Caveolin-1（Cav-1）是中樞神經系統中非常重要的蛋白，與阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的關系密切。該文通過研究文獻，從 Cav-1 基因與 AD 的關系、Cav-1 蛋白與學習記憶的關系、Cav-1 蛋白與 β 淀粉樣蛋白及 Tau 蛋白的關系 3 個方面綜述目前 Cav-1 在 AD 領域中的研究現狀，以期為從 Cav-1 蛋白探討 AD 機制提供思路和依據。
引用本文： 張希, 袁德培, 曾楚華, 毛劍琴. Caveolin-1 蛋白在阿爾茨海默病領域的研究進展. 華西醫學, 2019, 34(3): 338-342. doi: 10.7507/1002-0179.201812022 復制
阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）又稱老年性癡呆，是一種發病原因不明，病理機制尚不明確，以進行性記憶能力損害為核心癥狀，以 β 淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉淀、神經纖維纏結為主要病理變化的神經退行性疾病。Caveolin-1（Cav-1）蛋白存在于細胞膜上的胞膜窖中，是由 178 個氨基酸殘基組成[1]的、相對分子質量為 21×103～24×103的膜蛋白[2]。Cav-1 蛋白在細胞分子之間的信號轉導和膽固醇轉運方面有著非常重要的作用[3]，特別是因參與了中樞神經系統中血腦屏障滲透性的調控、氧化應激與神經炎癥的反應機制、髓鞘修復以及神經元突觸再生等多種生理病理過程[4]而逐漸被 AD 研究者所重視。因此，本文從 Cav-1 基因與 AD 的關系、Cav-1 蛋白與學習記憶的關系、Cav-1 蛋白與 Aβ 及 Tau 蛋白的關系 3 個方面綜述 Cav-1 蛋白在 AD 領域中的研究現狀，以期為 Cav-1 蛋白防治 AD 的研究提供更多的思路和依據。
1 Cav-1 基因與 AD 的關系
Cav-1 基因位于人 7 號染色體長臂（q31.1）[5]。在 Cav-1 基因上游 1.5 kb 區域處有一個由染色體組 DNA 構成的一個延伸大約 150 bp 的新型多態嘌呤復合物。此復合物序列為轉錄因子 Ets 家族和干擾素調節因子家族的結合位點，它們在遠親的非人靈長類動物中是表現為嚴格保守的，而其在 AD 中呈現多樣性[6]，這復合物的多樣性很可能是 AD 發病的重要原因。
Heshmati 等[7]研究表明此復合物具有不同的等位基因和基因型，而且通過實驗還發現：與正常組相比，AD 組中存在額外非常短的等位基因，認為此復合物的等位基因和基因型序列可能影響 Cav-1 蛋白的表達，進而導致散發性和遲發性 AD 的發生。Zarif Yeganeh 等[8]在 2 個 AD 樣本的集合中發現了 146 bp 這種長度極端純合子單倍型，通過與正常組對比，認為過長或過短的單倍型跟遲發性 AD 密切相關。Heidari 等[9-10]通過神經退行性患者與非神經退行患者的對比研究發現，在神經退行性疾病中存在獨特的 20 個純合單倍型，并且在退行性疾病多發性硬化和 AD 中檢測到 6 個相互重疊的單倍型，認為這個區域可能通過炎癥機制而成為神經退行性疾病在生理和病理上共同的病因；并使用雙熒光素酶報告系統發現人 Cav-1 基因上游的嘌呤復合物能改變基因的表達，推測該純合子單倍型在神經退行性疾病中具有累加效應。吳平[11]研究發現這個多態性嘌呤復合體（polymorphic purine complex，PPC）能影響 AD 的發生。具體而言 Cav-1 基因上游 PPC 的長等位片斷會增加 65 歲以上男性患 AD 的概率，而 PPC 的短等位片斷則會增加 65 歲以下（包括 65 歲）女性患 AD 的概率。
2 Cav-1 蛋白與學習記憶的關系
學習記憶能力的減退是 AD 最突出的癥狀，而通過文獻整理我們發現 Cav-1 蛋白的表達量與學習記憶能力的高低密切相關。
Gioiosa 等[12]研究表明：與野生型小鼠相比，Cav-1 基因敲除的小鼠在自我定向疏導行為中表現得更焦慮和花費更多的時間，并在空間/工作記憶任務中發現 Cav-1 基因敲除小鼠表現出空間記憶障礙。王紅霞[13]和鄒偉等[14]對 3 月齡健康雄性 Sprague-Dawley 青年大鼠進行 Y 迷宮的明暗分辨學習及空間分辨學習實驗，發現訓練后大鼠前額皮質和海馬內 Cav-1 蛋白的表達顯著增加。嵇志紅等[15]與王璐[16]通過對青年大鼠和老年大鼠進行 Morris 迷宮實驗，發現經過 Morris 水迷宮學習訓練后，青年大鼠和老年大鼠海馬內 Cav-1 蛋白的表達都升高。Egawa 等[17]在腦外傷的受可控皮質沖擊模型實驗中發現：與野生型對照相比，Cav-1 過表達轉基因小鼠的腦損傷體積較小，出現依賴海馬性的學習和記憶障礙的概率也偏低。袁林[18]用固本健腦法對腹腔注射 D-半乳糖與亞硝酸鈉制備輕度認知功能障礙模型的昆明小鼠進行研究，發現正常組學習能力最高，Cav-1 蛋白表達量也最高，而模型組老鼠的學習能力最低，Cav-1 蛋白表達量也最低。陳冬冬[19]通過糖尿病小鼠與正常小鼠的對比研究認為，糖尿病小鼠出現空間認知障礙這一表現，可能是由于糖尿病使得小鼠海馬內 Cav-1 蛋白表達降低，絲裂原活化蛋白激酶的磷酸化減少，而環磷腺苷效應元件組合蛋白 2 型表達升高。姜梅[20]用“先天不足加后天恐嚇”方法建立復合型腎虛質大鼠并與正常大鼠對比研究，指出給藥組的學習記憶能力之所以有不同程度的改善，其內在機制可能是給藥干預增加了大鼠海馬區 Cav-1 蛋白和細胞外調解蛋白激酶 1 型蛋白的表達。
3 Cav-1 與 Aβ、Tau 蛋白的關系
Aβ 形成的老年斑和 Tau 蛋白過磷酸化形成的神經纖維纏結一直被認為是 AD 發病機制中的關鍵事件，它們的生成與清除也關系到 AD 病情的發展程度。
3.1 Cav-1 蛋白與 Aβ 的關系
3.1.1 Cav-1 蛋白與 Aβ 生成的關系
淀粉樣蛋白前體（amyloid precursor protein，APP）水解是 Aβ 產生的基礎，APP 一共有 α 分泌酶、β 分泌酶和 γ 分泌酶 3 種，其中 α 分泌酶介導的 APP 水解不產生 Aβ，而 β 分泌酶介導的 APP 水解則是產生 Aβ 的關鍵酶。
Ikezu 等[21]用紅血球凝聚素標記的 APP 和 myc 蛋白標記的 Cav-1 蛋白共同轉染 COS-7 細胞，通過測量 COS-7 細胞溶解物中的 α-APPct 與 APP 的數量來評估 α 分泌酶活性，發現 Cav-1 的過表達促進了 α-APP 分泌酶的活性；如果用反義寡肽消耗窖蛋白，則會抑制 α-APP 分泌酶的活性導致 Aβ 增加。Hattori 等[22]在對 β-分泌酶 1（β-site APP cleaving enzyme 1，BACE1）-HEK 細胞進行研究時發現，Cav-1 或浮艦蛋白-1（Flotillin-1）與 BACE1 關系密切，在 Cav-1 或 Flotillin-1 過表達時，可使得 BACE1 被導入到脂筏中，從而降低 β 分泌酶的活性。
可見，Cav-1 蛋白的表達可以提高 α 分泌酶的活性，降低 β 分泌酶的活性，進而能減少 Aβ 的生成。
3.1.2 Cav-1 蛋白與 Aβ 清除的關系
在 Cav-1 蛋白與 Aβ 清除這一部分中，我們發現一部分研究認為 Cav-1 增加能促進 Aβ 的清除，而另一部分卻認為 Cav-1 減少可促進 Aβ 的清除。
① Cav-1 蛋白增加促進 Aβ 的清除。Head 等[23]通過 Cav-1 基因敲除年輕小鼠與正常年輕小鼠、中年小鼠、老年小鼠對比研究，發現與其他組相比，老年小鼠與 Cav-1 基因敲除小鼠的海馬突觸體中 Cav-1 蛋白減少，并且 Cav-1 基因敲除小鼠發生 Aβ 沉淀、星形膠質細胞增多、腦血管減少和海馬神經元丟失等與 AD 相似的神經病理學改變。Jang 等[24]用人參皂甙 Rg3 處理人 HMO6 小膠質細胞發現，Rg3 能使得巨噬細胞清除劑受體 A 過表達，刺激 Cav-1 蛋白和網格蛋白介導的內吞機制，可顯著促進 HMO6 小膠質細胞對 Aβ42 攝取，緩解 AD 的病情。Pietri 等[25]用致病性朊病毒 PrPSc 感染小鼠的神經元細胞，指出 Cav-1 蛋白介導的內化作用異常可能導致細胞表面的腫瘤壞死因子 α 轉換酶的活性降低，引起腫瘤壞死因子 α 受體 1 的脫落減少，進而導致了 Aβ 沉積的增加。Hashimoto 等[26]采用二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）預處理大鼠，發現大鼠的抗去垢劑膜中 Cav-1 蛋白的水平升高；進而將熒光標記的 Aβ1-42 直接注入 DHA 預處理大鼠中，發現 Aβ1-42 與紅細胞中富含 Cav-1 蛋白的抗去垢劑膜結合度比沒有采用 DHA 處理時高，因此認為補充 DHA 增加 Cav-1 蛋白將有助于預防 AD 的發生。
② Cav-1 蛋白減少促進 Aβ 的清除。Zhu 等[27]根據鎂離子不足是 AD 一個重要的發病因素，通過研究鎂在 AD 中的作用發現，鎂可降低晚期糖基化終產物受體和 Cav-1 蛋白的水平，從而降低血腦屏障通透性，促進有毒性的 Aβ 從腦向血液而被清除。András 等[28]用人類免疫缺陷病毒 1 型誘導晚期糖基化終產物受體發現，Cav-1 蛋白可以激活晚期糖基化終產物受體，使得 Aβ 從血流又回到中樞神經系統中，增加了 Aβ 的沉淀。
不過 Van Helmond 等[29]用免疫標記法研究 AD 和正常人死后腦組織的 Cav-1 和 Cav-2 蛋白的表達，發現血管中 Cav-1 蛋白沒有參與或阻止 AD 患者中的 Aβ 積累。其表達的改變似乎對 AD 中腦淀粉樣血管病的發展起到的作用并不是很大。
3.2 Cav-1 蛋白與 Tau 蛋白的關系
Tau 蛋白異常磷酸化是形成 AD 患者神經細胞內的纖維纏結的主要原因，降低 Tau 蛋白的磷酸化是緩解 AD 病程的重要方法。而通過文獻分析我們發現這一部分也存在不同的結論。
① Cav-1 蛋白表達增加可減少磷酸化 Tau 蛋白的生成。Kang 等[30]通過觀察轉染 MiR-124-3p 模擬物的 N2a/APP695swe 細胞發現，MiR-12-3p 直接靶向 Cav-1 使得轉染的細胞中 Cav-1 蛋白升高，Cav1-PI3K/Akt/GSK3β 通路被激活，可在 Tau 蛋白總量不變的情況下降低 Tau 蛋白的異常高磷酸化。Wu 等[31]發現，慢性高血糖狀態下的大鼠腦神經元 Cav-1 表達減低，Tau 蛋白磷酸化增加，而且如果用 Cav-1 小干擾 RNA 下調 Cav-1，可顯著激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白/核糖體蛋白 S6 激酶信號途徑，導致 Tau 蛋白過度磷酸化程度加重。Zhao 等[32]通過對 Sprague-Dawley 大鼠進行腹腔注射羅格列酮發現，羅格列酮可能是通過上調 Cav-1 而抑制淀粉樣 β 前體蛋白的表達，降低 p-tau［S（404）］水平并減少總 Tau 蛋白的損失。朱耀乾[33]和胡玉萍等[34]用固本健腦法對雙側海馬腦立體定位注射 5 μg/μL 濃度的 Aβ1-42 制造 AD 模型的大鼠進行研究，結果均顯示模型組中大鼠海馬區 Cav-1 表達最低，Tau 蛋白過度磷酸化程度最嚴重，而中藥組 Cav-1 的表達升高，使得 Tau 蛋白磷酸化水平下降。陳謙峰[35]則通過研究分別被 pEGFP-C1-CAV1 質粒轉染和被 CAV1-shRNA 慢病毒感染的大鼠海馬神經元，發現大鼠海馬神經元被 Cav1-shRNA 慢病毒感染后的，Cav-1 蛋白表達下降，Tau 蛋白在 Thr231和 Ser396兩個位點的磷酸化會升高；而被 pEGFP-C1-CAV1 質粒轉染的海馬神經元，Cav-1 蛋白表達升高，Tau 蛋白在 Thr231和 Ser396兩個位點的磷酸化會降低。
② Cav-1 蛋白表達降低可減少磷酸化 Tau 蛋白的生成。Sun 等[36]和孫潔蕓[37]通過用姜黃素處理 N2a/APP695swe 細胞、用免疫熒光方法和蛋白質印跡法檢測細胞發現，Cav-1 的表達減少，使得糖原合成酶激酶 3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β）的磷酸化（P-GSK-3β（ser9））增加，抑制了 GSK-3β 的活性，從而降低 Tau（P-Tau（ser404）/Tau）的異常磷酸化。向月等[38]用 miR-124-3p 模擬物、Cav-1 過表達載體和干擾 RNA 分別轉染 N2a/APPswe 細胞后，用熒光定量聚合酶鏈反應及蛋白質印跡法進行檢測，結果發現，miR-124-3p 可負調控 Cav-1，使 Cav-1 的表達減少，從而降低 Tau 蛋白磷酸化程度。
4 結語
綜上可見，Cav-1 涉及 AD 的發生、癥狀和病理變化等諸多過程。在 Cav-1 基因與 AD 的發生方面，人體實驗基本證實 Cav-1 基因上游多態嘌呤復合物會影響 AD 發生。但由于人種、生活的環境不同，基因的表達也會有差異，未來加強研究不同人種、不同地區中 Cav-1 基因與 AD 發生的關系十分必要。在 Cav-1 蛋白與學習能力方面，動物實驗已經表明 Cav-1 蛋白的增加可提高學習能力，未來在人體實驗中驗證這種關系必不可少。在 Cav-1 蛋白與 Aβ 的生成方面，成果都集中在細胞實驗，未來急需開展這方面的動物實驗。
而在 Cav-1 蛋白與 Aβ 清除、Cav-1 蛋白與磷酸化 Tau 蛋白的生成這兩個方面出現了分歧的結論。究其原因，一是由于 Cav-1 蛋白參與眾多的信號通路，且其在不同的通路中發揮的作用不盡相同；二是因為在動物實驗中，影響通路的因素較多，而在細胞實驗中，影響通路的因素較少，兩種實驗本身存在差異；三是所選擇的動物或細胞模型不同。這提示我們要想弄清 Cav-1 蛋白與這二者的關系，必須加強研究同一通路在不同 AD 模型中的機制。
雖然 AD 的發生發展機制尚不明確，但是基于 Cav-1 蛋白與 AD 的相關性，我們相信進一步從 Cav-1 蛋白角度探討 AD 有關機制，將有助于我們更好地了解本病的發生和發展。
阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）又稱老年性癡呆，是一種發病原因不明，病理機制尚不明確，以進行性記憶能力損害為核心癥狀，以 β 淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉淀、神經纖維纏結為主要病理變化的神經退行性疾病。Caveolin-1（Cav-1）蛋白存在于細胞膜上的胞膜窖中，是由 178 個氨基酸殘基組成[1]的、相對分子質量為 21×103～24×103的膜蛋白[2]。Cav-1 蛋白在細胞分子之間的信號轉導和膽固醇轉運方面有著非常重要的作用[3]，特別是因參與了中樞神經系統中血腦屏障滲透性的調控、氧化應激與神經炎癥的反應機制、髓鞘修復以及神經元突觸再生等多種生理病理過程[4]而逐漸被 AD 研究者所重視。因此，本文從 Cav-1 基因與 AD 的關系、Cav-1 蛋白與學習記憶的關系、Cav-1 蛋白與 Aβ 及 Tau 蛋白的關系 3 個方面綜述 Cav-1 蛋白在 AD 領域中的研究現狀，以期為 Cav-1 蛋白防治 AD 的研究提供更多的思路和依據。
1 Cav-1 基因與 AD 的關系
Cav-1 基因位于人 7 號染色體長臂（q31.1）[5]。在 Cav-1 基因上游 1.5 kb 區域處有一個由染色體組 DNA 構成的一個延伸大約 150 bp 的新型多態嘌呤復合物。此復合物序列為轉錄因子 Ets 家族和干擾素調節因子家族的結合位點，它們在遠親的非人靈長類動物中是表現為嚴格保守的，而其在 AD 中呈現多樣性[6]，這復合物的多樣性很可能是 AD 發病的重要原因。
Heshmati 等[7]研究表明此復合物具有不同的等位基因和基因型，而且通過實驗還發現：與正常組相比，AD 組中存在額外非常短的等位基因，認為此復合物的等位基因和基因型序列可能影響 Cav-1 蛋白的表達，進而導致散發性和遲發性 AD 的發生。Zarif Yeganeh 等[8]在 2 個 AD 樣本的集合中發現了 146 bp 這種長度極端純合子單倍型，通過與正常組對比，認為過長或過短的單倍型跟遲發性 AD 密切相關。Heidari 等[9-10]通過神經退行性患者與非神經退行患者的對比研究發現，在神經退行性疾病中存在獨特的 20 個純合單倍型，并且在退行性疾病多發性硬化和 AD 中檢測到 6 個相互重疊的單倍型，認為這個區域可能通過炎癥機制而成為神經退行性疾病在生理和病理上共同的病因；并使用雙熒光素酶報告系統發現人 Cav-1 基因上游的嘌呤復合物能改變基因的表達，推測該純合子單倍型在神經退行性疾病中具有累加效應。吳平[11]研究發現這個多態性嘌呤復合體（polymorphic purine complex，PPC）能影響 AD 的發生。具體而言 Cav-1 基因上游 PPC 的長等位片斷會增加 65 歲以上男性患 AD 的概率，而 PPC 的短等位片斷則會增加 65 歲以下（包括 65 歲）女性患 AD 的概率。
2 Cav-1 蛋白與學習記憶的關系
學習記憶能力的減退是 AD 最突出的癥狀，而通過文獻整理我們發現 Cav-1 蛋白的表達量與學習記憶能力的高低密切相關。
Gioiosa 等[12]研究表明：與野生型小鼠相比，Cav-1 基因敲除的小鼠在自我定向疏導行為中表現得更焦慮和花費更多的時間，并在空間/工作記憶任務中發現 Cav-1 基因敲除小鼠表現出空間記憶障礙。王紅霞[13]和鄒偉等[14]對 3 月齡健康雄性 Sprague-Dawley 青年大鼠進行 Y 迷宮的明暗分辨學習及空間分辨學習實驗，發現訓練后大鼠前額皮質和海馬內 Cav-1 蛋白的表達顯著增加。嵇志紅等[15]與王璐[16]通過對青年大鼠和老年大鼠進行 Morris 迷宮實驗，發現經過 Morris 水迷宮學習訓練后，青年大鼠和老年大鼠海馬內 Cav-1 蛋白的表達都升高。Egawa 等[17]在腦外傷的受可控皮質沖擊模型實驗中發現：與野生型對照相比，Cav-1 過表達轉基因小鼠的腦損傷體積較小，出現依賴海馬性的學習和記憶障礙的概率也偏低。袁林[18]用固本健腦法對腹腔注射 D-半乳糖與亞硝酸鈉制備輕度認知功能障礙模型的昆明小鼠進行研究，發現正常組學習能力最高，Cav-1 蛋白表達量也最高，而模型組老鼠的學習能力最低，Cav-1 蛋白表達量也最低。陳冬冬[19]通過糖尿病小鼠與正常小鼠的對比研究認為，糖尿病小鼠出現空間認知障礙這一表現，可能是由于糖尿病使得小鼠海馬內 Cav-1 蛋白表達降低，絲裂原活化蛋白激酶的磷酸化減少，而環磷腺苷效應元件組合蛋白 2 型表達升高。姜梅[20]用“先天不足加后天恐嚇”方法建立復合型腎虛質大鼠并與正常大鼠對比研究，指出給藥組的學習記憶能力之所以有不同程度的改善，其內在機制可能是給藥干預增加了大鼠海馬區 Cav-1 蛋白和細胞外調解蛋白激酶 1 型蛋白的表達。
3 Cav-1 與 Aβ、Tau 蛋白的關系
Aβ 形成的老年斑和 Tau 蛋白過磷酸化形成的神經纖維纏結一直被認為是 AD 發病機制中的關鍵事件，它們的生成與清除也關系到 AD 病情的發展程度。
3.1 Cav-1 蛋白與 Aβ 的關系
3.1.1 Cav-1 蛋白與 Aβ 生成的關系
淀粉樣蛋白前體（amyloid precursor protein，APP）水解是 Aβ 產生的基礎，APP 一共有 α 分泌酶、β 分泌酶和 γ 分泌酶 3 種，其中 α 分泌酶介導的 APP 水解不產生 Aβ，而 β 分泌酶介導的 APP 水解則是產生 Aβ 的關鍵酶。
Ikezu 等[21]用紅血球凝聚素標記的 APP 和 myc 蛋白標記的 Cav-1 蛋白共同轉染 COS-7 細胞，通過測量 COS-7 細胞溶解物中的 α-APPct 與 APP 的數量來評估 α 分泌酶活性，發現 Cav-1 的過表達促進了 α-APP 分泌酶的活性；如果用反義寡肽消耗窖蛋白，則會抑制 α-APP 分泌酶的活性導致 Aβ 增加。Hattori 等[22]在對 β-分泌酶 1（β-site APP cleaving enzyme 1，BACE1）-HEK 細胞進行研究時發現，Cav-1 或浮艦蛋白-1（Flotillin-1）與 BACE1 關系密切，在 Cav-1 或 Flotillin-1 過表達時，可使得 BACE1 被導入到脂筏中，從而降低 β 分泌酶的活性。
可見，Cav-1 蛋白的表達可以提高 α 分泌酶的活性，降低 β 分泌酶的活性，進而能減少 Aβ 的生成。
3.1.2 Cav-1 蛋白與 Aβ 清除的關系
在 Cav-1 蛋白與 Aβ 清除這一部分中，我們發現一部分研究認為 Cav-1 增加能促進 Aβ 的清除，而另一部分卻認為 Cav-1 減少可促進 Aβ 的清除。
① Cav-1 蛋白增加促進 Aβ 的清除。Head 等[23]通過 Cav-1 基因敲除年輕小鼠與正常年輕小鼠、中年小鼠、老年小鼠對比研究，發現與其他組相比，老年小鼠與 Cav-1 基因敲除小鼠的海馬突觸體中 Cav-1 蛋白減少，并且 Cav-1 基因敲除小鼠發生 Aβ 沉淀、星形膠質細胞增多、腦血管減少和海馬神經元丟失等與 AD 相似的神經病理學改變。Jang 等[24]用人參皂甙 Rg3 處理人 HMO6 小膠質細胞發現，Rg3 能使得巨噬細胞清除劑受體 A 過表達，刺激 Cav-1 蛋白和網格蛋白介導的內吞機制，可顯著促進 HMO6 小膠質細胞對 Aβ42 攝取，緩解 AD 的病情。Pietri 等[25]用致病性朊病毒 PrPSc 感染小鼠的神經元細胞，指出 Cav-1 蛋白介導的內化作用異常可能導致細胞表面的腫瘤壞死因子 α 轉換酶的活性降低，引起腫瘤壞死因子 α 受體 1 的脫落減少，進而導致了 Aβ 沉積的增加。Hashimoto 等[26]采用二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）預處理大鼠，發現大鼠的抗去垢劑膜中 Cav-1 蛋白的水平升高；進而將熒光標記的 Aβ1-42 直接注入 DHA 預處理大鼠中，發現 Aβ1-42 與紅細胞中富含 Cav-1 蛋白的抗去垢劑膜結合度比沒有采用 DHA 處理時高，因此認為補充 DHA 增加 Cav-1 蛋白將有助于預防 AD 的發生。
② Cav-1 蛋白減少促進 Aβ 的清除。Zhu 等[27]根據鎂離子不足是 AD 一個重要的發病因素，通過研究鎂在 AD 中的作用發現，鎂可降低晚期糖基化終產物受體和 Cav-1 蛋白的水平，從而降低血腦屏障通透性，促進有毒性的 Aβ 從腦向血液而被清除。András 等[28]用人類免疫缺陷病毒 1 型誘導晚期糖基化終產物受體發現，Cav-1 蛋白可以激活晚期糖基化終產物受體，使得 Aβ 從血流又回到中樞神經系統中，增加了 Aβ 的沉淀。
不過 Van Helmond 等[29]用免疫標記法研究 AD 和正常人死后腦組織的 Cav-1 和 Cav-2 蛋白的表達，發現血管中 Cav-1 蛋白沒有參與或阻止 AD 患者中的 Aβ 積累。其表達的改變似乎對 AD 中腦淀粉樣血管病的發展起到的作用并不是很大。
3.2 Cav-1 蛋白與 Tau 蛋白的關系
Tau 蛋白異常磷酸化是形成 AD 患者神經細胞內的纖維纏結的主要原因，降低 Tau 蛋白的磷酸化是緩解 AD 病程的重要方法。而通過文獻分析我們發現這一部分也存在不同的結論。
① Cav-1 蛋白表達增加可減少磷酸化 Tau 蛋白的生成。Kang 等[30]通過觀察轉染 MiR-124-3p 模擬物的 N2a/APP695swe 細胞發現，MiR-12-3p 直接靶向 Cav-1 使得轉染的細胞中 Cav-1 蛋白升高，Cav1-PI3K/Akt/GSK3β 通路被激活，可在 Tau 蛋白總量不變的情況下降低 Tau 蛋白的異常高磷酸化。Wu 等[31]發現，慢性高血糖狀態下的大鼠腦神經元 Cav-1 表達減低，Tau 蛋白磷酸化增加，而且如果用 Cav-1 小干擾 RNA 下調 Cav-1，可顯著激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白/核糖體蛋白 S6 激酶信號途徑，導致 Tau 蛋白過度磷酸化程度加重。Zhao 等[32]通過對 Sprague-Dawley 大鼠進行腹腔注射羅格列酮發現，羅格列酮可能是通過上調 Cav-1 而抑制淀粉樣 β 前體蛋白的表達，降低 p-tau［S（404）］水平并減少總 Tau 蛋白的損失。朱耀乾[33]和胡玉萍等[34]用固本健腦法對雙側海馬腦立體定位注射 5 μg/μL 濃度的 Aβ1-42 制造 AD 模型的大鼠進行研究，結果均顯示模型組中大鼠海馬區 Cav-1 表達最低，Tau 蛋白過度磷酸化程度最嚴重，而中藥組 Cav-1 的表達升高，使得 Tau 蛋白磷酸化水平下降。陳謙峰[35]則通過研究分別被 pEGFP-C1-CAV1 質粒轉染和被 CAV1-shRNA 慢病毒感染的大鼠海馬神經元，發現大鼠海馬神經元被 Cav1-shRNA 慢病毒感染后的，Cav-1 蛋白表達下降，Tau 蛋白在 Thr231和 Ser396兩個位點的磷酸化會升高；而被 pEGFP-C1-CAV1 質粒轉染的海馬神經元，Cav-1 蛋白表達升高，Tau 蛋白在 Thr231和 Ser396兩個位點的磷酸化會降低。
② Cav-1 蛋白表達降低可減少磷酸化 Tau 蛋白的生成。Sun 等[36]和孫潔蕓[37]通過用姜黃素處理 N2a/APP695swe 細胞、用免疫熒光方法和蛋白質印跡法檢測細胞發現，Cav-1 的表達減少，使得糖原合成酶激酶 3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β）的磷酸化（P-GSK-3β（ser9））增加，抑制了 GSK-3β 的活性，從而降低 Tau（P-Tau（ser404）/Tau）的異常磷酸化。向月等[38]用 miR-124-3p 模擬物、Cav-1 過表達載體和干擾 RNA 分別轉染 N2a/APPswe 細胞后，用熒光定量聚合酶鏈反應及蛋白質印跡法進行檢測，結果發現，miR-124-3p 可負調控 Cav-1，使 Cav-1 的表達減少，從而降低 Tau 蛋白磷酸化程度。
4 結語
綜上可見，Cav-1 涉及 AD 的發生、癥狀和病理變化等諸多過程。在 Cav-1 基因與 AD 的發生方面，人體實驗基本證實 Cav-1 基因上游多態嘌呤復合物會影響 AD 發生。但由于人種、生活的環境不同，基因的表達也會有差異，未來加強研究不同人種、不同地區中 Cav-1 基因與 AD 發生的關系十分必要。在 Cav-1 蛋白與學習能力方面，動物實驗已經表明 Cav-1 蛋白的增加可提高學習能力，未來在人體實驗中驗證這種關系必不可少。在 Cav-1 蛋白與 Aβ 的生成方面，成果都集中在細胞實驗，未來急需開展這方面的動物實驗。
而在 Cav-1 蛋白與 Aβ 清除、Cav-1 蛋白與磷酸化 Tau 蛋白的生成這兩個方面出現了分歧的結論。究其原因，一是由于 Cav-1 蛋白參與眾多的信號通路，且其在不同的通路中發揮的作用不盡相同；二是因為在動物實驗中，影響通路的因素較多，而在細胞實驗中，影響通路的因素較少，兩種實驗本身存在差異；三是所選擇的動物或細胞模型不同。這提示我們要想弄清 Cav-1 蛋白與這二者的關系，必須加強研究同一通路在不同 AD 模型中的機制。
雖然 AD 的發生發展機制尚不明確，但是基于 Cav-1 蛋白與 AD 的相關性，我們相信進一步從 Cav-1 蛋白角度探討 AD 有關機制，將有助于我們更好地了解本病的發生和發展。