引用本文： 張靜怡, 徐珽, 秦舟, 吳斌, 嚴郁. 2013 年—2017 年我國六市口服抗凝藥在呼吸系統疾病中的應用情況分析. 華西醫學, 2019, 34(1): 22-29. doi: 10.7507/1002-0179.201812077 復制
隨著人類生活水平的日益提高，血栓性疾病如心臟瓣膜相關疾病、肺栓塞及深靜脈血栓形成等已經成為嚴重危害人類健康的疾病，其治療方法主要包括溶栓與抗凝[1-2]。其中抗凝藥主要用于血栓栓塞性疾病的預防和治療[3]。雖然肺栓塞、肺栓塞相關肺動脈高壓、深靜脈血栓形成不屬于嚴格意義上的呼吸系統疾病，但其診治目前通常在呼吸內科進行，且呼吸系統疾病如老年慢性阻塞性肺疾病患者常處于高凝狀態，對這種存在血栓高危風險的患者進行預防性抗凝治療以降低血栓發生率也逐漸受到呼吸科醫務工作者的重視。本研究通過《醫院處方分析合作項目》提取數據，所有處方信息均由自愿參與項目數據收集及研究的醫院提供，這些醫院分別來自我國北京、廣州、上海、成都、沈陽、鄭州 6 個城市，每個城市 12 所三級綜合醫院。各醫院隨機抽取 2013 年—2017 年間電子門診處方及住院醫囑信息并納入數據庫，通過口服抗凝藥通用名進行提取并根據臨床診斷人工篩選出有呼吸系統疾病相關診斷并使用了口服抗凝藥的門診處方及住院醫囑，對其抗凝藥使用情況進行統計分析，從而了解口服抗凝藥在我國呼吸系統相關疾病中的使用情況、發展趨勢及存在的問題。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 資料來源
研究時間為 2013 年 1 月—2017 年 12 月。數據來源于《醫院處方分析項目》，參與并提供數據的醫院均為自愿參與本研究項目。處方信息數據來源于北京、廣州、上海、成都、沈陽、鄭州 6 個城市，每個城市 12 所三級綜合醫院，共計 72 所醫院。通過各醫院信息系統隨機抽取醫院數據，每個季度 10 個工作日（4 個季度共計 40 個工作日，5 年共計 200 個工作日）的門診處方及住院醫囑的電子信息，匯總后納入《醫院處方分析項目》處方數據庫。
1.2 數據篩選及入組規則
篩選數據庫中使用了口服抗凝藥（限定通用名：華法林、達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班）的處方，通過電子信息中提取出的臨床診斷人工篩選出涉及呼吸系統疾病的數據（以肺栓塞、肺動脈高壓、慢性阻塞性肺疾病、腫瘤、肺炎、肺部感染、哮喘等呼吸系統疾病相關診斷為限）進行統計分析。提取數據包括藥品名稱、規格、患者年齡、臨床診斷、藥品用量、藥品用法、用藥金額等信息。
1.3 研究方法
比較 2013 年—2017 年不同年份 6 個城市醫院各種抗凝藥物的用藥金額、處方日劑量（prescribed daily dose，PDD）、限定日劑量（defined daily dose，DDD）、處方數量及其增長情況，并依照年齡、診斷等分類比較各藥物用藥劑量等。其中 PDD 是指從抽查處方中算出的平均處方日劑量[4]，DDD 是指一個藥品以主要適應證用于成年人的維持平均日劑量[5]。文中各藥物 DDD 值主要取自世界衛生組織 2019 版 ATC&DDD 索引系統。
對處方數量構成比、處方數量年增長率、用藥金額構成比、用藥金額年增長率情況進行分析，計算方法分別為：處方數量構成比=各藥物處方數量/處方總量×100%；處方數量年增長率=（當年處方數量–去年處方數量）/去年處方數量×100%；用藥金額構成比=各藥物用藥金額/總藥物金額×100%；用藥金額年增長率=（當年用藥金額–去年用藥金額）/去年用藥金額×100%。
將處方中有肝功能異常、轉氨酶升高、膽紅素升高、肝硬化、黃疸等診斷者視為有肝功能異常的診斷，有腎功能異常、腎衰竭、腎病綜合征、尿毒癥等視為有腎功能異常的診斷。對診斷中明確有此類肝、腎功能異常患者的 PDD 值與電子信息中心無相關診斷的患者的 PDD 值進行比較分析。
通過提取出的臨床診斷判斷處方是否具有使用口服抗凝藥適應證，并將其分為 3 類：具有使用口服抗凝藥指征的呼吸系統疾病診斷，無使用口服抗凝藥指征的呼吸系統疾病診斷但有使用口服抗凝藥指征的其他診斷，無使用口服抗凝藥適應證的處方。
1.4 統計學方法
使用 Excel 2010、SPSS Statistics 20.0 軟件進行統計分析。對 2013 年—2017 年不同年份各種抗凝藥物的用藥金額、PDD、DDD、處方數量及其增長情況進行描述性分析。不同年齡段 PDD 采用均數±標準差表示，兩組間 PDD 比較采用獨立樣本 t 檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用 SNK 法進行分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 2013 年—2017 年各口服抗凝藥物處方數量及用藥總金額
2.1.1 處方數量
華法林鈉處方數量在 2013 年—2015 年逐年增加，自 2016 年起為負增長；2013 年—2017 年，華法林鈉構成比逐年降低，2017 年僅占 67.76%。2013 年—2017 年，達比加群酯、利伐沙班處方數量及處方數量構成比均逐年升高。阿哌沙班處方數量構成比 5 年來均為最低。見表 1。
表1
2013 年—2017 年各口服抗凝藥處方數量及用藥金額
2.1.2 用藥金額
達比加群酯、利伐沙班用藥金額及用藥金額構成比均逐年升高，其中達比加群酯用藥金額 2014 年較 2013 年增長率為 2 456.63%，此后 2 年用藥金額增長率均高于 100%，2017 年為 64.82%；利伐沙班用藥金額增長率 2014 年—2016 年逐年升高，2016 年高達 150.31%，在 2017 年下降至 65.33%。見表 1。
2.2 各口服抗凝藥物平均處方數量
達比加群酯、阿哌沙班無用于年齡≤18 歲患者的數據。比較各口服抗凝藥各年齡段 PDD 值可見，華法林鈉用于年齡>18 歲且<80 歲患者的 PDD 值大于其余年齡組患者的 PDD 值（P<0.05），達比加群酯和利伐沙班用于年齡>18 歲且<80 歲患者的 PDD 值均大于年齡≥80 歲組患者的 PDD 值（P<0.05）。比較 PDD/DDD 值發現，各口服抗凝藥用于各年齡段患者時 PDD/DDD 值均小于 1，說明各藥物平均日劑量均小于世界衛生組織 2019 版 ATC&DDD 索引系統各藥物的 DDD 值。見表 2。
表2
不同年齡段口服抗凝藥物處方數量及處方日劑量
2.3 肝腎功能不全的患者口服抗凝藥 PDD 水平
診斷中有肝功能異常的患者，使用華法林鈉、達比加群酯的 PDD 高于無肝功能異常相關診斷的患者，使用利伐沙班的 PDD 低于無此診斷的患者，但僅華法林鈉的差異有統計學意義（P<0.05），達比加群酯和利伐沙班的差異無統計學意義（P>0.05）。各口服抗凝藥使用于腎功能異常患者時的 PDD ，除利伐沙班大于腎功能正常的患者，華法林鈉、達比加群酯均小于腎功能正常的患者，但僅華法林鈉的差異有統計學意義（P<0.05），達比加群酯和利伐沙班的差異無統計學意義（P>0.05）。見表 3～6。
表3
不同年齡段肝功能正常與異常患者口服抗凝藥 PDD 水平
表4
華法林鈉、達比加群酯、利伐沙班用于肝功能正常與異常患者 PDD 值的比較
表5
不同年齡段腎功能正常與異常患者口服抗凝藥 PDD 水平
表6
華法林鈉、達比加群酯、利伐沙班用于腎功能正常與異常患者 PDD 值的比較
2.4 主要臨床診斷用藥情況分析
各臨床診斷對應的抗凝藥處方數量最多的均為華法林，其次為利伐沙班，而阿哌沙班處方數量最少。對比藥品說明書及疾病治療指南，阿哌沙班存在超說明書適用于腫瘤、慢性阻塞性肺疾病的情況。有 1 張處方，診斷患者為妊娠狀態，但使用華法林進行治療，屬于超禁忌用藥。此外，有 12 482 張處方單從診斷上看存在超說明書用藥情況。見表 7。
表7
主要臨床診斷使用口服抗凝藥處方數量情況
3 討論
3.1 華法林在呼吸系統疾病中的使用情況及原因分析
對篩選出的呼吸系統疾病相關處方進行分析，雖然華法林鈉處方數量構成比從 2013 年的 96.93% 下降至 2017 年的 67.76%，但仍處于主導地位，可見，在呼吸系統疾病中臨床對口服抗凝藥的選擇更傾向選擇華法林。這可能與華法林治療期間可控性好、費用低、被醫療保險（醫保）目錄收錄、適應證廣等因素有關。
與華法林相比，新型口服抗凝藥有用藥劑量相對固定且在治療期間無需常規監測凝血指標等優勢[6-7]。但其也存在自身劣勢，特別是在治療期間沒有相應的指標來評估它的臨床療效，當患者出現出血或服藥超量時沒有特異性拮抗劑扭轉局勢，使得新型口服抗凝藥在治療過程中的可控性低于華法林，也成為限制臨床醫生治療時選擇新型口服抗凝藥的原因之一。
在呼吸系統疾病相關處方中，華法林處方數量構成比自 2013 年起每年高居口服抗凝藥榜首，但其用藥金額構成比卻逐年下降，2017 年用藥金額構成比僅為 5.03%，可見，接受華法林治療的患者所需承擔的抗凝藥物費用低于使用新型口服抗凝藥的患者。另外，在 2017 年國家醫保目錄頒布之前，各新型口服抗凝藥均未列入醫保報銷范圍，較高的治療費用及醫保無法報銷，從另一方面限制了新型口服抗凝藥的使用。
從適應證范圍來看，華法林說明書適應證范圍廣，可用于血栓相關疾病的預防及治療。而新型口服抗凝藥用于呼吸系統疾病的適應證是逐步完善進我國藥品說明書中的，如，達比加群酯于 2017 年 10 月才在我國獲批將用于急性深靜脈血栓形成和（或）肺栓塞的治療以及預防相關死亡，預防復發性深靜脈血栓形成和（或）肺栓塞以及相關死亡為其新適應證；利伐沙班在 2017 年 4 月獲批“治療肺栓塞”為其新適應證；而阿哌沙班在我國目前獲批的適應證僅有用于髖關節或膝關節擇期置換術的成年患者，預防靜脈血栓栓塞事件（venous thromboembolism，VTE）。對于需要接受口服抗凝藥物治療的患者，醫生會選擇使用有適應證的華法林，在沒有特殊情況下不會超說明書使用新型口服抗凝藥。
3.2 用于呼吸系統疾病的治療時各口服抗凝藥 PDD、PDD/DDD 值分析
PDD/DDD<1 表示處方的平均日劑量小于主要適應證用于成年人的維持平均日劑量，提示可能存在治療不足的情況；若 PDD/DDD>1，提示可能存在用藥過量的情況。從 5 年統計數據來看，在呼吸系統疾病中各口服抗凝藥用于不同年齡段患者時，PDD/DDD 均小于 1，這是否表示醫務工作者在對呼吸系統疾病患者進行抗凝治療時存在給藥劑量不足的情況？
傳統口服抗凝藥華法林的量效關系受遺傳和環境因素影響。達到同一國際標準化比值（international normalized ratio，INR）水平，華法林用量主要是受藥物基因多態性、是否存在華法林先天抵抗及凝血因子是否存在基因突變等遺傳因素影響[8]。就黃種人而言，接受華法林抗凝治療達到同一 INR 時，其用量通常少于白種人。且華法林用量需根據患者 INR 水平進行調整，沒有絕對的固定劑量，PDD/DDD<1 并不能說明其抗凝強度不足。
新型口服抗凝藥在我國說明書中適應證依據用藥目的不同可以分為預防用藥和治療用藥，對應的用藥劑量也存在差異。在用于預防性治療時，患者存在腎功能損害或用于低齡、高齡患者等特殊情況時的新型口服抗凝藥用藥劑量均小于 DDD 值。所以，各口服抗凝藥用于呼吸系統疾病的治療 PDD/DDD<1 也不說明在診療過程中患者存在抗凝不足。各口服抗凝藥用藥劑量的大小與患者病情、年齡、肝腎功能水平等情況有關。
3.3 肝腎功能不全患者各口服抗凝藥用于呼吸系統疾病時 PDD 情況分析
從對肝腎功能不全患者使用口服抗凝藥治療呼吸系統疾病時 PDD 值水平的統計，除利伐沙班外其余藥物用于肝功能異常患者的 PDD 水平均高于無肝功能異常診斷患者，而有腎功能異常患者 PDD 值均低于無此診斷患者。t 檢驗結果提示：華法林鈉用于肝功能異常與肝功能正常患者 PDD 值差異有統計學意義（P<0.001），華法林鈉用于腎功能異常與腎功能正常患者差異也有統計學意義（P<0.001）；達比加群酯及利伐沙班用于肝腎功能異常與肝腎功能正常患者的 PDD 值差異無統計學意義（P>0.05）。
肝功能受損會導致凝血因子合成減少，活化纖溶因子清除能力減弱，患者自身出血風險增高。肝功能受損患者維生素 K 吸收障礙，導致維生素 K 依賴的凝血因子不被活化，從而增加其出血風險[9-11]，所以，肝功能受損患者華法林用量應減少。在輕、中度肝功能損害患者中，各新型口服抗凝藥的藥物代謝動力學和藥物效應動力學未發生變化，治療時無需調整劑量，但禁用于伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者[12]。
但統計數據顯示，在呼吸系統疾病患者的治療中，有肝功能異常診斷患者口服抗凝藥的 PDD 高于無相關診斷患者，與理論及說明書不符。造成這個現象的原因可能包括：提取的數據并不涉及患者聯合用藥情況，不能除外藥物相互作用對用藥劑量的影響；出院記錄或門診診斷不完整，導致對有肝功能異常的患者提取數據不全面等因素。
而對于腎功能不全患者，新型口服抗凝藥說明書均指出需根據腎功能水平減少用藥劑量，而華法林經腎臟排泄，對于腎功能異常的患者會導致藥物蓄積導致抗凝作用持續，要保證 INR 不高于 3.0，通常會使華法林用量減少。所以，對于腎功能異常患者，抗凝藥 PDD 值小于無相關診斷患者與理論相符。
3.4 相關指南對口服抗凝藥在呼吸性疾病中使用的推薦情況及臨床使用情況分析
自新型口服抗凝藥上市以來，隨著臨床試驗研究數據的不斷更新、藥品上市后研究的跟進，其療效和安全性得到進一步了解。從 2015 年及以后的呼吸系統疾病診療指南中對口服抗凝藥的推薦情況可以看出，在臨床應用方面，新型口服抗凝藥在呼吸系統疾病中的使用得到了部分指南層面的認可：2016 年美國胸科協會更新了《靜脈血栓栓塞癥抗血栓治療指南》，對于接受長期治療（3 個月）的腿部深靜脈血栓形成或肺栓塞的患者推薦新型口服抗凝藥進行治療（2B）[13]；在《2018 年醫院內靜脈血栓栓塞癥防治與管理建議》中，與華法林相比，推薦新型口服抗凝藥用于院內 VTE 的治療等[14]。但也有相關指南及研究表明，對個別疾病的抗凝治療推薦使用華法林：如《2015 ESC/ERS 肺高壓診斷和治療指南》[15]對于 4 型肺動脈高壓患者，抗凝治療首選華法林；《2015 年中國腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥預防與治療專家指南》[16]指出對于腫瘤患者進行 VTE 的治療和預防推薦使用華法林。
對 5 年數據進行統計發現，在對患有需要使用抗凝藥物進行治療的相關呼吸系統疾病的患者，臨床醫生對口服抗凝藥的選擇均以華法林為主。可見，即便部分疾病診療指南推薦使用新型口服抗凝藥進行治療，但臨床醫生在制定藥物治療方案時仍以華法林作為主要選擇，這說明治療藥物的選擇受多方面因素的影響，不僅要考慮臨床指南，還需結合患者情況，充分考慮治療藥物的安全性、經濟性等多種因素進行綜合判斷。
3.5 超說明書禁忌證、超說明書適應證用藥問題
本研究資料中，1 例有呼吸系統疾病合并“妊娠”診斷的患者，選擇華法林治療，其合理性值得商榷。妊娠期患者抗凝藥物的選擇需要考慮胎兒的安全和母親圍生期問題：華法林能透過胎盤屏障對胎兒造成影響，通常不作為妊娠期婦女的藥物治療方案；且藥品說明書明確華法林禁用于懷孕患者，超禁忌不僅會給患者帶來健康風險，還會給醫務工作者帶來法律責任風險。由于提取資料的限制，無法進一步了解該患者選擇華法林的原因，但在有明確用藥禁忌的情況下，通常不建議超禁忌用藥。
使用阿哌沙班的處方中有 2 例診斷為腫瘤，4 例診斷為慢性阻塞性肺疾病，3 例診斷為腦梗死。此外，還有 12 482 張處方并無使用口服抗凝藥的臨床診斷，存在超說明書用藥情況。《處方管理辦法》[17]第 14 條和《醫療機構藥事管理規定》[18]第 18 條，并不認可超說明書用藥，并認定其為不適宜處方。且《侵權責任法》[19]第 58 條規定“患者有損害，因下列情形之一的，推定醫療機構有過錯：（一）違反法律、行政法規、規章以及其他有關診療規范的規定”。所以，一旦因超說明書用藥給患者造成任何不良后果，醫院均有可能會被認定為違反診療規范，而處于推定過錯的不利位置。所以在我國，國家層面未對超說明書用藥作出明確規定時，所有對藥品的超說明書使用均存在法律風險[20]。對于 12 482 張無適應證用藥處方，是否存在提取數據不完整、患者是否存在預防性抗凝治療等情況無法從抽取的數據中獲得，所以未作進一步分析。
綜上所述，通過《醫院處方合作項目》提取 2013 年—2017 年 6 個城市涉及呼吸系統疾病相關診斷并使用口服抗凝藥的處方對其處方數量、用藥金額、用法用量及是否超說明書用藥進行分析：傳統口服抗凝藥用藥金額少、處方數量構成比最高，仍是臨床治療的首要選擇治療藥物；新型口服抗凝藥處方數量構成比逐年升高，但由于用藥金額高、適應證窄及不在醫保目錄范圍內等因素，其在我國的使用受到限制。在提取的數據中存在超說明書用藥的情況，但由于提取數據只涉及診斷、藥品通用名、用法用量等信息，無法查閱患者具體病歷資料，所以對部分存疑的問題處方無法深入分析，但仍應對超說明書用藥帶來的法律責任風險予以重視。
隨著人類生活水平的日益提高，血栓性疾病如心臟瓣膜相關疾病、肺栓塞及深靜脈血栓形成等已經成為嚴重危害人類健康的疾病，其治療方法主要包括溶栓與抗凝[1-2]。其中抗凝藥主要用于血栓栓塞性疾病的預防和治療[3]。雖然肺栓塞、肺栓塞相關肺動脈高壓、深靜脈血栓形成不屬于嚴格意義上的呼吸系統疾病，但其診治目前通常在呼吸內科進行，且呼吸系統疾病如老年慢性阻塞性肺疾病患者常處于高凝狀態，對這種存在血栓高危風險的患者進行預防性抗凝治療以降低血栓發生率也逐漸受到呼吸科醫務工作者的重視。本研究通過《醫院處方分析合作項目》提取數據，所有處方信息均由自愿參與項目數據收集及研究的醫院提供，這些醫院分別來自我國北京、廣州、上海、成都、沈陽、鄭州 6 個城市，每個城市 12 所三級綜合醫院。各醫院隨機抽取 2013 年—2017 年間電子門診處方及住院醫囑信息并納入數據庫，通過口服抗凝藥通用名進行提取并根據臨床診斷人工篩選出有呼吸系統疾病相關診斷并使用了口服抗凝藥的門診處方及住院醫囑，對其抗凝藥使用情況進行統計分析，從而了解口服抗凝藥在我國呼吸系統相關疾病中的使用情況、發展趨勢及存在的問題。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 資料來源
研究時間為 2013 年 1 月—2017 年 12 月。數據來源于《醫院處方分析項目》，參與并提供數據的醫院均為自愿參與本研究項目。處方信息數據來源于北京、廣州、上海、成都、沈陽、鄭州 6 個城市，每個城市 12 所三級綜合醫院，共計 72 所醫院。通過各醫院信息系統隨機抽取醫院數據，每個季度 10 個工作日（4 個季度共計 40 個工作日，5 年共計 200 個工作日）的門診處方及住院醫囑的電子信息，匯總后納入《醫院處方分析項目》處方數據庫。
1.2 數據篩選及入組規則
篩選數據庫中使用了口服抗凝藥（限定通用名：華法林、達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班）的處方，通過電子信息中提取出的臨床診斷人工篩選出涉及呼吸系統疾病的數據（以肺栓塞、肺動脈高壓、慢性阻塞性肺疾病、腫瘤、肺炎、肺部感染、哮喘等呼吸系統疾病相關診斷為限）進行統計分析。提取數據包括藥品名稱、規格、患者年齡、臨床診斷、藥品用量、藥品用法、用藥金額等信息。
1.3 研究方法
比較 2013 年—2017 年不同年份 6 個城市醫院各種抗凝藥物的用藥金額、處方日劑量（prescribed daily dose，PDD）、限定日劑量（defined daily dose，DDD）、處方數量及其增長情況，并依照年齡、診斷等分類比較各藥物用藥劑量等。其中 PDD 是指從抽查處方中算出的平均處方日劑量[4]，DDD 是指一個藥品以主要適應證用于成年人的維持平均日劑量[5]。文中各藥物 DDD 值主要取自世界衛生組織 2019 版 ATC&DDD 索引系統。
對處方數量構成比、處方數量年增長率、用藥金額構成比、用藥金額年增長率情況進行分析，計算方法分別為：處方數量構成比=各藥物處方數量/處方總量×100%；處方數量年增長率=（當年處方數量–去年處方數量）/去年處方數量×100%；用藥金額構成比=各藥物用藥金額/總藥物金額×100%；用藥金額年增長率=（當年用藥金額–去年用藥金額）/去年用藥金額×100%。
將處方中有肝功能異常、轉氨酶升高、膽紅素升高、肝硬化、黃疸等診斷者視為有肝功能異常的診斷，有腎功能異常、腎衰竭、腎病綜合征、尿毒癥等視為有腎功能異常的診斷。對診斷中明確有此類肝、腎功能異常患者的 PDD 值與電子信息中心無相關診斷的患者的 PDD 值進行比較分析。
通過提取出的臨床診斷判斷處方是否具有使用口服抗凝藥適應證，并將其分為 3 類：具有使用口服抗凝藥指征的呼吸系統疾病診斷，無使用口服抗凝藥指征的呼吸系統疾病診斷但有使用口服抗凝藥指征的其他診斷，無使用口服抗凝藥適應證的處方。
1.4 統計學方法
使用 Excel 2010、SPSS Statistics 20.0 軟件進行統計分析。對 2013 年—2017 年不同年份各種抗凝藥物的用藥金額、PDD、DDD、處方數量及其增長情況進行描述性分析。不同年齡段 PDD 采用均數±標準差表示，兩組間 PDD 比較采用獨立樣本 t 檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用 SNK 法進行分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 2013 年—2017 年各口服抗凝藥物處方數量及用藥總金額
2.1.1 處方數量
華法林鈉處方數量在 2013 年—2015 年逐年增加，自 2016 年起為負增長；2013 年—2017 年，華法林鈉構成比逐年降低，2017 年僅占 67.76%。2013 年—2017 年，達比加群酯、利伐沙班處方數量及處方數量構成比均逐年升高。阿哌沙班處方數量構成比 5 年來均為最低。見表 1。
表1
2013 年—2017 年各口服抗凝藥處方數量及用藥金額
2.1.2 用藥金額
達比加群酯、利伐沙班用藥金額及用藥金額構成比均逐年升高，其中達比加群酯用藥金額 2014 年較 2013 年增長率為 2 456.63%，此后 2 年用藥金額增長率均高于 100%，2017 年為 64.82%；利伐沙班用藥金額增長率 2014 年—2016 年逐年升高，2016 年高達 150.31%，在 2017 年下降至 65.33%。見表 1。
2.2 各口服抗凝藥物平均處方數量
達比加群酯、阿哌沙班無用于年齡≤18 歲患者的數據。比較各口服抗凝藥各年齡段 PDD 值可見，華法林鈉用于年齡>18 歲且<80 歲患者的 PDD 值大于其余年齡組患者的 PDD 值（P<0.05），達比加群酯和利伐沙班用于年齡>18 歲且<80 歲患者的 PDD 值均大于年齡≥80 歲組患者的 PDD 值（P<0.05）。比較 PDD/DDD 值發現，各口服抗凝藥用于各年齡段患者時 PDD/DDD 值均小于 1，說明各藥物平均日劑量均小于世界衛生組織 2019 版 ATC&DDD 索引系統各藥物的 DDD 值。見表 2。
表2
不同年齡段口服抗凝藥物處方數量及處方日劑量
2.3 肝腎功能不全的患者口服抗凝藥 PDD 水平
診斷中有肝功能異常的患者，使用華法林鈉、達比加群酯的 PDD 高于無肝功能異常相關診斷的患者，使用利伐沙班的 PDD 低于無此診斷的患者，但僅華法林鈉的差異有統計學意義（P<0.05），達比加群酯和利伐沙班的差異無統計學意義（P>0.05）。各口服抗凝藥使用于腎功能異常患者時的 PDD ，除利伐沙班大于腎功能正常的患者，華法林鈉、達比加群酯均小于腎功能正常的患者，但僅華法林鈉的差異有統計學意義（P<0.05），達比加群酯和利伐沙班的差異無統計學意義（P>0.05）。見表 3～6。
表3
不同年齡段肝功能正常與異常患者口服抗凝藥 PDD 水平
表4
華法林鈉、達比加群酯、利伐沙班用于肝功能正常與異常患者 PDD 值的比較
表5
不同年齡段腎功能正常與異常患者口服抗凝藥 PDD 水平
表6
華法林鈉、達比加群酯、利伐沙班用于腎功能正常與異常患者 PDD 值的比較
2.4 主要臨床診斷用藥情況分析
各臨床診斷對應的抗凝藥處方數量最多的均為華法林，其次為利伐沙班，而阿哌沙班處方數量最少。對比藥品說明書及疾病治療指南，阿哌沙班存在超說明書適用于腫瘤、慢性阻塞性肺疾病的情況。有 1 張處方，診斷患者為妊娠狀態，但使用華法林進行治療，屬于超禁忌用藥。此外，有 12 482 張處方單從診斷上看存在超說明書用藥情況。見表 7。
表7
主要臨床診斷使用口服抗凝藥處方數量情況
3 討論
3.1 華法林在呼吸系統疾病中的使用情況及原因分析
對篩選出的呼吸系統疾病相關處方進行分析，雖然華法林鈉處方數量構成比從 2013 年的 96.93% 下降至 2017 年的 67.76%，但仍處于主導地位，可見，在呼吸系統疾病中臨床對口服抗凝藥的選擇更傾向選擇華法林。這可能與華法林治療期間可控性好、費用低、被醫療保險（醫保）目錄收錄、適應證廣等因素有關。
與華法林相比，新型口服抗凝藥有用藥劑量相對固定且在治療期間無需常規監測凝血指標等優勢[6-7]。但其也存在自身劣勢，特別是在治療期間沒有相應的指標來評估它的臨床療效，當患者出現出血或服藥超量時沒有特異性拮抗劑扭轉局勢，使得新型口服抗凝藥在治療過程中的可控性低于華法林，也成為限制臨床醫生治療時選擇新型口服抗凝藥的原因之一。
在呼吸系統疾病相關處方中，華法林處方數量構成比自 2013 年起每年高居口服抗凝藥榜首，但其用藥金額構成比卻逐年下降，2017 年用藥金額構成比僅為 5.03%，可見，接受華法林治療的患者所需承擔的抗凝藥物費用低于使用新型口服抗凝藥的患者。另外，在 2017 年國家醫保目錄頒布之前，各新型口服抗凝藥均未列入醫保報銷范圍，較高的治療費用及醫保無法報銷，從另一方面限制了新型口服抗凝藥的使用。
從適應證范圍來看，華法林說明書適應證范圍廣，可用于血栓相關疾病的預防及治療。而新型口服抗凝藥用于呼吸系統疾病的適應證是逐步完善進我國藥品說明書中的，如，達比加群酯于 2017 年 10 月才在我國獲批將用于急性深靜脈血栓形成和（或）肺栓塞的治療以及預防相關死亡，預防復發性深靜脈血栓形成和（或）肺栓塞以及相關死亡為其新適應證；利伐沙班在 2017 年 4 月獲批“治療肺栓塞”為其新適應證；而阿哌沙班在我國目前獲批的適應證僅有用于髖關節或膝關節擇期置換術的成年患者，預防靜脈血栓栓塞事件（venous thromboembolism，VTE）。對于需要接受口服抗凝藥物治療的患者，醫生會選擇使用有適應證的華法林，在沒有特殊情況下不會超說明書使用新型口服抗凝藥。
3.2 用于呼吸系統疾病的治療時各口服抗凝藥 PDD、PDD/DDD 值分析
PDD/DDD<1 表示處方的平均日劑量小于主要適應證用于成年人的維持平均日劑量，提示可能存在治療不足的情況；若 PDD/DDD>1，提示可能存在用藥過量的情況。從 5 年統計數據來看，在呼吸系統疾病中各口服抗凝藥用于不同年齡段患者時，PDD/DDD 均小于 1，這是否表示醫務工作者在對呼吸系統疾病患者進行抗凝治療時存在給藥劑量不足的情況？
傳統口服抗凝藥華法林的量效關系受遺傳和環境因素影響。達到同一國際標準化比值（international normalized ratio，INR）水平，華法林用量主要是受藥物基因多態性、是否存在華法林先天抵抗及凝血因子是否存在基因突變等遺傳因素影響[8]。就黃種人而言，接受華法林抗凝治療達到同一 INR 時，其用量通常少于白種人。且華法林用量需根據患者 INR 水平進行調整，沒有絕對的固定劑量，PDD/DDD<1 并不能說明其抗凝強度不足。
新型口服抗凝藥在我國說明書中適應證依據用藥目的不同可以分為預防用藥和治療用藥，對應的用藥劑量也存在差異。在用于預防性治療時，患者存在腎功能損害或用于低齡、高齡患者等特殊情況時的新型口服抗凝藥用藥劑量均小于 DDD 值。所以，各口服抗凝藥用于呼吸系統疾病的治療 PDD/DDD<1 也不說明在診療過程中患者存在抗凝不足。各口服抗凝藥用藥劑量的大小與患者病情、年齡、肝腎功能水平等情況有關。
3.3 肝腎功能不全患者各口服抗凝藥用于呼吸系統疾病時 PDD 情況分析
從對肝腎功能不全患者使用口服抗凝藥治療呼吸系統疾病時 PDD 值水平的統計，除利伐沙班外其余藥物用于肝功能異常患者的 PDD 水平均高于無肝功能異常診斷患者，而有腎功能異常患者 PDD 值均低于無此診斷患者。t 檢驗結果提示：華法林鈉用于肝功能異常與肝功能正常患者 PDD 值差異有統計學意義（P<0.001），華法林鈉用于腎功能異常與腎功能正常患者差異也有統計學意義（P<0.001）；達比加群酯及利伐沙班用于肝腎功能異常與肝腎功能正常患者的 PDD 值差異無統計學意義（P>0.05）。
肝功能受損會導致凝血因子合成減少，活化纖溶因子清除能力減弱，患者自身出血風險增高。肝功能受損患者維生素 K 吸收障礙，導致維生素 K 依賴的凝血因子不被活化，從而增加其出血風險[9-11]，所以，肝功能受損患者華法林用量應減少。在輕、中度肝功能損害患者中，各新型口服抗凝藥的藥物代謝動力學和藥物效應動力學未發生變化，治療時無需調整劑量，但禁用于伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者[12]。
但統計數據顯示，在呼吸系統疾病患者的治療中，有肝功能異常診斷患者口服抗凝藥的 PDD 高于無相關診斷患者，與理論及說明書不符。造成這個現象的原因可能包括：提取的數據并不涉及患者聯合用藥情況，不能除外藥物相互作用對用藥劑量的影響；出院記錄或門診診斷不完整，導致對有肝功能異常的患者提取數據不全面等因素。
而對于腎功能不全患者，新型口服抗凝藥說明書均指出需根據腎功能水平減少用藥劑量，而華法林經腎臟排泄，對于腎功能異常的患者會導致藥物蓄積導致抗凝作用持續，要保證 INR 不高于 3.0，通常會使華法林用量減少。所以，對于腎功能異常患者，抗凝藥 PDD 值小于無相關診斷患者與理論相符。
3.4 相關指南對口服抗凝藥在呼吸性疾病中使用的推薦情況及臨床使用情況分析
自新型口服抗凝藥上市以來，隨著臨床試驗研究數據的不斷更新、藥品上市后研究的跟進，其療效和安全性得到進一步了解。從 2015 年及以后的呼吸系統疾病診療指南中對口服抗凝藥的推薦情況可以看出，在臨床應用方面，新型口服抗凝藥在呼吸系統疾病中的使用得到了部分指南層面的認可：2016 年美國胸科協會更新了《靜脈血栓栓塞癥抗血栓治療指南》，對于接受長期治療（3 個月）的腿部深靜脈血栓形成或肺栓塞的患者推薦新型口服抗凝藥進行治療（2B）[13]；在《2018 年醫院內靜脈血栓栓塞癥防治與管理建議》中，與華法林相比，推薦新型口服抗凝藥用于院內 VTE 的治療等[14]。但也有相關指南及研究表明，對個別疾病的抗凝治療推薦使用華法林：如《2015 ESC/ERS 肺高壓診斷和治療指南》[15]對于 4 型肺動脈高壓患者，抗凝治療首選華法林；《2015 年中國腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥預防與治療專家指南》[16]指出對于腫瘤患者進行 VTE 的治療和預防推薦使用華法林。
對 5 年數據進行統計發現，在對患有需要使用抗凝藥物進行治療的相關呼吸系統疾病的患者，臨床醫生對口服抗凝藥的選擇均以華法林為主。可見，即便部分疾病診療指南推薦使用新型口服抗凝藥進行治療，但臨床醫生在制定藥物治療方案時仍以華法林作為主要選擇，這說明治療藥物的選擇受多方面因素的影響，不僅要考慮臨床指南，還需結合患者情況，充分考慮治療藥物的安全性、經濟性等多種因素進行綜合判斷。
3.5 超說明書禁忌證、超說明書適應證用藥問題
本研究資料中，1 例有呼吸系統疾病合并“妊娠”診斷的患者，選擇華法林治療，其合理性值得商榷。妊娠期患者抗凝藥物的選擇需要考慮胎兒的安全和母親圍生期問題：華法林能透過胎盤屏障對胎兒造成影響，通常不作為妊娠期婦女的藥物治療方案；且藥品說明書明確華法林禁用于懷孕患者，超禁忌不僅會給患者帶來健康風險，還會給醫務工作者帶來法律責任風險。由于提取資料的限制，無法進一步了解該患者選擇華法林的原因，但在有明確用藥禁忌的情況下，通常不建議超禁忌用藥。
使用阿哌沙班的處方中有 2 例診斷為腫瘤，4 例診斷為慢性阻塞性肺疾病，3 例診斷為腦梗死。此外，還有 12 482 張處方并無使用口服抗凝藥的臨床診斷，存在超說明書用藥情況。《處方管理辦法》[17]第 14 條和《醫療機構藥事管理規定》[18]第 18 條，并不認可超說明書用藥，并認定其為不適宜處方。且《侵權責任法》[19]第 58 條規定“患者有損害，因下列情形之一的，推定醫療機構有過錯：（一）違反法律、行政法規、規章以及其他有關診療規范的規定”。所以，一旦因超說明書用藥給患者造成任何不良后果，醫院均有可能會被認定為違反診療規范，而處于推定過錯的不利位置。所以在我國，國家層面未對超說明書用藥作出明確規定時，所有對藥品的超說明書使用均存在法律風險[20]。對于 12 482 張無適應證用藥處方，是否存在提取數據不完整、患者是否存在預防性抗凝治療等情況無法從抽取的數據中獲得，所以未作進一步分析。
綜上所述，通過《醫院處方合作項目》提取 2013 年—2017 年 6 個城市涉及呼吸系統疾病相關診斷并使用口服抗凝藥的處方對其處方數量、用藥金額、用法用量及是否超說明書用藥進行分析：傳統口服抗凝藥用藥金額少、處方數量構成比最高，仍是臨床治療的首要選擇治療藥物；新型口服抗凝藥處方數量構成比逐年升高，但由于用藥金額高、適應證窄及不在醫保目錄范圍內等因素，其在我國的使用受到限制。在提取的數據中存在超說明書用藥的情況，但由于提取數據只涉及診斷、藥品通用名、用法用量等信息，無法查閱患者具體病歷資料，所以對部分存疑的問題處方無法深入分析，但仍應對超說明書用藥帶來的法律責任風險予以重視。
