引用本文： 王彥, 吳硯銘, 王彥文, 徐文穎, 車國衛. C 反應蛋白/白蛋白比值與肺癌患者預后關系的 meta 分析. 華西醫學, 2019, 34(1): 50-57. doi: 10.7507/1002-0179.201812086 復制
肺癌是當前世界上導致腫瘤相關死亡的首位病因，其病理類型可分為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），分別占 85% 和 15% 左右[1-2]。盡管我們在肺癌的診斷、治療和隨訪管理等方面已經有了很大的進展，但其預后依然不太令人滿意[3]；在中國，肺癌患者的中位生存時間僅有 22.7 個月[4]。因此，如何利用治療前的有效且可靠的預后因素幫助臨床醫生判斷肺癌患者預后程度并制定適當的治療策略是目前亟需解決的問題。既往研究表明，年齡、性別、抽煙史和 TNM（tumor-node-metastasis）分期等是肺癌的獨立預后影響因素，尤其是 TNM 分期[5-8]。然而，即便處于同一 TNM 分期的患者預后也可能會有較大差異[9]，因此，我們仍需找尋更多可靠的預后指標來協助臨床決策。近年來，大量研究發現系統性炎癥反應和患者的營養狀況對腫瘤的發生、發展和轉移有著重要的影響[10-12]。C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和白蛋白能較好地代表炎癥反應和營養狀態，并且有研究證實，高 CRP、低白蛋白水平與肺癌患者預后不良存在明顯相關性[13-14]。C 反應蛋白/白蛋白比值（C-reactive protein/albumin，CAR）則同時結合了這兩個重要的預后因素。到目前為止，已有幾篇文獻探索了 CAR 在肺癌中的預后價值，但結果不盡相同[15-20]。因此本研究擬利用已發表的相關文獻，采用 meta 分析的方法進一步驗證治療前 CAR 在肺癌患者預后中的作用。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：國內外已公開發表的有關治療（包括新輔助放化療、手術、放化療）前 CAR 與肺癌預后關系的觀察性研究；② 研究對象：經病理學確診的肺癌患者；③ 暴露因素：文獻中根據 CAR 值將患者分到高 CAR 或低 CAR 組；④ 結局指標：主要研究指標為總生存率（overall survival，OS），次要研究指標為無病生存率（disease-free survival，DFS）。
1.1.2 排除標準
① 研究對象為非原發性肺癌如轉移性腫瘤或復發癌；② 綜述、個案報道；③ 研究未提供足夠資料或數據計算 OS 的風險比（hazard ratio，HR）值及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）；④ 紐卡斯爾-渥太華量表（New Castle-Ottawa Scale，NOS）[21]評分<5 分的文獻；⑤ 對于重復發表或雷同的研究僅保留方法學質量較高的研究。
1.2 檢索策略
通過計算機檢索 PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網、萬方、維普等數據庫收集相關文獻，檢索時間為各數據庫建庫至 2018 年 11 月 30 日。英文檢索詞包括“lung”“pulmonary”“cancer”“tumor”“neoplasm”“carcinoma”“C-reactive protein/albumin ratio”“C-reactive protein to albumin ratio”“C-reactive protein albumin ratio”“CRP/Alb ratio”“CAR”等。中文檢索詞包括“肺癌”“肺腫瘤”“肺腫物”“C 反應蛋白”“白蛋白”“C 反應蛋白/白蛋白比值”。以英文數據庫為例，具體檢索策略為：（lung OR pulmonary） AND （cancer OR tumor OR neoplasm OR carcinoma） AND （C-reactive protein/albumin ratio OR C-reactive protein to albumin ratio OR C-reactive protein albumin ratio OR CRP/Alb ratio OR CAR）。并擴大檢索納入研究的參考文獻。
1.3 文獻篩選及數據提取
由 2 名研究者（王彥和吳硯銘）根據納入和排除標準獨立進行文獻篩選。首先根據文章標題和摘要進行初篩，然后閱讀全文進行排除，意見不一致時通過討論或第三方解決。提取信息如下：第一作者、發表年份、國家、研究時間、樣本量、年齡、性別、病理類型、治療方案、隨訪時間、TNM 分期、結局指標、CAR 的臨界值、HR 及其 95%CI。
1.4 質量評估
由 2 名研究者（王彥和吳硯銘）使用 NOS評分[21]對所有納入文獻進行質量評價。NOS 評分從以下 3 個方面進行評估：隊列的選擇、隊列的可比性和結局事件的評估。得分≥6 分的研究視為高質量研究。
1.5 統計學方法
所有的統計分析均采用 Stata 12.0 軟件完成。采用 meta 分析的方法計算 OS 的合并 HR 值及相應 95%CI，并繪制森林圖。同時采用 I2統計量和 Q 檢驗進行異質性評價，當 I2>50%、P<0.05 時說明存在明顯異質性，采用隨機效應模型，反之采用固定效應模型[22]。進行亞組分析以此探索異質性的來源或進一步論證 meta 分析的結果。使用 Begg 法、Egger 法和漏斗圖檢測發表偏倚，P<0.05 時提示存在明顯的發表偏倚[23-24]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
根據上述檢索策略共檢索到 2 792 篇文獻。排除 712 篇重復文獻后，經閱讀標題和摘要排除 2 003 篇文獻，最后閱讀全文排除數據不完整或重復的 8 篇文獻后，總共 6 篇文章[15-20]最終納入該 meta 分析。具體篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入研究的基本信息及及質量評價
6 篇文獻中的 1 903 例肺癌患者被納入此 meta 分析，均來自亞洲國家，包括中國、日本和韓國。所有研究均為回顧性研究，并且都直接報道了 OS 的 HR 值及 95%CI；僅 1 篇文獻報道 DFS[17]。4 篇文獻[16-19]研究人群為 NSCLC，1 篇[15]為 SCLC，剩下 1 篇[20]為 NSCLC+SCLC。各研究的 NOS 質量評分為 6～8 分，均屬于高質量研究。各研究的基本特征及質量評價結果見表 1。
表1
納入文獻的基本特征及質量評分
2.3 meta 及亞組分析
meta 分析結果顯示，在肺癌患者中，各研究間無統計學異質性（I2=25.9%，P=0.240），采用固定效應模型進行分析，結果顯示治療前 CAR 較高與預后不良存在明顯相關性［HR=1.75，95%CI（1.53，1.99），P<0.001］。基于國家、病理類型、治療方式的亞組分析均表明治療前 CAR 是一個良好的預測肺癌患者預后的指標。其中，在非中國（I2=0.0%，P=0.918）、NSCLC（I2=0.0%，P=0.885）、治療方式為手術治療（I2=0.0%，P=0.734）的各研究間無異質性。具體結果見表 2 及圖 2～5。
表2
meta 及亞組分析結果
圖2
治療前 CAR 較高與 CAR 較低的肺癌患者 OS 比較結果森林圖
圖3
治療前 CAR 較高與 CAR 較低的 NSCLC 患者 OS 比較結果森林圖
圖4
以國家進行亞組分析的森林圖
圖5
以治療方案進行亞組分析的森林圖
a. 化療；b. 手術
2.4 發表偏倚
Begg 法和 Egger 法所得 P 值分別為 0.188 和 0.246，Begg 漏斗圖未見明顯不對稱（圖 6），均提示無明顯的發表偏倚。
圖6
Begg 漏斗圖檢測在肺癌中潛在的發表偏倚
3 討論
本研究采用 meta 分析的方法證實了 CAR 在肺癌患者中的預后價值，共納入 6 篇文獻，而研究對象均來自亞洲國家。由于異質性檢驗提示未存在明顯異質性（I2=25.9%，P=0.240），故采用固定效應模型進行合并，結果表明治療前高 CAR 可能是亞洲肺癌患者預后不良的指標［HR=1.75，95%CI（1.53，1.99），P<0.001］。同時，我們也針對國家、病理類型和治療方式進行了亞組分析，其結果進一步證實治療前 CAR 與肺癌患者的預后存在明顯相關性。
過去的研究顯示，炎癥反應可以通過影響腫瘤組織的微環境來促進腫瘤化、加速疾病進展[25-26]。腫瘤相關的炎癥反應會導致多種介質的釋放，如急性時相蛋白、趨化因子和細胞因子等，從而激發腫瘤細胞的生長，促進血管生成，抵抗細胞的死亡與凋亡，并提高腫瘤細胞的侵襲轉移能力[25, 27-29]。CRP 作為急性時相蛋白的一種，由肝臟產生并被一些促炎癥細胞因子如白細胞介素-6 所調節[30]。既往研究已表明血漿中 CRP 水平與包括肺癌在內的多種腫瘤的預后顯著相關[13]。另一方面，白蛋白被認為是代表機體營養狀況的良好指標，同時也作為一種急性時相蛋白介導了炎癥反應[31]。它的產生也可由白細胞介素-6 等促炎癥因子或激素所調節[32]。除此之外，低白蛋白血癥被證實為卵巢癌、結直腸癌、子宮內膜癌和肺癌患者預后不良的指標之一[33-36]。
由于血漿中 CRP 和白蛋白的濃度水平易受多種因素（如脫水或液體潴留等）的影響，因而它們在預后方面的應用受到限制；而 CAR 不僅有效結合了這兩個指標，也能避免上述因素的干擾。近年來幾項研究先后探索了 CAR 在肺癌中的預后價值[15-20]，但結果存在差異，因此，本研究第一次以 meta 分析的方法驗證 CAR 對肺癌患者預后的預測效能。
筆者認為，本研究最主要的臨床意義在于，肺癌患者治療前 CAR 的高低，不僅可以作為初步判斷該患者預后狀況的依據，也能對臨床決策的制定提供幫助。具體而言，相較于治療前 CAR 較低的患者，CAR 較高的患者可能更能從新輔助治療、術后輔助治療中獲益，即 CAR 高的肺癌患者應該接受更為積極的治療。有趣的是，一項納入 202 780 例腫瘤患者的 meta 分析顯示非甾體類抗炎藥能有效降低腫瘤轉移的風險[37]，所以適當的抗炎癥治療也許能在一定程度上改善肺癌患者的預后。當然，這些建議還需進一步研究論證。
本研究還存在一些局限性：① 所有納入文獻均為回顧性研究，故偏倚可能較大。② 由于 NSCLC 與 SCLC 的治療及預后差異較大，因此我們針對病理類型進行了亞組分析；然而，由于 6 篇納入文獻中僅有 1 篇研究對象為 SCLC，故無法對 CAR 在 SCLC 中的預后作用以 meta 分析的方法進行定量分析。③ 此外，所有患者均來自中國、日本或韓國等亞洲國家，因此 CAR 在其他國家、地域的肺癌患者預后中的價值還有待證明。④ 由于納入研究的原始數據無法獲得，故無法以分期、性別、體力活動狀態評分等預后因素作為分層因素來進一步分析 CAR 與肺癌預后的關系。⑤ 這 6 項研究的 CAR 臨界值范圍為 0.028～0.441，因此 CAR（在不同人群）的最佳臨界值還需更多大樣本試驗來確定。⑥ 我們檢索語言限定為英文和中文，其他語種如法語、德語等未納入其中，這可能引起不可避免的偏倚。⑦ 盡管我們的研究未發現明顯的發表偏倚，但仍無法完全避免；因為陽性結果的研究相比于陰性結果的研究更容易被雜志接受和發表。
綜上，本研究通過 meta 分析的方法對相關文獻的結果進行分析合并，發現治療前 CAR 可能是亞洲肺癌患者的預后指標。但由于上述局限性的存在，我們的結論仍需多中心、大樣本的前瞻性隨機對照試驗來證實。
肺癌是當前世界上導致腫瘤相關死亡的首位病因，其病理類型可分為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），分別占 85% 和 15% 左右[1-2]。盡管我們在肺癌的診斷、治療和隨訪管理等方面已經有了很大的進展，但其預后依然不太令人滿意[3]；在中國，肺癌患者的中位生存時間僅有 22.7 個月[4]。因此，如何利用治療前的有效且可靠的預后因素幫助臨床醫生判斷肺癌患者預后程度并制定適當的治療策略是目前亟需解決的問題。既往研究表明，年齡、性別、抽煙史和 TNM（tumor-node-metastasis）分期等是肺癌的獨立預后影響因素，尤其是 TNM 分期[5-8]。然而，即便處于同一 TNM 分期的患者預后也可能會有較大差異[9]，因此，我們仍需找尋更多可靠的預后指標來協助臨床決策。近年來，大量研究發現系統性炎癥反應和患者的營養狀況對腫瘤的發生、發展和轉移有著重要的影響[10-12]。C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和白蛋白能較好地代表炎癥反應和營養狀態，并且有研究證實，高 CRP、低白蛋白水平與肺癌患者預后不良存在明顯相關性[13-14]。C 反應蛋白/白蛋白比值（C-reactive protein/albumin，CAR）則同時結合了這兩個重要的預后因素。到目前為止，已有幾篇文獻探索了 CAR 在肺癌中的預后價值，但結果不盡相同[15-20]。因此本研究擬利用已發表的相關文獻，采用 meta 分析的方法進一步驗證治療前 CAR 在肺癌患者預后中的作用。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：國內外已公開發表的有關治療（包括新輔助放化療、手術、放化療）前 CAR 與肺癌預后關系的觀察性研究；② 研究對象：經病理學確診的肺癌患者；③ 暴露因素：文獻中根據 CAR 值將患者分到高 CAR 或低 CAR 組；④ 結局指標：主要研究指標為總生存率（overall survival，OS），次要研究指標為無病生存率（disease-free survival，DFS）。
1.1.2 排除標準
① 研究對象為非原發性肺癌如轉移性腫瘤或復發癌；② 綜述、個案報道；③ 研究未提供足夠資料或數據計算 OS 的風險比（hazard ratio，HR）值及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）；④ 紐卡斯爾-渥太華量表（New Castle-Ottawa Scale，NOS）[21]評分<5 分的文獻；⑤ 對于重復發表或雷同的研究僅保留方法學質量較高的研究。
1.2 檢索策略
通過計算機檢索 PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網、萬方、維普等數據庫收集相關文獻，檢索時間為各數據庫建庫至 2018 年 11 月 30 日。英文檢索詞包括“lung”“pulmonary”“cancer”“tumor”“neoplasm”“carcinoma”“C-reactive protein/albumin ratio”“C-reactive protein to albumin ratio”“C-reactive protein albumin ratio”“CRP/Alb ratio”“CAR”等。中文檢索詞包括“肺癌”“肺腫瘤”“肺腫物”“C 反應蛋白”“白蛋白”“C 反應蛋白/白蛋白比值”。以英文數據庫為例，具體檢索策略為：（lung OR pulmonary） AND （cancer OR tumor OR neoplasm OR carcinoma） AND （C-reactive protein/albumin ratio OR C-reactive protein to albumin ratio OR C-reactive protein albumin ratio OR CRP/Alb ratio OR CAR）。并擴大檢索納入研究的參考文獻。
1.3 文獻篩選及數據提取
由 2 名研究者（王彥和吳硯銘）根據納入和排除標準獨立進行文獻篩選。首先根據文章標題和摘要進行初篩，然后閱讀全文進行排除，意見不一致時通過討論或第三方解決。提取信息如下：第一作者、發表年份、國家、研究時間、樣本量、年齡、性別、病理類型、治療方案、隨訪時間、TNM 分期、結局指標、CAR 的臨界值、HR 及其 95%CI。
1.4 質量評估
由 2 名研究者（王彥和吳硯銘）使用 NOS評分[21]對所有納入文獻進行質量評價。NOS 評分從以下 3 個方面進行評估：隊列的選擇、隊列的可比性和結局事件的評估。得分≥6 分的研究視為高質量研究。
1.5 統計學方法
所有的統計分析均采用 Stata 12.0 軟件完成。采用 meta 分析的方法計算 OS 的合并 HR 值及相應 95%CI，并繪制森林圖。同時采用 I2統計量和 Q 檢驗進行異質性評價，當 I2>50%、P<0.05 時說明存在明顯異質性，采用隨機效應模型，反之采用固定效應模型[22]。進行亞組分析以此探索異質性的來源或進一步論證 meta 分析的結果。使用 Begg 法、Egger 法和漏斗圖檢測發表偏倚，P<0.05 時提示存在明顯的發表偏倚[23-24]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
根據上述檢索策略共檢索到 2 792 篇文獻。排除 712 篇重復文獻后，經閱讀標題和摘要排除 2 003 篇文獻，最后閱讀全文排除數據不完整或重復的 8 篇文獻后，總共 6 篇文章[15-20]最終納入該 meta 分析。具體篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入研究的基本信息及及質量評價
6 篇文獻中的 1 903 例肺癌患者被納入此 meta 分析，均來自亞洲國家，包括中國、日本和韓國。所有研究均為回顧性研究，并且都直接報道了 OS 的 HR 值及 95%CI；僅 1 篇文獻報道 DFS[17]。4 篇文獻[16-19]研究人群為 NSCLC，1 篇[15]為 SCLC，剩下 1 篇[20]為 NSCLC+SCLC。各研究的 NOS 質量評分為 6～8 分，均屬于高質量研究。各研究的基本特征及質量評價結果見表 1。
表1
納入文獻的基本特征及質量評分
2.3 meta 及亞組分析
meta 分析結果顯示，在肺癌患者中，各研究間無統計學異質性（I2=25.9%，P=0.240），采用固定效應模型進行分析，結果顯示治療前 CAR 較高與預后不良存在明顯相關性［HR=1.75，95%CI（1.53，1.99），P<0.001］。基于國家、病理類型、治療方式的亞組分析均表明治療前 CAR 是一個良好的預測肺癌患者預后的指標。其中，在非中國（I2=0.0%，P=0.918）、NSCLC（I2=0.0%，P=0.885）、治療方式為手術治療（I2=0.0%，P=0.734）的各研究間無異質性。具體結果見表 2 及圖 2～5。
表2
meta 及亞組分析結果
圖2
治療前 CAR 較高與 CAR 較低的肺癌患者 OS 比較結果森林圖
圖3
治療前 CAR 較高與 CAR 較低的 NSCLC 患者 OS 比較結果森林圖
圖4
以國家進行亞組分析的森林圖
圖5
以治療方案進行亞組分析的森林圖
a. 化療；b. 手術
2.4 發表偏倚
Begg 法和 Egger 法所得 P 值分別為 0.188 和 0.246，Begg 漏斗圖未見明顯不對稱（圖 6），均提示無明顯的發表偏倚。
圖6
Begg 漏斗圖檢測在肺癌中潛在的發表偏倚
3 討論
本研究采用 meta 分析的方法證實了 CAR 在肺癌患者中的預后價值，共納入 6 篇文獻，而研究對象均來自亞洲國家。由于異質性檢驗提示未存在明顯異質性（I2=25.9%，P=0.240），故采用固定效應模型進行合并，結果表明治療前高 CAR 可能是亞洲肺癌患者預后不良的指標［HR=1.75，95%CI（1.53，1.99），P<0.001］。同時，我們也針對國家、病理類型和治療方式進行了亞組分析，其結果進一步證實治療前 CAR 與肺癌患者的預后存在明顯相關性。
過去的研究顯示，炎癥反應可以通過影響腫瘤組織的微環境來促進腫瘤化、加速疾病進展[25-26]。腫瘤相關的炎癥反應會導致多種介質的釋放，如急性時相蛋白、趨化因子和細胞因子等，從而激發腫瘤細胞的生長，促進血管生成，抵抗細胞的死亡與凋亡，并提高腫瘤細胞的侵襲轉移能力[25, 27-29]。CRP 作為急性時相蛋白的一種，由肝臟產生并被一些促炎癥細胞因子如白細胞介素-6 所調節[30]。既往研究已表明血漿中 CRP 水平與包括肺癌在內的多種腫瘤的預后顯著相關[13]。另一方面，白蛋白被認為是代表機體營養狀況的良好指標，同時也作為一種急性時相蛋白介導了炎癥反應[31]。它的產生也可由白細胞介素-6 等促炎癥因子或激素所調節[32]。除此之外，低白蛋白血癥被證實為卵巢癌、結直腸癌、子宮內膜癌和肺癌患者預后不良的指標之一[33-36]。
由于血漿中 CRP 和白蛋白的濃度水平易受多種因素（如脫水或液體潴留等）的影響，因而它們在預后方面的應用受到限制；而 CAR 不僅有效結合了這兩個指標，也能避免上述因素的干擾。近年來幾項研究先后探索了 CAR 在肺癌中的預后價值[15-20]，但結果存在差異，因此，本研究第一次以 meta 分析的方法驗證 CAR 對肺癌患者預后的預測效能。
筆者認為，本研究最主要的臨床意義在于，肺癌患者治療前 CAR 的高低，不僅可以作為初步判斷該患者預后狀況的依據，也能對臨床決策的制定提供幫助。具體而言，相較于治療前 CAR 較低的患者，CAR 較高的患者可能更能從新輔助治療、術后輔助治療中獲益，即 CAR 高的肺癌患者應該接受更為積極的治療。有趣的是，一項納入 202 780 例腫瘤患者的 meta 分析顯示非甾體類抗炎藥能有效降低腫瘤轉移的風險[37]，所以適當的抗炎癥治療也許能在一定程度上改善肺癌患者的預后。當然，這些建議還需進一步研究論證。
本研究還存在一些局限性：① 所有納入文獻均為回顧性研究，故偏倚可能較大。② 由于 NSCLC 與 SCLC 的治療及預后差異較大，因此我們針對病理類型進行了亞組分析；然而，由于 6 篇納入文獻中僅有 1 篇研究對象為 SCLC，故無法對 CAR 在 SCLC 中的預后作用以 meta 分析的方法進行定量分析。③ 此外，所有患者均來自中國、日本或韓國等亞洲國家，因此 CAR 在其他國家、地域的肺癌患者預后中的價值還有待證明。④ 由于納入研究的原始數據無法獲得，故無法以分期、性別、體力活動狀態評分等預后因素作為分層因素來進一步分析 CAR 與肺癌預后的關系。⑤ 這 6 項研究的 CAR 臨界值范圍為 0.028～0.441，因此 CAR（在不同人群）的最佳臨界值還需更多大樣本試驗來確定。⑥ 我們檢索語言限定為英文和中文，其他語種如法語、德語等未納入其中，這可能引起不可避免的偏倚。⑦ 盡管我們的研究未發現明顯的發表偏倚，但仍無法完全避免；因為陽性結果的研究相比于陰性結果的研究更容易被雜志接受和發表。
綜上，本研究通過 meta 分析的方法對相關文獻的結果進行分析合并，發現治療前 CAR 可能是亞洲肺癌患者的預后指標。但由于上述局限性的存在，我們的結論仍需多中心、大樣本的前瞻性隨機對照試驗來證實。
