[1, 19-20, 22]，當這些改變侵犯腦功能區或者結核菌、滲出物隨著腦脊液流動侵犯脊髓，就可能造成患者相應神經功能受損。有些研究認為顱神經麻痹或者功能障礙也是結核性腦膜炎的獨立危險因素[12, 17]，但是在本研究中，顱神經麻痹不是結核性腦膜炎不良預后的獨立危險因素。這一差異性原因可能與納入研究病例中顱神經受損比例不同有關，也有可能是不同的顱神經受累會表現出不同危險分級，而本研究未能將顱神經分開研究，造成研究結果偏差，需進一步納入更多樣本進行研究。意識改變在一些研究中被認為與結核性腦膜炎不良預后息息相關[11-12]，但是在本研究中未被證實是獨立危險因素，原因可能包括：A. 在 MRC 分期中包含意識改變，其顯著性掩蓋意識改變的顯著性；B. 意識水平改變是作為腦積水等顱內并發癥的表現形式，不一定與結核性腦膜炎的危重程度完全一致；C. 可能是樣本各項內容比例不同或者本次樣本量不足造成其顯著性不強，需要擴大樣本進一步明確。
3.2 腦積水可能是結核性腦膜炎的獨立預后因素
腦積水是結核腦膜炎的主要并發癥之一[19, 26]，腦積水的發生可能與滲出物或者結核瘤阻塞基底蛛網膜下腔或者腦室出口等腦脊液回流通道有關[1, 4, 5, 17, 20, 27]。腦積水可通過 CT 或者 MRI 識別。在本研究中，多因素分析顯示腦積水處于有無統計學意義的臨界水平（P=0.05），然而腦積水是結核性腦膜炎長期不良預后的一個客觀因素已被先前的研究所提及[11-12, 16, 17, 28]。形成差異性的原因可能是在本研究中，腦積水與外周神經功能異常及 MRC 分期表現出一定的交互效應。本研究中腦積水的預測效能值最低［AUC=0.649，95%CI（0.548，0.750），P=0.006］可能也與上述原因有關。還有可能是本研究中腦積水發生率與先前研究相比有差異。腦積水形成的顱內高壓壓迫腦實質與神經可能造成患者出現頭痛、失語、癱瘓等并發癥，若形成腦疝則可能造成死亡。因此腦積水的治療是結核性腦膜炎治療重要組成部分。目前激素在治療腦積水療效上仍有爭議[4, 24]。本文因沒有分析激素與結核性腦膜炎合并腦積水患者預后這兩者之間的關系，不能總結出激素與這類患者預后的相關性。腦室分流術是一種重要的治療腦積水方式，可選擇腦室腹腔分流術（V-P 分流術）或者內鏡下第三腦室造口術[5]，但是腦室分流術能否改善相關患者的不良結局仍然不可知[26]。本次研究中，有 2 例患者接受腦室分流術，預后都不良。
3.3 研究不足
本研究為單中心回顧性觀察性研究，有一些不足。研究納入病例數較少，而且有大部分患者在研究之前接受過治療，病例不能全反映入院前的疾病情況。部分患者或家屬不能準確回憶病史或者隨訪時不能準確提供患者現有狀況，納入數據及隨訪結果有一定偏差。還有本研究的病例從發病到接受抗結核治療間隔時間長為 5～130 d，中位間隔時間為 29 d，相對較晚，而對結核性腦膜炎早期治療可以改善預后已經得到共識[2-3, 9]，所以有可能延遲的治療對研究結果有干擾性。因此，需要多中心的前瞻性研究來進一步證實研究結果。
總結上述因素，本研究發現：患者的年齡、結核性腦膜炎 MRC 分期（Ⅱ、Ⅲ 期）、外周神經功能異常是結核性腦膜炎的長期預后不良的獨立危險因素。腦積水也可能是一個獨立危險因素。對于結核性腦膜炎，我們應識別高危風險因素，早作治療及整體規劃，盡量降低結核性腦膜炎不良預后的發生率。
結核性腦膜炎是一種病死率最高可達 50% 的疾病[1-3]，存活者神經后遺癥發生率也可達到 50%[4-5]。已有研究指出，在早期對結核性腦膜炎進行治療可改善結核性腦膜炎患者的預后[2-3, 5]。但目前對于結核性腦膜炎尚缺乏公認有效的早期評估指標，本研究擬通過分析結核性腦膜炎患者的臨床特征，探討影響其長期不良預后的危險因素。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集 2011 年 8 月 1 日 0 時 0 分 0 秒—2012 年 7 月 31 日 23 時 59 分 59 秒期間在四川大學華西醫院住院治療的結核性腦膜炎病例。納入標準：① 年齡≥14 歲；② 根據結核性腦膜炎診斷標準[6-7]，診斷為結核性腦膜炎病例。排除標準：① 既往有結核性腦膜炎病史；② 妊娠；③ 未能完成隨訪者。所有病例資料都通過四川大學華西醫院電子病例系統查詢。
1.2 研究方法
1.2.1 數據搜集
本研究為單中心回顧性觀察研究，收集結核性腦膜炎患者入院時或者入院前最近一次的臨床資料。相關數據如下：① 一般臨床資料：性別、年齡；② 入院時癥狀：發熱（>5 d）、盜汗、咳嗽（>14 d）、乏力、頭痛、惡心、嘔吐、消瘦、意識改變、癲癇、認知功能障礙；③ 合并病史：糖尿病、獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）；④ 既往病史：既往結核病史、結核患者接觸史；⑤ 入院時生命體征：體溫（℃）、心率（次/min）、呼吸頻率（次/min）、收縮壓［mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）］、舒張壓（mm Hg）；⑥ 體格檢查（查體）癥狀：腦膜刺激征、顱神經麻痹、外周神經功能異常、格拉斯哥昏迷評分（Glasgow Coma Scale，GCS）；⑦ 其余指標：英國醫學研究理事會（Medical Research Council，MRC）結核性腦膜炎疾病分期[2, 6-8]、入院前是否接受抗結核治療、發病到開始抗結核治療間隔時間、住院天數；⑧ 實驗室檢查：血紅細胞計數（×1012/L）、血白細胞計數（×109/L）、人血白蛋白（g/L）、血鈉（mmol/L）、血鉀（mmol/L）、腦脊液有核細胞數（個/μL）、單核細胞/有核細胞比值、腦脊液血糖/血漿血糖比值、腦脊液蛋白（g/L）、腦脊液氯（mmol/L）；⑨ 影像學檢查：頭部影像學 CT 或者 MRI 發現顱內改變（腦梗死病灶、腦積水、腦膜強化、顱內強化病灶、結核瘤）；⑩ 中樞神經系統以外結核：胸部 X 線片或者 CT 或者痰液涂片（培養）提示肺結核、肺外結核（并且非結核性腦膜炎）。
1.2.2 隨訪結局指標
所有患者接受抗結核治療[9]，并在醫囑下停藥。電話隨訪抗結核治療 6 年后患者預后結果，若 3 次不同時間點電話隨訪失敗，則為失訪。失訪的病例被剔除本研究。隨訪結果被改良 Rankin 量表評分（modified Rankin Scale，mRS）[6, 10]（0～6 分）量化成結局指標。將 0～2 分納入預后良好組，將 3～6 分納入預后不良組。
1.3 統計學方法
所有的統計學分析都通過 SPSS 22.0 及 MedCalc 15.2.2 統計軟件執行。計數資料用頻數和百分比（%）表示；正態分布計量資料用均數±標準差表示，非正態分布計量資料用中位數（最小值，最大值）表示。在不同結局之間的單因素分析中，正態分布的計量資料執行獨立樣本 t 檢驗，非正態分布計量資料執行秩和檢驗，計數資料行 χ2 檢驗。將通過單因素分析得出的與結核性腦膜炎長期不良預后有相關性的指標納入多因素 logistic 回歸分析（連續性變量直接納入回歸模型，分類變量進行賦值后納入回歸分析，其中結核性腦膜炎臨床分期（MRC 分期）作為分類協變量納入回歸模型；單因素進入回歸方法：有條件向前法），尋找與結核性腦膜炎的長期不良預后相關的獨立危險因素。進行回歸分析時，若一例病例的單因素存在缺失值，該病例不會被納入回歸分析模型。用比值比（odds ratio，OR）及 95% 置信區間（confidence interval，CI）進行評價，采用 Hosmer-Lemeshow 檢驗評價回歸模型結果與整體數據是否相符。并通過受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線及其曲線下面積（area under curve，AUC）比較不同預測因素的預測效能。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般資料
共納入 198 例患者，因為既往結核性腦膜炎、重復就診、妊娠、顱內病變原因不明排除 72 例，失訪 7 例（失訪率 5.5%），最后獲得有效病例 119 例。其中，男 63 例，女 56 例，男女比例接近 1∶1；發病年齡 14～78 歲，平均（35±17）歲；從發病到開始接受抗結核治療時間間隔為 5～370 d，中位數為 29 d；住院天數 2～150 d，中位數為 17 d；入院時平均體溫（37.1±0.9）℃；平均心率（88±19）次/min；平均呼吸頻率（21±3）次/min，高于正常呼吸頻率；平均收縮壓（124±60）mm Hg，平均舒張壓（73±15）mm Hg；平均 GCS 評分（13.7±2.3）分，低于正常值（15 分）；入院前接受抗結核治療 54 例（45.4%）。常規實驗室檢查中，血紅細胞計數（4.35±0.64）×1012/L，白細胞計數（7.61±3.13）×109/L，人血白蛋白（38.2±5.4）g/L，血鈉（133.76±6.00）mmol/L，血鉀（3.68±0.47）mmol/L。110 例行腦脊液檢查，其中預后良好組 63 例，預后不良組 47 例。所有的腦脊液指標均有不同程度的改變：腦脊液有核細胞 0～2 520 個/μL，中位數為 125 個/μL，分布范圍廣；單核細胞/有核細胞比值平均值為 0.60±0.37；腦脊液糖/血漿血糖比值的平均值為 0.37±0.18；腦脊液蛋白含量為 0.28～50.20 g/L，中位數為 1.55 g/L；腦脊液氯含量（113.13±17.38）mmol/L。117 例患者成功獲得影像學資料，其中預后良好組 65 例，預后不良組 52 例。在 117 例患者中，腦積水 43 例（36.8%），腦梗死 48 例（41.0%），腦膜強化 29 例（24.8%），顱內強化灶 56 例（47.9%），結核瘤 1 例（0.9%）。其余臨床資料特征見表 1。
表1
結核性腦膜炎的臨床特征（n=119）
納入患者平均抗結核藥服用時間（16±7）個月。2 例行 V-P 分流術，62 例使用激素治療。全部患者接受預后評估，其中 23 例（19.3%）死亡（mRS=6 分），Ⅲ 期患者病死率為 66.7%（10/15），Ⅱ 期患者病死率為 16.3%（13/80），差異有統計學意義（χ2=14.858，P<0.001）；30 例（25.2%）有中度到嚴重度殘疾，明顯影響生活（3 分≤mRS≤5 分）；34 例（28.6%）輕度殘疾或有癥狀無殘疾（1 分≤mRS≤2 分）；32 例（26.9%）完全無任何癥狀（mRS 評分=0 分）。
2.2 結核性腦膜炎不良預后相關的單因素結果
納入患者中，66 例預后良好（mRC<3 分），53 例預后不良（mRC≥3 分），單因素分析結果顯示：年齡、收縮壓、血鉀、腦脊液蛋白含量、腦脊液氯水平、GCS 評分、MRC 分期、頭痛、意識改變、認知功能障礙、顱神經麻痹、外周神經功能異常、腦膜刺激征、腦梗死以及腦積水在兩組之間差異均有統計學意義（P≤0.05）。性別、發病到治療相隔時間、住院天數、入院前是否接受抗結核治療、糖尿病、AIDS、既往結核病史、結核患者接觸史、發熱（>5 d）、腦膜強化、顱內強化病灶、結核瘤、是否合并肺結核、是否合并其余部位結核等因素在兩組之間差異無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
表2
結核性腦膜炎不良預后單因素分析結果
2.3 結核性腦膜炎不良預后的多因素分析結果
將單因素分析有統計學意義的變量按表 3 所示進行變量賦值后納入回歸方程，剔除存在缺失值的病例后，最終納入模型 108 例（90.8%）進行回歸分析。根據 Hosmer-Lemeshow 檢驗結果（χ2=7.800，P=0.453）可知回歸模型結果與整體數據相符。通過多因素分析結果可知，患者年齡［OR=1.061，95%CI（1.027，1.096），P<0.001］在預后不良組有意義的升高，外周神經功能異常［OR=3.537，95%CI（1.070，11.697），P=0.038］是結核性腦膜炎長期不良預后的獨立危險因素。在 MRC 分期中，Ⅱ 期患者比 Ⅰ 期患者更有可能發生不良預后［OR=9.317，95%CI（1.692，51.303），P=0.010］；相似的，處于 Ⅲ 期患者比 Ⅰ 期患者預后更可能差［OR=43.953，95%CI（3.996，483.398），P=0.002］，因此可認為 MRC 分期為結核性腦膜炎不良預后的獨立危險因素。而腦積水處于有無統計學意義的臨界水平［OR=2.862，95%CI（0.999，8.200），P=0.050］，其可能是結核性腦膜炎不良預后獨立危險因素。見表 4 。
表3
變量賦值表
表4
結核性腦膜炎不良預后多因素分析結果
2.4 不同的危險因素預測結核性腦膜炎的效能對比
將年齡、MRC 分期、外周神經功能異常、腦積水進行 ROC 曲線及其 AUC 對比分析發現，MRC 分期具有最大效力的預測能力［AUC=0.717，95%CI（0.626，0.808），P<0.001］，其次為年齡［AUC=0.687，95%CI（0.591，0.673），P<0.001］，然后為外周神經功能異常［AUC=0.663，95%CI（0.562，0.664），P=0.002］，腦積水的預測能力最低［AUC=0.649，95%CI（0.548，0.750），P=0.006］。見表 5、圖 1。
表5
獨立危險因素預測效能分析
圖1
不同獨立危險因素預測結核性腦膜炎不良預后的 ROC 效能分析圖
3 討論
本研究中，結核性腦膜炎的 6 年全因病死率僅為 19.3%（23/119），略低于先前 2 個研究結果[11-12]。分析其病死率不同的可能原因如下：① 本研究患者平均年齡低于上述 2 個研究（35 vs. 41 vs. 54 歲），本研究中Ⅲ期患者的占比也偏低（12.6% vs. 16.9% vs. 25.9%），而高齡及Ⅲ期結核性腦膜炎已經被一系列研究證實與結核性腦膜炎的死亡風險明確相關[13-15]；② 入院前的抗結核治療對患者死亡有積極的保護作用[5, 9]，119 例患者中有接近一半的病例（45.4%）入院前已經接受過抗結核治療，可能會在一定程度上降低病死率。我們還發現中度殘疾到嚴重殘疾占比為 25.2%（30/119），高于 Li 等[12]的研究結果（10.0%）及 Gu 等[16]的研究結果（10.3%）。本研究致殘率更高的可能原因是Ⅱ期結核性腦膜炎的占有比例更高（67.2% vs. 50.3% vs. 51.3%），還有可能是對于預后評估評分準則標準不一造成的人為偏差。根據目前研究結果，我們發現年齡、結核性腦膜炎的 MRC 分期、外周神經功能異常狀態是結核性腦膜炎長期不良預后的獨立危險因素，腦積水可能是結核性腦膜炎長期不良預后的獨立危險因素。
3.1 年齡、MRC 分期、神經功能受損是結核性腦膜炎長期不良預后的獨立危險因素
① 年齡是結核性腦膜炎的獨立危險因素。在這項研究中，年齡是結核性腦膜炎的不良預后的獨立危險因素［OR=1.061，95%CI（1.027，1.096），P<0.001］，先前的系列研究也得到相似的結果[14, 16-18]。通過研究發現預后不良組的平均年齡［（42±19）歲］顯著的大于預后良好組［（30±14）歲］，表明年齡大的結核性腦膜炎患者更有可能發生不良預后。部分研究顯示，在結核性腦膜炎患者中，顱內繼發性的神經病理改變（腦積水、梗死、結核瘤）的發生率與年齡具有相關性[19-20]。其中一個研究提出，年齡>40 歲的結核性腦膜炎患者更容易發生腦梗死[20]。上述顱內改變會破壞神經功能，是形成結核性腦膜炎不良預后的一些原因[21-22]。我們通過對年齡的預測效能分析，發現年齡預測能力僅次于 MRC 分期（AUC：0.687 vs. 0.717）。年齡≥50 歲有較好的真實預測能力（約登指數為 0.328，陽性似然比為 4.09，陰性似然比為 0.63），雖然其特異性良好，但是敏感性差（靈敏度為 43.4%，特異度為 89.4%）。
② 結核性腦膜炎 MRC 分期取決于患者的神經功能征象以及意識狀況[2, 8]，它是結核性腦膜炎嚴重程度的標尺，也是結核性腦膜炎不良預后的獨立危險因素。多因素分析結果顯示，MRC Ⅱ 期、Ⅲ 期都是結核性腦膜炎患者不良預后的高風險因素，這與已有研究[23]結果相似。在本研究中，我們通過進一步分析不同 MRC 分期病死率得出，Ⅲ 期患者病死率為 66.7%（10/15），Ⅱ 期患者病死率為 16.3%（13/80），Ⅲ 期患者的病死率更高（P<0.001）。基于上述 2 條理由，我們可以認為隨著疾病的分級程度越高，其發生不良預后的風險更高。這也與已有研究[18]的發現相似；與此同時我們還發現隨著 MRC 分期越高，對抗結核治療措施有良好效果人數也越少，這說明分期越高，治療效果就越差，不良預后發生率就越高。還有可能是隨著 MRC 分期升高，腦脊液中基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinases-9，MMP-9）的含量越高，高 MMP-9 會增加神經組織退化及破壞血腦屏障，因此其預后越差[24]。本研究還發現，結核性腦膜炎的 MRC 分期對結核性腦膜炎的長期預后有最顯著的預測價值［AUC=0.717，95%CI（0.626，0.808），P<0.001］，它作為預測結核性腦膜炎不良預后最重要的危險因素也與先前的研究[13-15, 18]結論一致。年齡、外周神經功能異常、腦積水只能反映結核性腦膜炎一個特定的方面，而 MRC 分期一定程度更能全面反映結核性腦膜炎的意識及神經功能表現，這也許是 MRC 預測效能更高的原因。在本研究中，MRCⅡ 期是預測長期不良預后的最佳階段。但是在取該截斷值時，其敏感性優，但特異度差（靈敏度為 96.2%，特異度為 33.3%），而且 MRC 分期的真實預測能力不足（約登指數為 0.295，陽性似然比為 1.44，陰性似然比為 0.11），其在臨床中的運用受到限制。
③ 外周神經功能異常是結核性腦膜炎長期預后的獨立危險因素。在這項研究中，結核性腦膜炎患者會表現出多樣性的臨床神經癥狀，包括意識改變、顱神經麻痹、外周神經功能異常。通過分析發現，外周神經功能異常是結核性腦膜炎不良預后的重要危險因素。一個前瞻性觀察研究結果也顯示外周神經功能異常與結核性腦膜炎的不良預后密切相關[25]。患結核性腦膜炎的患者，顱內會出現滲出物聚集、腦梗死灶、腦積水、結核球等一系列病理生理改變[1, 19-20, 22]，當這些改變侵犯腦功能區或者結核菌、滲出物隨著腦脊液流動侵犯脊髓，就可能造成患者相應神經功能受損。有些研究認為顱神經麻痹或者功能障礙也是結核性腦膜炎的獨立危險因素[12, 17]，但是在本研究中，顱神經麻痹不是結核性腦膜炎不良預后的獨立危險因素。這一差異性原因可能與納入研究病例中顱神經受損比例不同有關，也有可能是不同的顱神經受累會表現出不同危險分級，而本研究未能將顱神經分開研究，造成研究結果偏差，需進一步納入更多樣本進行研究。意識改變在一些研究中被認為與結核性腦膜炎不良預后息息相關[11-12]，但是在本研究中未被證實是獨立危險因素，原因可能包括：A. 在 MRC 分期中包含意識改變，其顯著性掩蓋意識改變的顯著性；B. 意識水平改變是作為腦積水等顱內并發癥的表現形式，不一定與結核性腦膜炎的危重程度完全一致；C. 可能是樣本各項內容比例不同或者本次樣本量不足造成其顯著性不強，需要擴大樣本進一步明確。
3.2 腦積水可能是結核性腦膜炎的獨立預后因素
腦積水是結核腦膜炎的主要并發癥之一[19, 26]，腦積水的發生可能與滲出物或者結核瘤阻塞基底蛛網膜下腔或者腦室出口等腦脊液回流通道有關[1, 4, 5, 17, 20, 27]。腦積水可通過 CT 或者 MRI 識別。在本研究中，多因素分析顯示腦積水處于有無統計學意義的臨界水平（P=0.05），然而腦積水是結核性腦膜炎長期不良預后的一個客觀因素已被先前的研究所提及[11-12, 16, 17, 28]。形成差異性的原因可能是在本研究中，腦積水與外周神經功能異常及 MRC 分期表現出一定的交互效應。本研究中腦積水的預測效能值最低［AUC=0.649，95%CI（0.548，0.750），P=0.006］可能也與上述原因有關。還有可能是本研究中腦積水發生率與先前研究相比有差異。腦積水形成的顱內高壓壓迫腦實質與神經可能造成患者出現頭痛、失語、癱瘓等并發癥，若形成腦疝則可能造成死亡。因此腦積水的治療是結核性腦膜炎治療重要組成部分。目前激素在治療腦積水療效上仍有爭議[4, 24]。本文因沒有分析激素與結核性腦膜炎合并腦積水患者預后這兩者之間的關系，不能總結出激素與這類患者預后的相關性。腦室分流術是一種重要的治療腦積水方式，可選擇腦室腹腔分流術（V-P 分流術）或者內鏡下第三腦室造口術[5]，但是腦室分流術能否改善相關患者的不良結局仍然不可知[26]。本次研究中，有 2 例患者接受腦室分流術，預后都不良。
3.3 研究不足
本研究為單中心回顧性觀察性研究，有一些不足。研究納入病例數較少，而且有大部分患者在研究之前接受過治療，病例不能全反映入院前的疾病情況。部分患者或家屬不能準確回憶病史或者隨訪時不能準確提供患者現有狀況，納入數據及隨訪結果有一定偏差。還有本研究的病例從發病到接受抗結核治療間隔時間長為 5～130 d，中位間隔時間為 29 d，相對較晚，而對結核性腦膜炎早期治療可以改善預后已經得到共識[2-3, 9]，所以有可能延遲的治療對研究結果有干擾性。因此，需要多中心的前瞻性研究來進一步證實研究結果。
總結上述因素，本研究發現：患者的年齡、結核性腦膜炎 MRC 分期（Ⅱ、Ⅲ 期）、外周神經功能異常是結核性腦膜炎的長期預后不良的獨立危險因素。腦積水也可能是一個獨立危險因素。對于結核性腦膜炎，我們應識別高危風險因素，早作治療及整體規劃，盡量降低結核性腦膜炎不良預后的發生率。
