引用本文： 秦艤, 黃媚娟, 李艷瑩, 余敏, 劉蘭, 任莉, 王永生, 宮友陵, 彭楓, 朱江, 丁振宇, 劉詠梅, 徐泳, 王瑾, 周曉娟, 盧鈾. 晚期非小細胞肺癌長期生存患者臨床特征及治療相關因素分析. 華西醫學, 2019, 34(1): 12-17. doi: 10.7507/1002-0179.201812075 復制
目前肺癌仍然是世界范圍內癌癥死亡的主要原因。非小細胞肺癌約占肺癌的 85%，其中大部分為局部晚期及晚期，患者生存十分有限[1]。目前國內外關于晚期非小細胞肺癌長期生存的研究報道較少，諸多因素在長期存活中的真實影響仍然不明確。為了探討影響非小細胞肺癌長期生存的因素，現將我院Ⅳ期非小細胞肺癌患者生存 5 年以上的 81 例與生存期小于 5 年的 882 例進行回顧性分析，希望能為臨床治療決策與預后預測提供一定參考。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
通過四川大學華西醫院醫院信息系統信息庫，以“肺腺癌”“肺鱗癌”為關鍵詞查詢 2010 年 1 月—2015 年 12 月四川大學華西醫院胸部腫瘤科住院患者信息，共獲得 2 537 例患者信息。按美國癌癥聯合會第 7 版肺癌 TNM 分期，初診時為Ⅳ期或復發轉移Ⅳ期非小細胞肺癌［腺癌、鱗狀細胞癌（鱗癌）、腺鱗癌］患者共 1 024 例，排除未行抗腫瘤治療及隨訪資料不全者 61 例，最終獲得可供分析的Ⅳ期非小細胞肺癌 963 例。隨訪至 2018 年 1 月。生存期以開始一線抗癌治療到死亡或末次隨訪之日計算。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審批通過［2018 年審（523 號）］。
1.2 研究方法及觀察指標
收集所選患者的基本臨床特征：性別、年齡、吸煙史、功能狀態（performance status，PS）評分、確診日期、腫瘤分期、基因狀態。所有患者均通過醫院住院系統、門診系統及電話隨訪的形式進行隨訪，詳細了解患者治療經過、療效及生存時間。通過四川大學華西醫院申報及有關部門批準，對于醫院信息系統及電話隨訪失訪的患者，通過公安廳系統查詢戶籍注銷時間作為其死亡時間。
1.3 統計學方法
應用 SPSS 20.0 軟件進行數據的統計學處理。計量資料采用中位數描述，計數資料用例數（百分率）進行描述。生存分析采用 Kaplan-Meier 法并進行對數秩檢驗。5 年生存率的比較使用公式
，其中 S1t、S2t 分別為兩組的累計生存率，SE1t、SE2t 分別為兩組生存率的標準誤[2]。采用 χ2 檢驗進行兩組治療情況和 5 年實際存活率的比較，并計算風險比（hazard ratio，HR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）。采用 Cox 回歸進行總生存期（overall survival，OS）的多因素分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料與臨床特征
共 963 例患者納入分析，其中腺癌 709 例（73.6%），鱗癌 233 例（24.2%），腺鱗癌 21 例（2.2%）。患者一般資料及臨床特征見表 1。至隨訪結束時，死亡 781 例，仍存活 110 例，失訪 72 例，隨訪率 92.5%。存活 5 年以上者 81 例。生存分析示中位總生存期（median overall survival，mOS）為 20.8 個月，1、3、5、7 年累計生存率分別為 72.0%、21.4%、15.2%、4.8%。
表1
963 例晚期非小細胞肺癌患者臨床資料及 5 年生存情況
2.2 長期生存與臨床特征
存活 5 年以上者 81 例，其中男 53 例，女 28 例；年齡 31～83 歲，平均 59 歲；隨訪結束時仍存活 33 例，失訪 1 例。不同年齡、性別、吸煙史的患者具有相似的 5 年生存率（12.9%～16.0%），差異均無統計意義（P>0.05）。PS 評分為 0、1 分的患者之間 5 年生存率差異無統計學意義（P>0.05），PS 0～1 分的患者生存率顯著優于 PS 2～3 分者（16.1%vs. 5.0%，P<0.001）。所有病理類型中，腺癌比鱗癌有更高的 5 年生存率（16.1%vs. 13.4%），但差異無統計學意義（P>0.05）。不同 T 分期及轉移器官數目的 5 年生存率差異無統計學意義（P>0.05），而 N 分期中 N0 較 N3 有顯著改善的 5 年生存率（23.8%vs. 12.2%，P=0.041）。腺鱗癌及間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）基因突變因病例數過少，無法進行準確分析。見表 1。
2.3 長期生存與治療因素
χ2 檢驗顯示，既往手術［HR=0.380，95%CI（0.218，0.664）］、胸部放療［HR=0.412，95%CI（0.255，0.666）］與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因陽性［HR=0.419，95%CI（0.219，0.801）］均能顯著提高 5 年實際存活率，分別降低死亡風險 62.0%、58.8%、58.1%。腺癌接受基因突變相應的靶向治療明顯多于鱗癌（35.7% vs. 5.6%，P<0.001），但放療的應用明顯少于鱗癌（15.2%vs. 38.2%，P<0.001）。
2.3.1 長期生存與手術
接受根治性手術、姑息性手術以及未接受手術 3 組患者的 5 年生存率分別為 33.3%、26.1% 和 13.1%。92 例（9.6%）患者曾于疾病早期接受了根治性手術，其中 16 例存活 5 年以上。當疾病進展到晚期時，既往曾行根治性手術的患者仍較未手術患者有長期生存的優勢（33.3% vs. 13.1%，Z=3.352，P<0.001）。19 例患者進行了姑息性肺部病灶切除，約占總病例數的 2%，其中 3 例存活 5 年以上。19 例患者的轉移及生存情況為：僅腦轉移 5 例［mOS=67.0 個月，95%CI（45.8，88.1）個月］，僅胸膜轉移 3 例（OS 分別為 19.3、32.2 及 32.9 個月）；僅骨轉移 2 例（OS 分別為 27.5 及 37.6 個月），殘端陽性 2 例（OS 分別為 18.5 及 19.5 個月），多器官轉移 7 例［mOS=8.5 個月，95%CI（5.0，12.0）個月］。852 例未接受手術的患者中，62 例存活 5 年以上。
2.3.2 長期生存與胸部放療
共 202 例患者接受了胸部放療，其中在疾病未發生轉移時曾接受根治性為目的的胸部放療者 79 例，接受劑量≥50 Gy 姑息性放療者 91 例，接受低劑量（<50 Gy）的姑息性放療者 32 例，3 組存活 5 年以上的患者分別為14、16 和 0 例， 5 年生存率分別為 41.0%、24.0% 和 0%（P<0.05），前兩者 mOS 分別為 32.6 及 29.5 個月，顯著長于低劑量姑息放療的 14.1 個月（P<0.001）。未接受胸部放療者 761 例，其中 51 例存活 5 年以上，5 年生存率為 12.5%，遠低于行胸部放療者（12.5%vs. 23.8%，Z=3.154，P=0.002）。
2.3.3 長期生存與靶向治療
共 407 例患者曾接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治療，其中 37 例存活 5 年以上；556 例患者未接受 EGFR-TKI 治療，其中 44 例存活 5 年以上。接受與未接受 EGFR-TKI 治療兩組之間的 5 年生存率差異無統計學意義（16.9% vs. 13.5%，Z=1.254，P=0.210）。亞組分析顯示，接受 EGFR-TKI 靶向治療的 407 例中，EGFR 陽性、陰性和未知的患者分別為 233、66、108 例，其中分別有 27、3、7 例患者存活超過 5 年， EGFR 陽性相較于陰性或未知有明顯改善的 5 年生存率（23.0% vs. 8.5%，Z=4.904，P<0.001）。
共有 33 例 ALK 陽性患者，其中 21 例接受了 ALK 抑制劑治療，4 例達到長期生存；12 例未接受 ALK 抑制劑治療，均未達到長期生存。ALK 抑制劑明顯改善了 ALK 陽性患者的 5 年生存率，差異有統計學意義（26.5% vs. 0%，Z=2.280，P=0.023）。
對于從未接受靶向治療的 536 例患者，長期生存組中胸部放療及手術的比例明顯高于非長期生存組（40.0% vs. 22.2%，χ2=6.539，P=0.018；22.5% vs. 10.7%，χ2=5.051，P=0.036）。
2.3.4 長期生存與治療方式
對手術、胸部放療及靶向治療 3 種治療手段進行 χ2 檢驗分析發現，長期生存組及非長期生存組均有接近 50% 的患者接受了其中 1 種治療，但長期生存組中有更多患者接受了 2 種或 2 種以上手段（28.4% vs. 11.6%，χ2=18.604，P<0.001）。長期生存組有 22.2% 的患者接受了三線及以上的化療，比例約為非長期生存組的 2 倍。同時長期生存組有更多患者在四線及以上的后線治療中獲益（24.7%vs. 11.1%，χ2=12.725，P<0.001）。見表 2。
表2
長期生存組與非長期生存組治療情況［例（%）］
2.4 長期生存的多因素分析
將下列多項因素納入 Cox 回歸分析，其中年齡（<65 歲=“0”，≥65 歲=“1”）、性別（女=“0”，男=“1”）、病理類型（腺癌=“0”，鱗癌=“1”，腺鱗癌=“2”）、吸煙（否=“0”，是=“1”）、EGFR 突變（否=“0”，是=“1”，未知=“2”）、既往手術（否=“0”，是=“1”）、胸部放療（否=“0”，是=“1”）以分類變量形式納入，均以賦值為“0”的分類作為參照；PS 評分（0～3 分）、T 分期（1～4 期）、N 分期（0～3 期）、轉移數目（單器官=“0”，雙器官=“1”，多器官=“2”）按分段線性變量的形式納入模型。T、N 分期“不詳”按缺失值予以剔除，實際分析案例 725 例，模型整體檢驗有統計學意義（χ2=115.498，P<0.001）。Cox 多因素回歸分析表明，PS 評分（P<0.001）、N 分期（P=0.002）、EGFR 突變（P<0.001）、既往手術（P=0.001）及胸部放療（P<0.001）為影響患者長期生存的因素。見表 3。
表3
影響患者生存的 Cox 多因素分析
3 討論
進入 21 世紀以來，世界范圍內肺癌的總 5 年生存率為 10%～20%[3]，雖較 20 世紀有所提高，但預后仍不理想。尤其是晚期患者的生存十分有限，5 年生存率約為 6%[4]。在本研究中總體 5 年生存率為 15.2%，生存情況優于歷史資料。單因素及多因素分析均表明 PS 為 0～1 分、N0 分期是晚期肺癌長期生存的有利因素，這與既往研究結果[5]是一致的。一般認為腺癌比鱗癌有更高的 5 年生存率，本研究中兩者生存率相近，腺癌稍優于鱗癌，原因可能是本研究中有更多的鱗癌患者從放療中獲益，明顯多于腺癌，因此部分提高了生存率。
早期非小細胞肺癌患者的治療以手術為主，對于確診時已為中晚期的患者，僅有少數患者具有根治性手術機會。我們的研究中，不到 10% 的患者曾接受了根治性手術，但既往手術具有明顯的遠期影響，對改善長期預后有顯著的意義。Ⅳ期患者手術的數據很少，姑息手術切除的主要獲益特征為單器官轉移，尤其是僅腦轉移的患者，具有明顯提高的生存率，而多器官轉移者姑息手術效果差。有研究顯示，積極的局部治療可能適用于腦或腎上腺寡轉移且原發灶局部分期較早的選定患者[6-7]。Yang 等[8]報道了國家癌癥數據庫中 3 098 例臨床 M1 的非小細胞肺癌患者行肺部姑息手術后，5 年總生存率為 25.1%，較接受化放療的患者的 5.8% 有顯著提高。因此，在經選擇的Ⅳ期非小細胞肺癌患者中，手術仍是可選擇的重要治療手段之一，與改善的存活率相關。
放療在晚期非小細胞肺癌治療中占有重要地位，尤其是不能或不愿手術切除的肺部病灶，肺原發病灶立體定向體部放療或放化療可延長患者生存期[9-10]。在本研究中超過 20% 的患者接受了胸部放療。亞組分析提示疾病未發生轉移時的根治性放療與局部根治劑量的姑息性放療都能達到顯著的長期生存獲益。但臨床中部分患者由于原發腫瘤巨大、肺功能限制、一般情況差、腫瘤急癥等諸多原因，僅能采取對癥為目的的低劑量放療，該類患者的預后相對更差，在本研究中無長期生存。
近年來，針對非小細胞肺癌患者的靶向治療取得了顯著進展，極大地改善了驅動基因陽性的患者生存。EGFR 突變是最常見的驅動基因突變，主要存在于女性、無吸煙史、亞裔、腺癌患者中[11]。對于 EGFR 陽性的晚期非小細胞肺癌患者，EGFR-TKI 可明顯提高生存期達 17～35 個月[12-13]。本研究中，EGFR 陽性顯著提高了 5 年生存率，但是否接受 EGFR-TKI 靶向治療未影響 5 年生存。原因可能是研究中僅有 256 例是明確的 EGFR 陽性，但高達 407 例接受了 EGFR-TKI 治療，其中有很大一部分 EGFR 狀態未知甚至陰性的患者嘗試 EGFR-TKI，但這部分患者很難從治療中獲益。ALK 基因是非小細胞肺癌靶向治療的另一重要靶點，其陽性率僅為 5% 左右[14]。本研究 ALK 陽性例數較少，從趨勢上看，ALK 抑制劑的應用明顯有利于 ALK 陽性患者的長期生存。然而對于從未接受靶向治療的患者來說，長期生存則有賴于胸部放療及手術的作用。
單一的治療方式獲益是十分有限的，聯合治療是提高生存的必然選擇。主要治療手段包括手術、放化療、靶向治療、抗血管生成治療以及近期取得重要進展的免疫治療，其中多種治療組合方式具有協同效應。Iyengar 等[15]研究顯示立體定向體部放療聯合厄洛替尼治療Ⅳ期非小細胞肺癌耐受性良好，無疾病進展生存期與 OS 均明顯高于歷史資料。王春英等[16]研究顯示，放療聯合吉非替尼治療局部晚期非小細胞肺癌在有效率及生存期方面優于吉非替尼單藥治療。有學者認為其內在原因可能是靶向治療與放療聯合可在靶向殺滅腫瘤細胞的同時，增強放射線的敏感性，阻斷因放療引起的腫瘤細胞自我修復及再增殖，從而提高療效[17]。PACIFIC 研究比較了局部晚期非小細胞肺癌同步放化療后未出現疾病進展的患者接受程序性死亡因子配體-1 抗體德瓦魯單抗（durvalumab）或安慰劑鞏固治療，兩組中位無進展生存期分別為 16.8 個月和 5.6 個月，德瓦魯單抗組顯著提高 18 個月無進展生存率[18]。KEYNOTE-001 的二次分析顯示既往接受放療的患者進行帕博利珠單抗（pembrolizumab）治療的中位生存期為 10.7 個月，顯著長于未接受放療組的 5.3 個月[19]。以上研究結果均顯示，多種治療組合有可能進一步改善患者的預后。
總之，良好的 PS 評分、N0 分期、合理的手術治療、胸部放療及針對 EGFR 陽性患者的靶向治療是晚期非小細胞肺癌患者長期生存的重要影響因素。多種治療手段的綜合運用有益于患者的長期生存。
目前肺癌仍然是世界范圍內癌癥死亡的主要原因。非小細胞肺癌約占肺癌的 85%，其中大部分為局部晚期及晚期，患者生存十分有限[1]。目前國內外關于晚期非小細胞肺癌長期生存的研究報道較少，諸多因素在長期存活中的真實影響仍然不明確。為了探討影響非小細胞肺癌長期生存的因素，現將我院Ⅳ期非小細胞肺癌患者生存 5 年以上的 81 例與生存期小于 5 年的 882 例進行回顧性分析，希望能為臨床治療決策與預后預測提供一定參考。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
通過四川大學華西醫院醫院信息系統信息庫，以“肺腺癌”“肺鱗癌”為關鍵詞查詢 2010 年 1 月—2015 年 12 月四川大學華西醫院胸部腫瘤科住院患者信息，共獲得 2 537 例患者信息。按美國癌癥聯合會第 7 版肺癌 TNM 分期，初診時為Ⅳ期或復發轉移Ⅳ期非小細胞肺癌［腺癌、鱗狀細胞癌（鱗癌）、腺鱗癌］患者共 1 024 例，排除未行抗腫瘤治療及隨訪資料不全者 61 例，最終獲得可供分析的Ⅳ期非小細胞肺癌 963 例。隨訪至 2018 年 1 月。生存期以開始一線抗癌治療到死亡或末次隨訪之日計算。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審批通過［2018 年審（523 號）］。
1.2 研究方法及觀察指標
收集所選患者的基本臨床特征：性別、年齡、吸煙史、功能狀態（performance status，PS）評分、確診日期、腫瘤分期、基因狀態。所有患者均通過醫院住院系統、門診系統及電話隨訪的形式進行隨訪，詳細了解患者治療經過、療效及生存時間。通過四川大學華西醫院申報及有關部門批準，對于醫院信息系統及電話隨訪失訪的患者，通過公安廳系統查詢戶籍注銷時間作為其死亡時間。
1.3 統計學方法
應用 SPSS 20.0 軟件進行數據的統計學處理。計量資料采用中位數描述，計數資料用例數（百分率）進行描述。生存分析采用 Kaplan-Meier 法并進行對數秩檢驗。5 年生存率的比較使用公式
，其中 S1t、S2t 分別為兩組的累計生存率，SE1t、SE2t 分別為兩組生存率的標準誤[2]。采用 χ2 檢驗進行兩組治療情況和 5 年實際存活率的比較，并計算風險比（hazard ratio，HR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）。采用 Cox 回歸進行總生存期（overall survival，OS）的多因素分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料與臨床特征
共 963 例患者納入分析，其中腺癌 709 例（73.6%），鱗癌 233 例（24.2%），腺鱗癌 21 例（2.2%）。患者一般資料及臨床特征見表 1。至隨訪結束時，死亡 781 例，仍存活 110 例，失訪 72 例，隨訪率 92.5%。存活 5 年以上者 81 例。生存分析示中位總生存期（median overall survival，mOS）為 20.8 個月，1、3、5、7 年累計生存率分別為 72.0%、21.4%、15.2%、4.8%。
表1
963 例晚期非小細胞肺癌患者臨床資料及 5 年生存情況
2.2 長期生存與臨床特征
存活 5 年以上者 81 例，其中男 53 例，女 28 例；年齡 31～83 歲，平均 59 歲；隨訪結束時仍存活 33 例，失訪 1 例。不同年齡、性別、吸煙史的患者具有相似的 5 年生存率（12.9%～16.0%），差異均無統計意義（P>0.05）。PS 評分為 0、1 分的患者之間 5 年生存率差異無統計學意義（P>0.05），PS 0～1 分的患者生存率顯著優于 PS 2～3 分者（16.1%vs. 5.0%，P<0.001）。所有病理類型中，腺癌比鱗癌有更高的 5 年生存率（16.1%vs. 13.4%），但差異無統計學意義（P>0.05）。不同 T 分期及轉移器官數目的 5 年生存率差異無統計學意義（P>0.05），而 N 分期中 N0 較 N3 有顯著改善的 5 年生存率（23.8%vs. 12.2%，P=0.041）。腺鱗癌及間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）基因突變因病例數過少，無法進行準確分析。見表 1。
2.3 長期生存與治療因素
χ2 檢驗顯示，既往手術［HR=0.380，95%CI（0.218，0.664）］、胸部放療［HR=0.412，95%CI（0.255，0.666）］與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因陽性［HR=0.419，95%CI（0.219，0.801）］均能顯著提高 5 年實際存活率，分別降低死亡風險 62.0%、58.8%、58.1%。腺癌接受基因突變相應的靶向治療明顯多于鱗癌（35.7% vs. 5.6%，P<0.001），但放療的應用明顯少于鱗癌（15.2%vs. 38.2%，P<0.001）。
2.3.1 長期生存與手術
接受根治性手術、姑息性手術以及未接受手術 3 組患者的 5 年生存率分別為 33.3%、26.1% 和 13.1%。92 例（9.6%）患者曾于疾病早期接受了根治性手術，其中 16 例存活 5 年以上。當疾病進展到晚期時，既往曾行根治性手術的患者仍較未手術患者有長期生存的優勢（33.3% vs. 13.1%，Z=3.352，P<0.001）。19 例患者進行了姑息性肺部病灶切除，約占總病例數的 2%，其中 3 例存活 5 年以上。19 例患者的轉移及生存情況為：僅腦轉移 5 例［mOS=67.0 個月，95%CI（45.8，88.1）個月］，僅胸膜轉移 3 例（OS 分別為 19.3、32.2 及 32.9 個月）；僅骨轉移 2 例（OS 分別為 27.5 及 37.6 個月），殘端陽性 2 例（OS 分別為 18.5 及 19.5 個月），多器官轉移 7 例［mOS=8.5 個月，95%CI（5.0，12.0）個月］。852 例未接受手術的患者中，62 例存活 5 年以上。
2.3.2 長期生存與胸部放療
共 202 例患者接受了胸部放療，其中在疾病未發生轉移時曾接受根治性為目的的胸部放療者 79 例，接受劑量≥50 Gy 姑息性放療者 91 例，接受低劑量（<50 Gy）的姑息性放療者 32 例，3 組存活 5 年以上的患者分別為14、16 和 0 例， 5 年生存率分別為 41.0%、24.0% 和 0%（P<0.05），前兩者 mOS 分別為 32.6 及 29.5 個月，顯著長于低劑量姑息放療的 14.1 個月（P<0.001）。未接受胸部放療者 761 例，其中 51 例存活 5 年以上，5 年生存率為 12.5%，遠低于行胸部放療者（12.5%vs. 23.8%，Z=3.154，P=0.002）。
2.3.3 長期生存與靶向治療
共 407 例患者曾接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治療，其中 37 例存活 5 年以上；556 例患者未接受 EGFR-TKI 治療，其中 44 例存活 5 年以上。接受與未接受 EGFR-TKI 治療兩組之間的 5 年生存率差異無統計學意義（16.9% vs. 13.5%，Z=1.254，P=0.210）。亞組分析顯示，接受 EGFR-TKI 靶向治療的 407 例中，EGFR 陽性、陰性和未知的患者分別為 233、66、108 例，其中分別有 27、3、7 例患者存活超過 5 年， EGFR 陽性相較于陰性或未知有明顯改善的 5 年生存率（23.0% vs. 8.5%，Z=4.904，P<0.001）。
共有 33 例 ALK 陽性患者，其中 21 例接受了 ALK 抑制劑治療，4 例達到長期生存；12 例未接受 ALK 抑制劑治療，均未達到長期生存。ALK 抑制劑明顯改善了 ALK 陽性患者的 5 年生存率，差異有統計學意義（26.5% vs. 0%，Z=2.280，P=0.023）。
對于從未接受靶向治療的 536 例患者，長期生存組中胸部放療及手術的比例明顯高于非長期生存組（40.0% vs. 22.2%，χ2=6.539，P=0.018；22.5% vs. 10.7%，χ2=5.051，P=0.036）。
2.3.4 長期生存與治療方式
對手術、胸部放療及靶向治療 3 種治療手段進行 χ2 檢驗分析發現，長期生存組及非長期生存組均有接近 50% 的患者接受了其中 1 種治療，但長期生存組中有更多患者接受了 2 種或 2 種以上手段（28.4% vs. 11.6%，χ2=18.604，P<0.001）。長期生存組有 22.2% 的患者接受了三線及以上的化療，比例約為非長期生存組的 2 倍。同時長期生存組有更多患者在四線及以上的后線治療中獲益（24.7%vs. 11.1%，χ2=12.725，P<0.001）。見表 2。
表2
長期生存組與非長期生存組治療情況［例（%）］
2.4 長期生存的多因素分析
將下列多項因素納入 Cox 回歸分析，其中年齡（<65 歲=“0”，≥65 歲=“1”）、性別（女=“0”，男=“1”）、病理類型（腺癌=“0”，鱗癌=“1”，腺鱗癌=“2”）、吸煙（否=“0”，是=“1”）、EGFR 突變（否=“0”，是=“1”，未知=“2”）、既往手術（否=“0”，是=“1”）、胸部放療（否=“0”，是=“1”）以分類變量形式納入，均以賦值為“0”的分類作為參照；PS 評分（0～3 分）、T 分期（1～4 期）、N 分期（0～3 期）、轉移數目（單器官=“0”，雙器官=“1”，多器官=“2”）按分段線性變量的形式納入模型。T、N 分期“不詳”按缺失值予以剔除，實際分析案例 725 例，模型整體檢驗有統計學意義（χ2=115.498，P<0.001）。Cox 多因素回歸分析表明，PS 評分（P<0.001）、N 分期（P=0.002）、EGFR 突變（P<0.001）、既往手術（P=0.001）及胸部放療（P<0.001）為影響患者長期生存的因素。見表 3。
表3
影響患者生存的 Cox 多因素分析
3 討論
進入 21 世紀以來，世界范圍內肺癌的總 5 年生存率為 10%～20%[3]，雖較 20 世紀有所提高，但預后仍不理想。尤其是晚期患者的生存十分有限，5 年生存率約為 6%[4]。在本研究中總體 5 年生存率為 15.2%，生存情況優于歷史資料。單因素及多因素分析均表明 PS 為 0～1 分、N0 分期是晚期肺癌長期生存的有利因素，這與既往研究結果[5]是一致的。一般認為腺癌比鱗癌有更高的 5 年生存率，本研究中兩者生存率相近，腺癌稍優于鱗癌，原因可能是本研究中有更多的鱗癌患者從放療中獲益，明顯多于腺癌，因此部分提高了生存率。
早期非小細胞肺癌患者的治療以手術為主，對于確診時已為中晚期的患者，僅有少數患者具有根治性手術機會。我們的研究中，不到 10% 的患者曾接受了根治性手術，但既往手術具有明顯的遠期影響，對改善長期預后有顯著的意義。Ⅳ期患者手術的數據很少，姑息手術切除的主要獲益特征為單器官轉移，尤其是僅腦轉移的患者，具有明顯提高的生存率，而多器官轉移者姑息手術效果差。有研究顯示，積極的局部治療可能適用于腦或腎上腺寡轉移且原發灶局部分期較早的選定患者[6-7]。Yang 等[8]報道了國家癌癥數據庫中 3 098 例臨床 M1 的非小細胞肺癌患者行肺部姑息手術后，5 年總生存率為 25.1%，較接受化放療的患者的 5.8% 有顯著提高。因此，在經選擇的Ⅳ期非小細胞肺癌患者中，手術仍是可選擇的重要治療手段之一，與改善的存活率相關。
放療在晚期非小細胞肺癌治療中占有重要地位，尤其是不能或不愿手術切除的肺部病灶，肺原發病灶立體定向體部放療或放化療可延長患者生存期[9-10]。在本研究中超過 20% 的患者接受了胸部放療。亞組分析提示疾病未發生轉移時的根治性放療與局部根治劑量的姑息性放療都能達到顯著的長期生存獲益。但臨床中部分患者由于原發腫瘤巨大、肺功能限制、一般情況差、腫瘤急癥等諸多原因，僅能采取對癥為目的的低劑量放療，該類患者的預后相對更差，在本研究中無長期生存。
近年來，針對非小細胞肺癌患者的靶向治療取得了顯著進展，極大地改善了驅動基因陽性的患者生存。EGFR 突變是最常見的驅動基因突變，主要存在于女性、無吸煙史、亞裔、腺癌患者中[11]。對于 EGFR 陽性的晚期非小細胞肺癌患者，EGFR-TKI 可明顯提高生存期達 17～35 個月[12-13]。本研究中，EGFR 陽性顯著提高了 5 年生存率，但是否接受 EGFR-TKI 靶向治療未影響 5 年生存。原因可能是研究中僅有 256 例是明確的 EGFR 陽性，但高達 407 例接受了 EGFR-TKI 治療，其中有很大一部分 EGFR 狀態未知甚至陰性的患者嘗試 EGFR-TKI，但這部分患者很難從治療中獲益。ALK 基因是非小細胞肺癌靶向治療的另一重要靶點，其陽性率僅為 5% 左右[14]。本研究 ALK 陽性例數較少，從趨勢上看，ALK 抑制劑的應用明顯有利于 ALK 陽性患者的長期生存。然而對于從未接受靶向治療的患者來說，長期生存則有賴于胸部放療及手術的作用。
單一的治療方式獲益是十分有限的，聯合治療是提高生存的必然選擇。主要治療手段包括手術、放化療、靶向治療、抗血管生成治療以及近期取得重要進展的免疫治療，其中多種治療組合方式具有協同效應。Iyengar 等[15]研究顯示立體定向體部放療聯合厄洛替尼治療Ⅳ期非小細胞肺癌耐受性良好，無疾病進展生存期與 OS 均明顯高于歷史資料。王春英等[16]研究顯示，放療聯合吉非替尼治療局部晚期非小細胞肺癌在有效率及生存期方面優于吉非替尼單藥治療。有學者認為其內在原因可能是靶向治療與放療聯合可在靶向殺滅腫瘤細胞的同時，增強放射線的敏感性，阻斷因放療引起的腫瘤細胞自我修復及再增殖，從而提高療效[17]。PACIFIC 研究比較了局部晚期非小細胞肺癌同步放化療后未出現疾病進展的患者接受程序性死亡因子配體-1 抗體德瓦魯單抗（durvalumab）或安慰劑鞏固治療，兩組中位無進展生存期分別為 16.8 個月和 5.6 個月，德瓦魯單抗組顯著提高 18 個月無進展生存率[18]。KEYNOTE-001 的二次分析顯示既往接受放療的患者進行帕博利珠單抗（pembrolizumab）治療的中位生存期為 10.7 個月，顯著長于未接受放療組的 5.3 個月[19]。以上研究結果均顯示，多種治療組合有可能進一步改善患者的預后。
總之，良好的 PS 評分、N0 分期、合理的手術治療、胸部放療及針對 EGFR 陽性患者的靶向治療是晚期非小細胞肺癌患者長期生存的重要影響因素。多種治療手段的綜合運用有益于患者的長期生存。
