美國心臟協會（American Heart Association，AHA）于 2018 年 11 月發表《2018 AHA 心肺復蘇及心血管急救指南更新：抗心律失常藥物在成人心臟驟停高級心血管生命支持及自主循環恢復后的應用》。此指南更新立足于 AHA 2015 年 AHA 心肺復蘇及心血管急救指南更新，結合近期相關臨床循證證據，對成人心臟驟停患者出現除顫難治性心室顫動或無脈性室性心動過速時抗心律失常藥物的使用，以及恢復自主循環后的用藥，均提出建議。該文通過查閱文獻、與其他指南推薦內容對比，對此更新進行解讀。
引用本文： 曹鈺, 李東澤, 余海放, 蔣耀文, 葉勝, 郝迪, 曹徑實, 李蕊芯. 2018 年美國心臟協會心肺復蘇與心血管急救指南更新解讀—抗心律失常藥物在成人心臟驟停高級生命支持及自主循環恢復后的應用. 華西醫學, 2018, 33(11): 1352-1355. doi: 10.7507/1002-0179.201811067 復制
除顫難治性心室顫動（ventricular fibrillation，VF）或無脈性室性心動過速（pulseless ventricular tachycardia，pVT）是指 VF/pVT 持續存在，或經一次以上的電除顫后再次出現的 VF/pVT。成人心肺復蘇患者出現除顫難治性 VF/pVT 時往往提示預后不佳，是高級心血管生命支持（advanced cardiovascular life support，ACLS）中影響心肺復蘇成功率和心臟驟停患者預后的主要因素之一[1]。目前抗心律失常藥物在除顫難治性 VF/pVT 中使用的主要目的在于提高心肺復蘇成功率和預防 VF/pVT 復發，并協同除顫，增加自主循環恢復（restoration of spontaneous circulation，ROSC）。但抗心律失常藥物在除顫難治性 VF/pVT 的真實療效和使用時限目前尚需要更多臨床證據加以明確。
2018 年 11 月 AHA 發布的《2018 AHA 心肺復蘇及心血管急救指南更新：抗心律失常藥物在成人心臟驟停高級心血管生命支持及自主循環恢復后的應用》（以下簡稱 2018 AHA 心肺復蘇指南）[1]立足于近年在相關領域發表的新臨床循證證據，優先選擇國際復蘇聯絡委員會（International Liaision Committee on Resuscitation，ILCOR）證據審查中具備充分科學研究或富有爭議的主題，依舊沿用 2015 年指南更新中的評價體系、推薦級別和證據，對抗心律失常藥物在除顫難治性 VF/pVT 的使用提出建議（表 1）。本文就此指南的更新要點進行解讀。
表1
抗心律失常藥物對成人除顫難治性 VF/pVT 心臟驟停患者在 ACLS 及 ROSC 后的應用
1 成人除顫難治性 VF/pVT 心臟驟停患者在復蘇期間使用抗心律失常藥物的建議
1.1 胺碘酮和利多卡因
2018 AHA 心肺復蘇指南更新認為：對除顫難治性 VF/ pVT 的心臟驟停患者在復蘇期間使用藥物時，胺碘酮的地位仍和 2015 指南更新保持一致，推薦級別為Ⅱb，證據級別為 B-R[1]。臨床證據來源主要基于 3 項心臟驟停患者心肺復蘇除顫后對比胺碘酮/利多卡因及安慰劑的隨機、雙盲、安慰劑對照研究：ROC-ALPS 試驗[2]、ARREST 試驗[3]和 ALIVE 試驗[3-4]。
胺碘酮/利多卡因和安慰劑對比的試驗結果如下：無論是 1999 年公布的 ARREST 試驗[3]（胺碘酮與安慰劑對比），還是 2016 年公布的 ROC-ALPS 試驗（胺碘酮/利多卡因與安慰劑對比）[2]都發現，胺碘酮/利多卡因比安慰劑更能提高除顫難治性VF/pVT心臟驟停患者復蘇后入院率，但兩項試驗也均發現，胺碘酮/利多卡因對患者的出院生存率和神經功能預后的影響沒有差異。但 ROC-ALPS 試驗[2]發現有目擊者的院前心臟驟停患者的救治效果更好，這可能和藥物及時使用有關。
胺碘酮和利多卡因對比的試驗結果如下：2002 年發布的 ALIVE 試驗[3-4]結果發現，相比利多卡因組，胺碘酮能使除顫難治性 VF/pVT 院外心臟驟停患者獲得更高的入院率。而 ROC-ALPS 試驗[2]發現，雖然胺碘酮和利多卡因均提高入院率，但兩者間比較無差異，而且利多卡因比胺碘酮還增加到達急診的 ROSC 率。
上述結果與一項 Meta 分析的結果一致：胺碘酮和利多卡因對比安慰劑均能提高心肺復蘇患者入院存活率，且二者無明顯差異，但胺碘酮和利多卡因對改善心肺復蘇患者長期預后無效[5]。ROC-ALPS 試驗[2]還發現院前使用這兩種藥物增加 24 h 臨時起搏器安置比例。
綜合上述研究結論，2018 年指南更新再次推薦針對除顫難治性 VF/pVT 患者在除顫無效時使用胺碘酮或利多卡因，尤其是對于有目擊者的患者，應及早使用這些藥物（推薦級別Ⅱb，證據級別 B-R），首次強調針對成人除顫難治性 VF/pVT 心臟驟停患者在復蘇期間除顫無反應時，盡早使用胺碘酮/利多卡因的必要性。
雖然對利多卡因和胺碘酮進行無差別推薦，但利多卡因使用推薦證據級別由 2015 版的 C-LD 上升為 B-R，由胺碘酮替代藥物升級為與胺碘酮同等地位的成人除顫難治性 VF/pVT 心臟驟停患者在復蘇期間使用抗心律失常藥物。
1.2 鎂劑
本次更新對鎂劑的推薦內容較 2015 年版沒有明顯變化，基本繼續沿用 2010 年指南內容：對成人除顫難治性 VF/pVT 心臟驟停患者，不建議常規使用鎂劑（推薦級別Ⅲ：無獲益，證據級別 C-LD）。但也新增加：尖端扭轉型室性心動過速（室速）（與長 QT 間期相關的多形性室速）可考慮使用鎂劑（推薦級別Ⅱb，證據級別 C-LD）。
4 項小規模的隨機對照研究發現，無論是針對除顫難治性 VF/pVT，還是其他節律的心臟驟停患者，鎂劑都不提升心臟驟停患者的 ROSC 和出院存活率，但因研究樣本量較小，難以形成高質量臨床證據，僅為 C-LD，推薦意見還有待于進一步證實[6-7]。
1988 年發表的一項關于對 12 例尖端扭轉型室速（QT 間期延長的多形性室速）患者使用鎂劑的試驗研究結果發現，在發生尖端扭轉型室速后，硫酸鎂治療可以縮短 QT 間期，預防尖端扭轉型室速再發生。還有試驗發現鎂劑治療尖端扭轉型室速既簡單又快速[8]。因此目前認為，鎂劑可用于預防尖端扭轉型室速，但不能對多形性室速進行藥物性復律。
2 成人除顫難治性 VF/ pVT 心臟驟停患者在 ROSC 后立即使用抗心律失常藥物
2.1 β-受體阻滯劑
β-受體阻滯劑雖然能夠抑制兒茶酚胺活性，降低心律失常風險，同時能夠穩定細胞膜，減少缺血損傷[9]，但目前仍無其在心臟驟停患者早期（<1 h）常規使用的循證醫學證據[1]。2015 年版指南證據源自 Skrifvars 等[10]于 2003 年所做的一項觀察性臨床研究：對于除顫難治性 VF 心臟驟停，在 ROSC 后 72 h 內使用 β-受體阻滯劑能夠改善患者 6 個月生存率。ILCOR 在 2018 年的證據審查中沒有考慮這項研究，因為 ROSC 后預防性抗心律失常藥物評估的預定標準只包括在 ROSC 后 1 h 內（而不是 72 h 內）給藥[1]，因此無法對 ROSC 后早期（<1 h）常規使用 β-受體阻滯劑給出推薦意見。但基于上述研究，2015 年版指南更新中對于 VF/pVT 所致心臟驟停，建議盡早開始或繼續口服或靜脈注射 β-受體阻滯劑（推薦級別Ⅱb，證據級別 C-LD）。
目前關于 β-受體阻滯劑用于除顫難治性 VF/pVT 的臨床研究極少，且多為在復蘇時給藥，評估其對是否恢復自主循環的影響[11-12]。部分基礎實驗證實 β-受體阻滯劑與某些藥物，如米力農、腎上腺素聯用時可減輕長時間按壓后的心肌損傷及功能障礙，但這些研究均未設置單用 β-受體阻滯劑組[12]。因此原有證據質量不足，其觀點有待進一步研究。這也許是本次指南更新未再對 β-受體阻滯劑用于除顫難治性 VF/ pVT 心臟驟停進行推薦。
本次指南將 ROSC 后預防性抗心律失常藥物評估的預定標準限定在 ROSC 后 1 h 內給予抗心律失常藥物，可能有意強調 ROSC 后盡早使用抗心律失常藥物的時限性，但是抗心律失常藥物使用時限性的有效性目前尚無隨機對照試驗進行驗證。故本次指南更新中對于 β-受體阻滯劑在除顫難治性 VF/pVT 的心臟驟停患者在 ROSC 后立即使用抗心律失常藥物的臨床研究尚處于空白階段，需要高質量臨床研究進一步明確本次指南更新觀點的科學性。
2.2 利多卡因
目前缺乏足夠的證據支持或反對 ROSC 后早期（<1 h）常規使用利多卡因。有回顧性研究在傾向評分匹配分析后顯示，院外除顫難治性 VF/pVT 心臟驟停患者 ROSC 后預防性給予利多卡因，不能降低患者入院率、存活出院率，但能降低 VF/pVT 心臟驟停的復發[13]。所以，本次更新中仍指出：若無禁忌證，當復發性 VF/pVT 的治療可能具有挑戰性的時候，可以在特定情況下（例如在急救醫療服務轉運期間）考慮預防性使用利多卡因（推薦級別Ⅱb，證據級別 C-LD）。相對于 2015 年指南，本次指南更新繼續承認利多卡因在 VF/pVT 所致心臟驟停中對 VF/pVT 預防再次發生的地位，但由于臨床證據的局限性，謹慎指出只有在 VF/pVT 復發管理資源支持上具有挑戰性時（如急救醫療服務轉運期間），考慮使用利多卡因，未再對除顫難治性 VF/pVT 心臟驟停進行常規推薦。
3 本次指南更新和其他指南推薦內容的對比
2018 年 11 月 ILCOR 也公布了《ILCOR 國際共識：心肺復蘇和心血管急救治療推薦概要》[14]。該指南也基于目前高級生命支持抗心律失常藥物的循證醫學證據進行了更新。該指南對成人除顫難治性 VF/pVT 心臟驟停患者在復蘇期間或 ROSC 后立即使用抗心律失常藥物進行推薦的內容包括：① 針對成人除顫難治性 VF/pVT，建議使用胺碘酮或利多卡因（弱推薦，低質量證據）；不建議常規使用鎂劑（弱推薦，極低質量證據）。② 目前證據水平太低，不足以支持對成人除顫難治性 VF/pVT 的心臟驟停患者使用溴芐胺、尼非卡蘭或索他洛爾。③ 目前證據水平太低，不足以支持對成人除顫難治性 VF/pVT 心臟驟停患者在 ROSC 后立即使用預防性的抗心律失常藥物。
各學會由于對現有臨床研究評價體系的差異，對成人除顫難治性 VF/pVT 心臟驟停患者在復蘇期間或 ROSC 后抗心律失常藥物的推薦有所差異，但對成人除顫難治性 VF/pVT 心臟驟停患者，無論是在復蘇期間還是在 ROSC 后，立即使用抗心律失常藥物的臨床循證證據都嚴重缺乏，抗心律失常藥物的使用規范性尚需更多臨床試驗進一步明確。故臨床工作者在使用時亦應謹慎。
4 總結
本文著重討論 AHA 發布的 2018 年心肺復蘇指南中，對成人除顫難治性 VF/pVT 心臟驟停患者在高級生命支持期間和 ROSC 后立即使用抗心律失常藥物的建議更新。除顫目前已成為 VF/pVT 心臟驟停患者復蘇的首選方案，復蘇期間和 ROSC 后抗心律失常藥物可能是提高 ROSC 成功率和改善短期預后的重要因素。目前抗心律失常藥物仍以胺碘酮、利多卡因、鎂劑和 β-受體阻滯劑等傳統藥物為主，但使用方案和推薦級別存在較大差異。尚需要開展臨床研究尋找更強有力的證據，以規范在成人除顫難治性 VF/pVT 心臟驟停患者復蘇期間或 ROSC 后的抗心律失常藥物使用。
除顫難治性心室顫動（ventricular fibrillation，VF）或無脈性室性心動過速（pulseless ventricular tachycardia，pVT）是指 VF/pVT 持續存在，或經一次以上的電除顫后再次出現的 VF/pVT。成人心肺復蘇患者出現除顫難治性 VF/pVT 時往往提示預后不佳，是高級心血管生命支持（advanced cardiovascular life support，ACLS）中影響心肺復蘇成功率和心臟驟停患者預后的主要因素之一[1]。目前抗心律失常藥物在除顫難治性 VF/pVT 中使用的主要目的在于提高心肺復蘇成功率和預防 VF/pVT 復發，并協同除顫，增加自主循環恢復（restoration of spontaneous circulation，ROSC）。但抗心律失常藥物在除顫難治性 VF/pVT 的真實療效和使用時限目前尚需要更多臨床證據加以明確。
2018 年 11 月 AHA 發布的《2018 AHA 心肺復蘇及心血管急救指南更新：抗心律失常藥物在成人心臟驟停高級心血管生命支持及自主循環恢復后的應用》（以下簡稱 2018 AHA 心肺復蘇指南）[1]立足于近年在相關領域發表的新臨床循證證據，優先選擇國際復蘇聯絡委員會（International Liaision Committee on Resuscitation，ILCOR）證據審查中具備充分科學研究或富有爭議的主題，依舊沿用 2015 年指南更新中的評價體系、推薦級別和證據，對抗心律失常藥物在除顫難治性 VF/pVT 的使用提出建議（表 1）。本文就此指南的更新要點進行解讀。
表1
抗心律失常藥物對成人除顫難治性 VF/pVT 心臟驟停患者在 ACLS 及 ROSC 后的應用
1 成人除顫難治性 VF/pVT 心臟驟停患者在復蘇期間使用抗心律失常藥物的建議
1.1 胺碘酮和利多卡因
2018 AHA 心肺復蘇指南更新認為：對除顫難治性 VF/ pVT 的心臟驟停患者在復蘇期間使用藥物時，胺碘酮的地位仍和 2015 指南更新保持一致，推薦級別為Ⅱb，證據級別為 B-R[1]。臨床證據來源主要基于 3 項心臟驟停患者心肺復蘇除顫后對比胺碘酮/利多卡因及安慰劑的隨機、雙盲、安慰劑對照研究：ROC-ALPS 試驗[2]、ARREST 試驗[3]和 ALIVE 試驗[3-4]。
胺碘酮/利多卡因和安慰劑對比的試驗結果如下：無論是 1999 年公布的 ARREST 試驗[3]（胺碘酮與安慰劑對比），還是 2016 年公布的 ROC-ALPS 試驗（胺碘酮/利多卡因與安慰劑對比）[2]都發現，胺碘酮/利多卡因比安慰劑更能提高除顫難治性VF/pVT心臟驟停患者復蘇后入院率，但兩項試驗也均發現，胺碘酮/利多卡因對患者的出院生存率和神經功能預后的影響沒有差異。但 ROC-ALPS 試驗[2]發現有目擊者的院前心臟驟停患者的救治效果更好，這可能和藥物及時使用有關。
胺碘酮和利多卡因對比的試驗結果如下：2002 年發布的 ALIVE 試驗[3-4]結果發現，相比利多卡因組，胺碘酮能使除顫難治性 VF/pVT 院外心臟驟停患者獲得更高的入院率。而 ROC-ALPS 試驗[2]發現，雖然胺碘酮和利多卡因均提高入院率，但兩者間比較無差異，而且利多卡因比胺碘酮還增加到達急診的 ROSC 率。
上述結果與一項 Meta 分析的結果一致：胺碘酮和利多卡因對比安慰劑均能提高心肺復蘇患者入院存活率，且二者無明顯差異，但胺碘酮和利多卡因對改善心肺復蘇患者長期預后無效[5]。ROC-ALPS 試驗[2]還發現院前使用這兩種藥物增加 24 h 臨時起搏器安置比例。
綜合上述研究結論，2018 年指南更新再次推薦針對除顫難治性 VF/pVT 患者在除顫無效時使用胺碘酮或利多卡因，尤其是對于有目擊者的患者，應及早使用這些藥物（推薦級別Ⅱb，證據級別 B-R），首次強調針對成人除顫難治性 VF/pVT 心臟驟停患者在復蘇期間除顫無反應時，盡早使用胺碘酮/利多卡因的必要性。
雖然對利多卡因和胺碘酮進行無差別推薦，但利多卡因使用推薦證據級別由 2015 版的 C-LD 上升為 B-R，由胺碘酮替代藥物升級為與胺碘酮同等地位的成人除顫難治性 VF/pVT 心臟驟停患者在復蘇期間使用抗心律失常藥物。
1.2 鎂劑
本次更新對鎂劑的推薦內容較 2015 年版沒有明顯變化，基本繼續沿用 2010 年指南內容：對成人除顫難治性 VF/pVT 心臟驟停患者，不建議常規使用鎂劑（推薦級別Ⅲ：無獲益，證據級別 C-LD）。但也新增加：尖端扭轉型室性心動過速（室速）（與長 QT 間期相關的多形性室速）可考慮使用鎂劑（推薦級別Ⅱb，證據級別 C-LD）。
4 項小規模的隨機對照研究發現，無論是針對除顫難治性 VF/pVT，還是其他節律的心臟驟停患者，鎂劑都不提升心臟驟停患者的 ROSC 和出院存活率，但因研究樣本量較小，難以形成高質量臨床證據，僅為 C-LD，推薦意見還有待于進一步證實[6-7]。
1988 年發表的一項關于對 12 例尖端扭轉型室速（QT 間期延長的多形性室速）患者使用鎂劑的試驗研究結果發現，在發生尖端扭轉型室速后，硫酸鎂治療可以縮短 QT 間期，預防尖端扭轉型室速再發生。還有試驗發現鎂劑治療尖端扭轉型室速既簡單又快速[8]。因此目前認為，鎂劑可用于預防尖端扭轉型室速，但不能對多形性室速進行藥物性復律。
2 成人除顫難治性 VF/ pVT 心臟驟停患者在 ROSC 后立即使用抗心律失常藥物
2.1 β-受體阻滯劑
β-受體阻滯劑雖然能夠抑制兒茶酚胺活性，降低心律失常風險，同時能夠穩定細胞膜，減少缺血損傷[9]，但目前仍無其在心臟驟停患者早期（<1 h）常規使用的循證醫學證據[1]。2015 年版指南證據源自 Skrifvars 等[10]于 2003 年所做的一項觀察性臨床研究：對于除顫難治性 VF 心臟驟停，在 ROSC 后 72 h 內使用 β-受體阻滯劑能夠改善患者 6 個月生存率。ILCOR 在 2018 年的證據審查中沒有考慮這項研究，因為 ROSC 后預防性抗心律失常藥物評估的預定標準只包括在 ROSC 后 1 h 內（而不是 72 h 內）給藥[1]，因此無法對 ROSC 后早期（<1 h）常規使用 β-受體阻滯劑給出推薦意見。但基于上述研究，2015 年版指南更新中對于 VF/pVT 所致心臟驟停，建議盡早開始或繼續口服或靜脈注射 β-受體阻滯劑（推薦級別Ⅱb，證據級別 C-LD）。
目前關于 β-受體阻滯劑用于除顫難治性 VF/pVT 的臨床研究極少，且多為在復蘇時給藥，評估其對是否恢復自主循環的影響[11-12]。部分基礎實驗證實 β-受體阻滯劑與某些藥物，如米力農、腎上腺素聯用時可減輕長時間按壓后的心肌損傷及功能障礙，但這些研究均未設置單用 β-受體阻滯劑組[12]。因此原有證據質量不足，其觀點有待進一步研究。這也許是本次指南更新未再對 β-受體阻滯劑用于除顫難治性 VF/ pVT 心臟驟停進行推薦。
本次指南將 ROSC 后預防性抗心律失常藥物評估的預定標準限定在 ROSC 后 1 h 內給予抗心律失常藥物，可能有意強調 ROSC 后盡早使用抗心律失常藥物的時限性，但是抗心律失常藥物使用時限性的有效性目前尚無隨機對照試驗進行驗證。故本次指南更新中對于 β-受體阻滯劑在除顫難治性 VF/pVT 的心臟驟停患者在 ROSC 后立即使用抗心律失常藥物的臨床研究尚處于空白階段，需要高質量臨床研究進一步明確本次指南更新觀點的科學性。
2.2 利多卡因
目前缺乏足夠的證據支持或反對 ROSC 后早期（<1 h）常規使用利多卡因。有回顧性研究在傾向評分匹配分析后顯示，院外除顫難治性 VF/pVT 心臟驟停患者 ROSC 后預防性給予利多卡因，不能降低患者入院率、存活出院率，但能降低 VF/pVT 心臟驟停的復發[13]。所以，本次更新中仍指出：若無禁忌證，當復發性 VF/pVT 的治療可能具有挑戰性的時候，可以在特定情況下（例如在急救醫療服務轉運期間）考慮預防性使用利多卡因（推薦級別Ⅱb，證據級別 C-LD）。相對于 2015 年指南，本次指南更新繼續承認利多卡因在 VF/pVT 所致心臟驟停中對 VF/pVT 預防再次發生的地位，但由于臨床證據的局限性，謹慎指出只有在 VF/pVT 復發管理資源支持上具有挑戰性時（如急救醫療服務轉運期間），考慮使用利多卡因，未再對除顫難治性 VF/pVT 心臟驟停進行常規推薦。
3 本次指南更新和其他指南推薦內容的對比
2018 年 11 月 ILCOR 也公布了《ILCOR 國際共識：心肺復蘇和心血管急救治療推薦概要》[14]。該指南也基于目前高級生命支持抗心律失常藥物的循證醫學證據進行了更新。該指南對成人除顫難治性 VF/pVT 心臟驟停患者在復蘇期間或 ROSC 后立即使用抗心律失常藥物進行推薦的內容包括：① 針對成人除顫難治性 VF/pVT，建議使用胺碘酮或利多卡因（弱推薦，低質量證據）；不建議常規使用鎂劑（弱推薦，極低質量證據）。② 目前證據水平太低，不足以支持對成人除顫難治性 VF/pVT 的心臟驟停患者使用溴芐胺、尼非卡蘭或索他洛爾。③ 目前證據水平太低，不足以支持對成人除顫難治性 VF/pVT 心臟驟停患者在 ROSC 后立即使用預防性的抗心律失常藥物。
各學會由于對現有臨床研究評價體系的差異，對成人除顫難治性 VF/pVT 心臟驟停患者在復蘇期間或 ROSC 后抗心律失常藥物的推薦有所差異，但對成人除顫難治性 VF/pVT 心臟驟停患者，無論是在復蘇期間還是在 ROSC 后，立即使用抗心律失常藥物的臨床循證證據都嚴重缺乏，抗心律失常藥物的使用規范性尚需更多臨床試驗進一步明確。故臨床工作者在使用時亦應謹慎。
4 總結
本文著重討論 AHA 發布的 2018 年心肺復蘇指南中，對成人除顫難治性 VF/pVT 心臟驟停患者在高級生命支持期間和 ROSC 后立即使用抗心律失常藥物的建議更新。除顫目前已成為 VF/pVT 心臟驟停患者復蘇的首選方案，復蘇期間和 ROSC 后抗心律失常藥物可能是提高 ROSC 成功率和改善短期預后的重要因素。目前抗心律失常藥物仍以胺碘酮、利多卡因、鎂劑和 β-受體阻滯劑等傳統藥物為主，但使用方案和推薦級別存在較大差異。尚需要開展臨床研究尋找更強有力的證據，以規范在成人除顫難治性 VF/pVT 心臟驟停患者復蘇期間或 ROSC 后的抗心律失常藥物使用。
