引用本文： 周亞雄, 李東澤, 姚蓉, 何亞榮, 姚鵬, 曹鈺. 膿毒癥相關凝血-炎癥評分的構建及其對膿毒癥預后評估效能分析. 華西醫學, 2018, 33(11): 1388-1394. doi: 10.7507/1002-0179.201810125 復制
膿毒癥是機體對感染的反應失調所致危及生命的器官功能障礙[1]，其發病率及病死人數均呈不斷上升趨勢[2]。按照膿毒癥 3.0 新標準（Sepsis 3.0），一旦確診膿毒癥，病死率至少 10%，其總體病死率在西方國家與急性心肌梗死相當，超過了腦卒中[3]，尤其是發展到膿毒癥休克或多器官功能障礙綜合征階段，其病死率超過 40%[4]。目前，膿毒癥的治療主要集中在早期合適的抗菌藥物、血流動力學支持、病灶控制和器官功能的維護等多方面的綜合措施[5]，尚無某種特異性治療方法。10 余年的拯救膿毒癥運動（Surviving Sepsis Campaign，SSC）實踐也告訴我們，早期識別和評估基礎上及時而強有力的系列手段（即集束化措施“Sepsis Bundle”）是降低病死率的關鍵[6]。
失調的炎癥反應和其繼發的凝血異常及其交互作用在膿毒癥發生、發展中扮演著重要角色[7]。多項研究表明，這種異常的炎癥、凝血反應甚至在膿毒癥的早期就可出現，其異常程度與膿毒癥病情輕重，甚至預后密切相關[8-10]，因而炎癥和凝血的異常可以作為窺視膿毒癥結局的早期窗口。當前，在膿毒癥預后研究方面，針對膿毒癥炎癥反應和凝血異常的臨床試驗主要集中于對某些血清標志物的探討[11-14]，但單一血清標志物往往只能局限性地代表一種病理生理狀態，難以綜合評估膿毒癥發病過程中他們的協同作用。而且，這些研究多數是基于既往膿毒癥診斷標準（如 Sepsis 2.0）進行的，在新的膿毒癥標準（Sepsis 3.0）框架下這些凝血、炎癥指標對膿毒癥預后的意義還尚屬未知。因此有必要將這些炎癥、凝血指標科學地結合起來，創建膿毒癥相關凝血-炎癥評分（Sepsis-Related Coagulo-Inflammatory Score，SRCIS），并評估其對膿毒癥 28 d 病死率的預測價值。
1 資料與方法
1.1 研究方法與對象
本研究設計為前瞻性巢式病例對照研究，按照 Sepsis 3.0 診斷標準篩選 2017 年 9 月—2018 年 1 月在四川大學華西醫院急診科就診的膿毒癥患者，通過多因素分析篩選影響膿毒癥 28 d 病死率的獨立凝血炎癥因素，然后基于凝血炎癥危險因素創建 SRCIS，最后考察該評分對膿毒癥預后的診斷價值。所有入組的患者試驗前均取得知情同意，簽署知情同意書。
1.1.1 納入標準
符合 2016 版膿毒癥 Sepsis 3.0 診斷標準[15]、年齡≥14 歲且發病在 2 周內的急性期病例。
1.1.2 排除標準
① 妊娠婦女；② 血栓栓塞性疾病或結締組織病；③ 惡性腫瘤；④ 急診就診時高度懷疑顱內病變，如感染、腫瘤等；⑤ 急診就診時已發生心臟驟停，需立即復蘇者；⑥ 來院時已行氣管插管呼吸機支持（包括有創和無創）；⑦ 既往血液系統基礎疾病；⑧ 急診就診 2 周內有抗凝、抗血小板治療。
1.1.3 倫理學
本研究嚴格依從赫爾辛基宣言，倫理審查申報書和知情同意書經四川大學華西醫院倫理委員會審批后實施［2017 年審（279）號］。
1.2 治療方案
患者來診后記錄現病史、既往史、治療經過、生命體征。一旦診斷膿毒癥且符合病例入選標準，則按照 SSC 2016 膿毒癥指南進行評估和治療[16]，包括早期抗菌藥物使用，抗菌藥物使用前的病原學標本采集（包括血培養和/或病灶分泌物培養），完善各項實驗室檢查和必要的輔助檢查等。視病情輕重給予液體、血管活性藥等，必要時收入重癥監護病房（intensive care unit，ICU）。每例入選的患者在急診科停留至少 24 h，以便充分觀察病情并完善各項指標的采集，收入院后則通過醫院信息系統隨訪患者的終點指標，患者出院則電話隨訪至急診就診后 28 d。
1.3 觀察指標
1.3.1 一般資料
包括性別、年齡、現病史、既往慢性基礎疾病。
1.3.2 生命體征
體溫、脈搏、呼吸頻率、血壓等就診時的基本生命體征、外周氧飽和度、意識狀態、格拉斯哥昏迷指數。
1.3.3 實驗室檢查
就診 2 h 內完善實驗室檢查，包括：① 床旁動脈血氣分析；② 血漿乳酸；③ 血常規；④ 凝血常規［凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、國際標準化率（international normalized ratio，INR）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原、D-二聚體、抗凝血酶（antithrombin，AT）-ⅢA］；⑤ 炎癥因子［降鈣素原、白細胞介素（interleukin，IL）-6、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）］；⑥ 肝腎功能、電解質。
1.3.4 病情評分
病例入選時完善序貫器官衰竭評分（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）和快速序貫器官衰竭評分（quick Sequential Organ Failure Assessment，qSOFA）。
1.3.5 終點指標
急診 28 d 病死率。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 21.0 和 Microsoft Office Excel 2007 軟件進行統計分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，用方差分析進行有無差別的比較；非正態分布的計量資料采用中位數及四分位數表示，采用秩和檢驗進行有無差別比較。計數資料采用頻數或百分比表示，采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法比較其差別。采用多因素二分類 logistic 回歸篩選膿毒癥 28 d 病死率的獨立炎癥、凝血危險因素，計算比值比（odds ratio，OR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI），因變量為 28 d 死亡（賦值：0 為存活，1 為死亡），自變量為凝血、炎癥相關的變量，均為連續型數值變量，采用 Enter 法進入模型。繪制受試者工作曲線計算曲線下面積（area under the curve，AUC），以約登指數最大值法尋找最佳臨床分界點，計算靈敏度、特異度。采用雙側檢驗，檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
本研究共納入合格患者 123 例，均隨訪 28 d，共死亡 17 例，28 d 病死率為 13.8%。死亡組的 SOFA 評分、qSOFA 評分高于生存組，差異有統計學意義（P<0.05）。在諸多炎癥凝血因子的單因素比較中，只有 IL-6 和 CRP 組間差異有統計學意義（P<0.05），死亡組明顯高于生存組。兩組的人口學特征和基礎疾病情況差異無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
兩組患者一般情況的比較
2.2 炎癥、凝血因素影響膿毒癥 28 d 預后的多因素分析
通過二分類 logistic 回歸分析發現，CRP ［OR=1.100，95%CI（1.006，1.025），P=0.002］和 APTT ［OR=1.015，95%CI（1.017，1.189），P=0.017］為影響膿毒癥 28 d 病死率的獨立危險因素。見表 2。
表2
炎癥、凝血指標影響膿毒癥 28 d 病死率的 logistic 回歸分析
2.3 APTT 和 CRP 對膿毒癥 28 d 預后的預測能力
2.3.1 診斷效力
ROC 分析結果顯示，APTT 和 CRP 預測膿毒癥 28 d 病死率的 AUC 分別為 0.618 和 0.671，見圖 1。用約登指數法計算出 APTT 的最佳截斷值為 39.25 s，CRP 的最佳截斷值為 198.05 mg/L，在此基礎上分別計算出其靈敏度與特異度，見表 3。
圖1
APTT 和 CRP 預測膿毒癥 28 d 病死率的 ROC 曲線
表3
APTT 和 CRP 預測膿毒癥 28 d 病死率的診斷學指標
2.3.2 APTT 和 CRP 與膿毒癥 28 d 病死率的關系
APTT<39.25 s 時病死率為 8.79%（8/91），APTT≥39.25 s 時病死率達 28.13%（9/32），差異有統計學意義（P=0.014）；CRP<198.05 mg/L 時病死率為 8.89%（8/90），CRP≥198.05 mg/L 時病死率為 27.27%（9/33），差異有統計學意義（P=0.016）。
2.4 SRCIS 的創建及其對 28 d 病死率的診斷價值
2.4.1 創建 SRCIS
整合凝血指標 APTT 和炎癥指標 CRP，基于它們各自的最佳截斷值，創建 SRCIS，見表 4。每例患者均計算出 SRCIS 評分。
表4
整合 APTT 和 CRP 的 SRCIS 的創建
2.4.2 SRCIS 與膿毒癥 28 d 預后的關系
基于凝血、炎癥指標整合而來的 SRCIS 評分為 0、1、2 分的各組的 28 d 病死率總體上差異有統計學意義（P=0.002），SRCIS 評分越高，28 d 病死率就越高，當 SRCIS 評分為 2 分時，膿毒癥病死率可高達 42.86%，見表 5。
表5
SRCIS 評分與膿毒癥 28 d 病死率的關系
2.4.3 SRCIS 的診斷效力
ROC 分析提示，SRCIS 預測膿毒癥 28 d 病死率的 AUC 為 0.707，聯合診斷效力較單一的 APTT（AUC=0.618）或 CRP（AUC=0.671）有一定提升，并略優于常用的 SOFA（AUC=0.681）和 qSOFA（AUC=0.695）等膿毒癥早期預后的評估工具，見圖 2。
圖2
SRCIS 和常用預后工具評估膿毒癥 28 d 病死率的 ROC 曲線
3 討論
膿毒癥的本質為可能危及生命的感染，其發病率高達 436/10 萬，且呈逐年上升趨勢[17]，其總體病死率約為 17%[18]，出院后若長期隨訪，5 年住院病死率高達 74%[19]。本研究中膿毒癥 28 d 病死率為 13.8%，低于我科的既往回顧性隊列研究的病死率[20]和文獻報道的平均水平。這是由于在入選病例時，為消除其他凝血和炎癥混雜因素的影響，排除了易致凝血異常的一些疾病，如自身免疫性疾病、血液系統疾病等，導致入組病例病情較輕，故 28 d 病死率偏低。
面對膿毒癥的高發病率和高病死率，目前尚缺乏立竿見影的特異性療法，部分病例治療有效是多種方式綜合作用的結果，而治療無效的病例往往與早期漏診和病情評估失當有關[21]。因此，早期的識別和病情嚴重程度評估是治療的基礎。而預后的評估則有利于早期篩選高危病例，提高救治針對性，分層管理，降低高危人群病死率，并有利于促進醫患溝通。
SSC 2016 指南就明確建議“與患者家屬充分討論治療目標和預后”[22]。膿毒癥并非一個獨立的疾病，而是一個有著高度異質性的臨床綜合征[23-24]，不同的病原、感染部位、基礎疾病、免疫狀態均會對膿毒癥病情、治療反應和預后產生顯著影響，很難用一個指標來反映這種膿毒癥異質性背后復雜的病理生理紊亂。因此，在臨床上通常采用多項生理和（或）實驗室檢查結果的綜合評價系統，即“評分系統”來進行評估。一個好的、適合于急診的評分系統應當具備簡單、有效、床旁、無創等幾個特征。重癥患者預后評估當前主流評分系統為急性生理與慢性健康評分Ⅱ，能可靠地評估膿毒癥的預后[25]，但其項目繁多、計算復雜，不利于急診床旁快速完成。SOFA 評分反映的是器官功能，是膿毒癥新標準的核心，qSOFA 評分是膿毒癥早期篩查工具，二者也可以作為膿毒癥早期預后評估的工具[26]，但總體評估效力不高。例如，有研究表明 qSOFA 對膿毒癥休克的預測價值有限[27]。在本研究中，SOFA 和 qSOFA 的 AUC 均不到 0.7，屬較低水平。關鍵是，無論 SOFA 還是 qSOFA，均不能很好地反映膿毒癥失調炎癥反應這一病理生理紊亂基礎。這或許是它們預后評估水平不理想的內在原因。感染激活凝血系統和炎癥反應，二者緊密連接，相互作用[28]。早期的凝血和炎癥反應有利于宿主清除病原體，若感染未及時控制，凝血和炎癥反應會逐漸失調，最終導致彌散性血管內凝血和多器官功能不全。在臨床上，所有膿毒癥患者也均表現出不同程度的凝血異常。膿毒癥早期即可出現微妙的凝血激活，只能通過敏感的凝血因子檢測來發現，若炎癥得不到控制，凝血系統進一步激活，則出現輕度血小板降低和亞臨床的凝血時間延長，并最終發展成為以全身自微血栓形成和多處性出血為臨床特征的彌散性血管內凝血[29]。這種膿毒癥相關凝血紊亂被稱之為“膿毒癥相關凝血病”。膿毒癥相關凝血病不僅與高病死率密切有關，而且與膿毒癥的機械通氣時間、腎臟替代治療時間、繼發新的感染、住 ICU 時間等不良預后指標相關。有研究表明，收到 ICU 內 4 d 凝血系統仍持續激活與 ICU 獲得新的感染顯著相關，并且 1 年的病死率明顯升高[30]。同時，準確把握和定量評價膿毒癥患者的凝血、炎癥紊亂狀態，有利于實現某些有針對性的治療，例如有研究表明，靜脈注射免疫球蛋白能顯著改善膿毒癥患者的凝血紊亂和炎癥激活狀態，膿毒癥凝血炎癥紊亂的程度或許能為我們提供靜脈注射免疫球蛋白治療的指征[31]。
基于炎癥和凝血異常在膿毒癥預后中的作用，多個炎癥和凝血相關標志物用于膿毒癥預后的評估，如白細胞計數、降鈣素原、CRP、IL-6、血小板計數、D-二聚體、AT-Ⅲ等。但是，基于炎癥、凝血在膿毒癥進展中的交互作用[32-33]，不同的標志物間有顯著的內在聯系和影響，單一標志物無法真實反映膿毒癥預后。所以有必要進行多因素分析篩選影響預后的獨立危險因素，以排除標志物間的互相影響。經過多因素分析，我們發現凝血標志物 APTT 和炎癥標志物 CRP 為膿毒癥 28 d 病死率的獨立預測因素。雖然它們的 AUC、靈敏度、特異度等診斷效能指標不甚理想，但其在各自最佳截斷值時（APTT 為 39.25 s，CRP 為 198.05 mg/L）對 28 d 病死率有很好的區分度，并且差異有統計學意義，提示 APTT 和 CRP 可能為膿毒癥預后評估的理想標志物。本研究 APTT 和 CRP 的 AUC 尚未達理想水平，可能與樣本量偏少有關。CRP 是第一個被公認的急性時相反應蛋白，用于評估炎癥的程度。臨床研究表明，CRP 可獨立預測膿毒癥 30 d 病死率[34]，Yamamoto 等[35]則認為，CRP>150 mg/L 是膿毒癥 30 d 病死率的獨立預測因素，這與本研究的結果近似。而作為膿毒癥評估應用得最廣泛的新型炎癥標志物，降鈣素原并未顯示出對 28 d 病死率有獨立的影響，該結果與關于降鈣素原評估膿毒癥預后 Meta 分析的結果一致，該 Meta 分析顯示初始的降鈣素原水平對預后的評估價值是有限的，而治療后降鈣素原的下降程度（降鈣素原清除率）則與 28 d 預后顯著相關[36]，可見降鈣素原在膿毒癥中的作用主要還是診斷方面。本研究顯示，凝血標志物 APTT 是膿毒癥 28 d 病死率的獨立危險因素，而 PT 則不是，這與膿毒癥時不同凝血標志物所反映的病理生理本質和病情嚴重程度不同有關。PT-INR 和 APTT 通常分別用于評估膿毒癥相關的外源性和內源性凝血紊亂，而膿毒癥是以內源性凝血紊亂占優勢，所以膿毒癥時 APTT 延長的比例更大。APTT 的缺乏所涉及到的凝血因子明顯多于 PT-INR 的延長[37]，APTT 延長反映凝血因子的消耗和微血栓的不斷形成。APTT 延長時的膿毒癥凝血紊亂更嚴重，病死率更高[38]。
整合對膿毒癥 28 d 病死率有獨立預測價值的凝血標志物 APTT 和炎癥標志物 CRP，創建 SRCIS，ROC 分析顯示，凝血和炎癥的整合評分 SRCIS 的 AUC 為 0.707，優于傳統的膿毒癥預后評估工具 SOFA 和 qSOFA，已達到中等程度的判斷價值。而且，當 SRCIS 評分為 0、1、2 分時，對應的膿毒癥 28 d 病死率分別為 6.94%、16.22% 和 42.86%，SRCIS 評分越高，28 d 病死率就越高，區分度良好，提示 SRCIS 評分在膿毒癥預后的評估方面具有較大的潛力。
綜上所述，膿毒癥病死率高、異質性強，單一指標評估其預后均有不同程度局限性。基于凝血和炎癥指標創建的綜合評分系統 SRCIS 對膿毒癥 28 d 預后有較高的預測價值，其有效性反映了凝血、炎癥紊亂在膿毒癥發生、發展和結局的本質性作用。進一步可擴大樣本量進行研究，使 SRCIS 評分不斷修正完善，并且在膿毒癥臨床實踐中充分驗證其作用。
膿毒癥是機體對感染的反應失調所致危及生命的器官功能障礙[1]，其發病率及病死人數均呈不斷上升趨勢[2]。按照膿毒癥 3.0 新標準（Sepsis 3.0），一旦確診膿毒癥，病死率至少 10%，其總體病死率在西方國家與急性心肌梗死相當，超過了腦卒中[3]，尤其是發展到膿毒癥休克或多器官功能障礙綜合征階段，其病死率超過 40%[4]。目前，膿毒癥的治療主要集中在早期合適的抗菌藥物、血流動力學支持、病灶控制和器官功能的維護等多方面的綜合措施[5]，尚無某種特異性治療方法。10 余年的拯救膿毒癥運動（Surviving Sepsis Campaign，SSC）實踐也告訴我們，早期識別和評估基礎上及時而強有力的系列手段（即集束化措施“Sepsis Bundle”）是降低病死率的關鍵[6]。
失調的炎癥反應和其繼發的凝血異常及其交互作用在膿毒癥發生、發展中扮演著重要角色[7]。多項研究表明，這種異常的炎癥、凝血反應甚至在膿毒癥的早期就可出現，其異常程度與膿毒癥病情輕重，甚至預后密切相關[8-10]，因而炎癥和凝血的異常可以作為窺視膿毒癥結局的早期窗口。當前，在膿毒癥預后研究方面，針對膿毒癥炎癥反應和凝血異常的臨床試驗主要集中于對某些血清標志物的探討[11-14]，但單一血清標志物往往只能局限性地代表一種病理生理狀態，難以綜合評估膿毒癥發病過程中他們的協同作用。而且，這些研究多數是基于既往膿毒癥診斷標準（如 Sepsis 2.0）進行的，在新的膿毒癥標準（Sepsis 3.0）框架下這些凝血、炎癥指標對膿毒癥預后的意義還尚屬未知。因此有必要將這些炎癥、凝血指標科學地結合起來，創建膿毒癥相關凝血-炎癥評分（Sepsis-Related Coagulo-Inflammatory Score，SRCIS），并評估其對膿毒癥 28 d 病死率的預測價值。
1 資料與方法
1.1 研究方法與對象
本研究設計為前瞻性巢式病例對照研究，按照 Sepsis 3.0 診斷標準篩選 2017 年 9 月—2018 年 1 月在四川大學華西醫院急診科就診的膿毒癥患者，通過多因素分析篩選影響膿毒癥 28 d 病死率的獨立凝血炎癥因素，然后基于凝血炎癥危險因素創建 SRCIS，最后考察該評分對膿毒癥預后的診斷價值。所有入組的患者試驗前均取得知情同意，簽署知情同意書。
1.1.1 納入標準
符合 2016 版膿毒癥 Sepsis 3.0 診斷標準[15]、年齡≥14 歲且發病在 2 周內的急性期病例。
1.1.2 排除標準
① 妊娠婦女；② 血栓栓塞性疾病或結締組織病；③ 惡性腫瘤；④ 急診就診時高度懷疑顱內病變，如感染、腫瘤等；⑤ 急診就診時已發生心臟驟停，需立即復蘇者；⑥ 來院時已行氣管插管呼吸機支持（包括有創和無創）；⑦ 既往血液系統基礎疾病；⑧ 急診就診 2 周內有抗凝、抗血小板治療。
1.1.3 倫理學
本研究嚴格依從赫爾辛基宣言，倫理審查申報書和知情同意書經四川大學華西醫院倫理委員會審批后實施［2017 年審（279）號］。
1.2 治療方案
患者來診后記錄現病史、既往史、治療經過、生命體征。一旦診斷膿毒癥且符合病例入選標準，則按照 SSC 2016 膿毒癥指南進行評估和治療[16]，包括早期抗菌藥物使用，抗菌藥物使用前的病原學標本采集（包括血培養和/或病灶分泌物培養），完善各項實驗室檢查和必要的輔助檢查等。視病情輕重給予液體、血管活性藥等，必要時收入重癥監護病房（intensive care unit，ICU）。每例入選的患者在急診科停留至少 24 h，以便充分觀察病情并完善各項指標的采集，收入院后則通過醫院信息系統隨訪患者的終點指標，患者出院則電話隨訪至急診就診后 28 d。
1.3 觀察指標
1.3.1 一般資料
包括性別、年齡、現病史、既往慢性基礎疾病。
1.3.2 生命體征
體溫、脈搏、呼吸頻率、血壓等就診時的基本生命體征、外周氧飽和度、意識狀態、格拉斯哥昏迷指數。
1.3.3 實驗室檢查
就診 2 h 內完善實驗室檢查，包括：① 床旁動脈血氣分析；② 血漿乳酸；③ 血常規；④ 凝血常規［凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、國際標準化率（international normalized ratio，INR）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原、D-二聚體、抗凝血酶（antithrombin，AT）-ⅢA］；⑤ 炎癥因子［降鈣素原、白細胞介素（interleukin，IL）-6、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）］；⑥ 肝腎功能、電解質。
1.3.4 病情評分
病例入選時完善序貫器官衰竭評分（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）和快速序貫器官衰竭評分（quick Sequential Organ Failure Assessment，qSOFA）。
1.3.5 終點指標
急診 28 d 病死率。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 21.0 和 Microsoft Office Excel 2007 軟件進行統計分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，用方差分析進行有無差別的比較；非正態分布的計量資料采用中位數及四分位數表示，采用秩和檢驗進行有無差別比較。計數資料采用頻數或百分比表示，采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法比較其差別。采用多因素二分類 logistic 回歸篩選膿毒癥 28 d 病死率的獨立炎癥、凝血危險因素，計算比值比（odds ratio，OR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI），因變量為 28 d 死亡（賦值：0 為存活，1 為死亡），自變量為凝血、炎癥相關的變量，均為連續型數值變量，采用 Enter 法進入模型。繪制受試者工作曲線計算曲線下面積（area under the curve，AUC），以約登指數最大值法尋找最佳臨床分界點，計算靈敏度、特異度。采用雙側檢驗，檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
本研究共納入合格患者 123 例，均隨訪 28 d，共死亡 17 例，28 d 病死率為 13.8%。死亡組的 SOFA 評分、qSOFA 評分高于生存組，差異有統計學意義（P<0.05）。在諸多炎癥凝血因子的單因素比較中，只有 IL-6 和 CRP 組間差異有統計學意義（P<0.05），死亡組明顯高于生存組。兩組的人口學特征和基礎疾病情況差異無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
兩組患者一般情況的比較
2.2 炎癥、凝血因素影響膿毒癥 28 d 預后的多因素分析
通過二分類 logistic 回歸分析發現，CRP ［OR=1.100，95%CI（1.006，1.025），P=0.002］和 APTT ［OR=1.015，95%CI（1.017，1.189），P=0.017］為影響膿毒癥 28 d 病死率的獨立危險因素。見表 2。
表2
炎癥、凝血指標影響膿毒癥 28 d 病死率的 logistic 回歸分析
2.3 APTT 和 CRP 對膿毒癥 28 d 預后的預測能力
2.3.1 診斷效力
ROC 分析結果顯示，APTT 和 CRP 預測膿毒癥 28 d 病死率的 AUC 分別為 0.618 和 0.671，見圖 1。用約登指數法計算出 APTT 的最佳截斷值為 39.25 s，CRP 的最佳截斷值為 198.05 mg/L，在此基礎上分別計算出其靈敏度與特異度，見表 3。
圖1
APTT 和 CRP 預測膿毒癥 28 d 病死率的 ROC 曲線
表3
APTT 和 CRP 預測膿毒癥 28 d 病死率的診斷學指標
2.3.2 APTT 和 CRP 與膿毒癥 28 d 病死率的關系
APTT<39.25 s 時病死率為 8.79%（8/91），APTT≥39.25 s 時病死率達 28.13%（9/32），差異有統計學意義（P=0.014）；CRP<198.05 mg/L 時病死率為 8.89%（8/90），CRP≥198.05 mg/L 時病死率為 27.27%（9/33），差異有統計學意義（P=0.016）。
2.4 SRCIS 的創建及其對 28 d 病死率的診斷價值
2.4.1 創建 SRCIS
整合凝血指標 APTT 和炎癥指標 CRP，基于它們各自的最佳截斷值，創建 SRCIS，見表 4。每例患者均計算出 SRCIS 評分。
表4
整合 APTT 和 CRP 的 SRCIS 的創建
2.4.2 SRCIS 與膿毒癥 28 d 預后的關系
基于凝血、炎癥指標整合而來的 SRCIS 評分為 0、1、2 分的各組的 28 d 病死率總體上差異有統計學意義（P=0.002），SRCIS 評分越高，28 d 病死率就越高，當 SRCIS 評分為 2 分時，膿毒癥病死率可高達 42.86%，見表 5。
表5
SRCIS 評分與膿毒癥 28 d 病死率的關系
2.4.3 SRCIS 的診斷效力
ROC 分析提示，SRCIS 預測膿毒癥 28 d 病死率的 AUC 為 0.707，聯合診斷效力較單一的 APTT（AUC=0.618）或 CRP（AUC=0.671）有一定提升，并略優于常用的 SOFA（AUC=0.681）和 qSOFA（AUC=0.695）等膿毒癥早期預后的評估工具，見圖 2。
圖2
SRCIS 和常用預后工具評估膿毒癥 28 d 病死率的 ROC 曲線
3 討論
膿毒癥的本質為可能危及生命的感染，其發病率高達 436/10 萬，且呈逐年上升趨勢[17]，其總體病死率約為 17%[18]，出院后若長期隨訪，5 年住院病死率高達 74%[19]。本研究中膿毒癥 28 d 病死率為 13.8%，低于我科的既往回顧性隊列研究的病死率[20]和文獻報道的平均水平。這是由于在入選病例時，為消除其他凝血和炎癥混雜因素的影響，排除了易致凝血異常的一些疾病，如自身免疫性疾病、血液系統疾病等，導致入組病例病情較輕，故 28 d 病死率偏低。
面對膿毒癥的高發病率和高病死率，目前尚缺乏立竿見影的特異性療法，部分病例治療有效是多種方式綜合作用的結果，而治療無效的病例往往與早期漏診和病情評估失當有關[21]。因此，早期的識別和病情嚴重程度評估是治療的基礎。而預后的評估則有利于早期篩選高危病例，提高救治針對性，分層管理，降低高危人群病死率，并有利于促進醫患溝通。
SSC 2016 指南就明確建議“與患者家屬充分討論治療目標和預后”[22]。膿毒癥并非一個獨立的疾病，而是一個有著高度異質性的臨床綜合征[23-24]，不同的病原、感染部位、基礎疾病、免疫狀態均會對膿毒癥病情、治療反應和預后產生顯著影響，很難用一個指標來反映這種膿毒癥異質性背后復雜的病理生理紊亂。因此，在臨床上通常采用多項生理和（或）實驗室檢查結果的綜合評價系統，即“評分系統”來進行評估。一個好的、適合于急診的評分系統應當具備簡單、有效、床旁、無創等幾個特征。重癥患者預后評估當前主流評分系統為急性生理與慢性健康評分Ⅱ，能可靠地評估膿毒癥的預后[25]，但其項目繁多、計算復雜，不利于急診床旁快速完成。SOFA 評分反映的是器官功能，是膿毒癥新標準的核心，qSOFA 評分是膿毒癥早期篩查工具，二者也可以作為膿毒癥早期預后評估的工具[26]，但總體評估效力不高。例如，有研究表明 qSOFA 對膿毒癥休克的預測價值有限[27]。在本研究中，SOFA 和 qSOFA 的 AUC 均不到 0.7，屬較低水平。關鍵是，無論 SOFA 還是 qSOFA，均不能很好地反映膿毒癥失調炎癥反應這一病理生理紊亂基礎。這或許是它們預后評估水平不理想的內在原因。感染激活凝血系統和炎癥反應，二者緊密連接，相互作用[28]。早期的凝血和炎癥反應有利于宿主清除病原體，若感染未及時控制，凝血和炎癥反應會逐漸失調，最終導致彌散性血管內凝血和多器官功能不全。在臨床上，所有膿毒癥患者也均表現出不同程度的凝血異常。膿毒癥早期即可出現微妙的凝血激活，只能通過敏感的凝血因子檢測來發現，若炎癥得不到控制，凝血系統進一步激活，則出現輕度血小板降低和亞臨床的凝血時間延長，并最終發展成為以全身自微血栓形成和多處性出血為臨床特征的彌散性血管內凝血[29]。這種膿毒癥相關凝血紊亂被稱之為“膿毒癥相關凝血病”。膿毒癥相關凝血病不僅與高病死率密切有關，而且與膿毒癥的機械通氣時間、腎臟替代治療時間、繼發新的感染、住 ICU 時間等不良預后指標相關。有研究表明，收到 ICU 內 4 d 凝血系統仍持續激活與 ICU 獲得新的感染顯著相關，并且 1 年的病死率明顯升高[30]。同時，準確把握和定量評價膿毒癥患者的凝血、炎癥紊亂狀態，有利于實現某些有針對性的治療，例如有研究表明，靜脈注射免疫球蛋白能顯著改善膿毒癥患者的凝血紊亂和炎癥激活狀態，膿毒癥凝血炎癥紊亂的程度或許能為我們提供靜脈注射免疫球蛋白治療的指征[31]。
基于炎癥和凝血異常在膿毒癥預后中的作用，多個炎癥和凝血相關標志物用于膿毒癥預后的評估，如白細胞計數、降鈣素原、CRP、IL-6、血小板計數、D-二聚體、AT-Ⅲ等。但是，基于炎癥、凝血在膿毒癥進展中的交互作用[32-33]，不同的標志物間有顯著的內在聯系和影響，單一標志物無法真實反映膿毒癥預后。所以有必要進行多因素分析篩選影響預后的獨立危險因素，以排除標志物間的互相影響。經過多因素分析，我們發現凝血標志物 APTT 和炎癥標志物 CRP 為膿毒癥 28 d 病死率的獨立預測因素。雖然它們的 AUC、靈敏度、特異度等診斷效能指標不甚理想，但其在各自最佳截斷值時（APTT 為 39.25 s，CRP 為 198.05 mg/L）對 28 d 病死率有很好的區分度，并且差異有統計學意義，提示 APTT 和 CRP 可能為膿毒癥預后評估的理想標志物。本研究 APTT 和 CRP 的 AUC 尚未達理想水平，可能與樣本量偏少有關。CRP 是第一個被公認的急性時相反應蛋白，用于評估炎癥的程度。臨床研究表明，CRP 可獨立預測膿毒癥 30 d 病死率[34]，Yamamoto 等[35]則認為，CRP>150 mg/L 是膿毒癥 30 d 病死率的獨立預測因素，這與本研究的結果近似。而作為膿毒癥評估應用得最廣泛的新型炎癥標志物，降鈣素原并未顯示出對 28 d 病死率有獨立的影響，該結果與關于降鈣素原評估膿毒癥預后 Meta 分析的結果一致，該 Meta 分析顯示初始的降鈣素原水平對預后的評估價值是有限的，而治療后降鈣素原的下降程度（降鈣素原清除率）則與 28 d 預后顯著相關[36]，可見降鈣素原在膿毒癥中的作用主要還是診斷方面。本研究顯示，凝血標志物 APTT 是膿毒癥 28 d 病死率的獨立危險因素，而 PT 則不是，這與膿毒癥時不同凝血標志物所反映的病理生理本質和病情嚴重程度不同有關。PT-INR 和 APTT 通常分別用于評估膿毒癥相關的外源性和內源性凝血紊亂，而膿毒癥是以內源性凝血紊亂占優勢，所以膿毒癥時 APTT 延長的比例更大。APTT 的缺乏所涉及到的凝血因子明顯多于 PT-INR 的延長[37]，APTT 延長反映凝血因子的消耗和微血栓的不斷形成。APTT 延長時的膿毒癥凝血紊亂更嚴重，病死率更高[38]。
整合對膿毒癥 28 d 病死率有獨立預測價值的凝血標志物 APTT 和炎癥標志物 CRP，創建 SRCIS，ROC 分析顯示，凝血和炎癥的整合評分 SRCIS 的 AUC 為 0.707，優于傳統的膿毒癥預后評估工具 SOFA 和 qSOFA，已達到中等程度的判斷價值。而且，當 SRCIS 評分為 0、1、2 分時，對應的膿毒癥 28 d 病死率分別為 6.94%、16.22% 和 42.86%，SRCIS 評分越高，28 d 病死率就越高，區分度良好，提示 SRCIS 評分在膿毒癥預后的評估方面具有較大的潛力。
綜上所述，膿毒癥病死率高、異質性強，單一指標評估其預后均有不同程度局限性。基于凝血和炎癥指標創建的綜合評分系統 SRCIS 對膿毒癥 28 d 預后有較高的預測價值，其有效性反映了凝血、炎癥紊亂在膿毒癥發生、發展和結局的本質性作用。進一步可擴大樣本量進行研究，使 SRCIS 評分不斷修正完善，并且在膿毒癥臨床實踐中充分驗證其作用。
