引用本文： 顏若難, 劉芳, 曾圓圓, 何濤, 向中正, 劉磊. 胃癌根治性切除術后輔助化學治療開始時間的 Meta 分析. 華西醫學, 2018, 33(12): 1479-1485. doi: 10.7507/1002-0179.201810074 復制
胃癌是全球常見的惡性腫瘤，預后相對較差，嚴重威脅人類健康。根據國際癌癥研究機構的統計數據，2012 年全球胃癌新發病例約 95.1 萬例，約 13.2 萬例胃癌患者死亡[1]。在全球范圍內，胃癌新發病例主要發生在發展中國家，尤其是中國。由于胃癌早期癥狀不明顯，患者確診時大多已經為中晚期，手術切除后仍有 50%～90% 的患者出現復發和死亡，5 年生存率約為 30%[2]。輔助化學治療（化療）被證實可降低復發率[3-5]，而根治術后輔助化療的最佳開始時間與患者預后之間的關系仍不清楚，至今無大樣本隨機臨床試驗對此進行研究。多個回顧性臨床研究證實 4 周以內開始輔助化療具有明顯優勢[6-7]，也有研究證實 6 周之內開始輔助化療總生存期（overall survival，OS）仍可獲益[8-9]，因此本研究采用 Meta 分析方法，對既往研究綜合分析處理，分別以 4、6、8 周為分界點研究術后輔助化療開始時間與 OS 的關系，并對輔助化療開始時間與無病生存期（disease-free survival，DFS）的關系進行探討，為臨床醫生就胃癌根治術后輔助化療開始時間方面提供參考。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：國內外公開發表的關于胃癌根治術后輔助化療開始時間的回顧性臨床研究，且研究需給出明確的輔助化療開始時間。② 研究對象：經病理證實且接受胃癌根治術及輔助化療的患者。③ 暴露因素：開始輔助化療的時間，觀察組為早期開展輔助化療，對照組為晚期開展輔助化療。④ 結局指標：主要研究指標為 OS，次要研究指標為 DFS。
1.1.2 排除標準
① 接受新輔助化療的患者；② 患者同時合并有第 2 種腫瘤；③ 文章未提供與輔助化療開始時間相關的資料；④ 綜述、個案報告、數據資料不完整或數據質量不可靠的文獻；⑤ 紐卡斯爾-渥太華量表（New Castle-Ottawa Scale，NOS）[10]量表評分<5 分的文獻；⑥ 對于重復發布或雷同的研究僅保留方法學質量較好的研究。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、Embase、中國知網、萬方數據庫和維普中文期刊數據庫，查找國內外公開發表的關于胃癌根治性切除術后輔助化療開始時間的臨床研究，檢索時間均為從建庫至 2018 年 5 月 1 日，同時追溯納入文獻的參考文獻。中文檢索詞包括“胃癌”“輔助化療”“輔助化療開始時間”“化療開始時間”“生存分析”“總體生存期”“無疾病進展期”等；英文關鍵檢索詞包括“gastric cancer”“adjuvant chemotherapy”“time to initiation adjuvant chemotherapy”“time to chemotherapy”“survival outcomes”“OS”“DFS”等。利用布爾邏輯運算符（AND、NOT、OR）連接各個檢索詞組成檢索式進行計算機檢索。在英文檢索庫中以 (gastric cancer OR stomach neoplasms) AND (adjuvant chemotherapy OR time to initiation adjuvant chemotherapy OR time to chemotherapy OR time to adjuvant chemotherapy OR timing of adjuvant chemotherapy OR time to initiation) AND (survival outcomes OR overall survival OR disease-free survival OR survival rate) 進行檢索。
1.3 文獻篩選及資料提取
由 2 位研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻，進行資料提取，提取內容包括：① 一般資料：作者、發表年限、研究開展國家。② 研究特征：研究對象的人數、分期、術后輔助化療開始時間、化療方案等。③ 觀察指標：OS、DFS。提取研究結果并填表，通過討論達成一致，將結果輸入 Stata 14 軟件進行統計學分析。
1.4 方法學質量評價
每篇臨床研究的質量均按照 NOS[10]進行質量評價，從研究對象的選擇、可比性和結果測量 3 個方面進行評價，NOS 共有 8 項條目，9 個給分點，滿分 9 顆星，滿足 1 項則給予 1 分，若納入文獻 8 項評價全部滿足，給予 9 分。
1.5 統計學方法
采用 Stata 14 軟件進行 Meta 分析。通過計算風險比（hazard ratio，HR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）描述關聯強度。HR 及 95%CI 首先在研究中直接提取，當文獻中無法直接獲得時也可通過生存曲線或 Parmar and colleagues 間接計算得出[11]。采用統計量 I2進行納入研究的異質性檢驗，若 I2≤50%，可認為多個獨立研究具有同質性，選擇固定效應模型計算其合并量；若異質性檢驗 I2>50%，則進一步分析異質性來源，并選擇隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析檢驗水準α=0.05。采用 Egger 檢驗評估發表偏倚，若 P<0.10 則提示納入研究存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢得到 1 026 篇文獻。閱讀文題和摘要進行初篩，排除重復文獻及與本研究無關者或綜述類文獻，獲得 12 篇文獻，再通過閱讀全文進行復篩，最終納入 10 個研究[6-9, 12-17]，其中有 2 篇來源于會議摘要[6, 14]，8 篇臨床研究通過計算機檢索及追溯納入研究的參考文獻獲得[7-9, 12-13, 15-17]，共有 5 514 例患者，文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及方法學評價
納入研究中有 9 篇文章[6-9, 12-16]報告了 OS，其中 3 個研究[6-7, 12]報告了胃癌根治術后輔助化療在 4 周以內開始與超過 4 周的比較結果，4 個研究[8-9, 13-14]報告了胃癌根治術后輔助化療在 6 周以內開始與超過 6 周的比較結果，2 個研究[15-16]報告了術后輔助化療在 8 周以內開始與超過 8 周的比較結果。對于 DFS，有 4 篇文章[6, 14, 16-17]進行報告。納入研究的基本特征及文獻質量評價見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 以 4 周為術后輔助化療開始時間與 OS 的關系
3 個研究[6-7, 12]進行了 4 周之內開始輔助化療與超過 4 周開始輔助化療的結果比較，其中 4 周以內開始化療的患者 844 例，4 周以后開始輔助化療的患者 288 例。各研究間存在統計學異質性（P=0.096，I2=57.3%），采用隨機效應模型進行 Meta 分析。結果顯示：4 周以內開始輔助化療的患者 OS 明顯優于 4 周以后開始輔助化療的患者，差異有統計學意義［HR=0.42，95%CI（0.27，0.65），P<0.001］，見圖 2。
圖2
4 周以內與 4 周以后開始術后輔助化療的 OS 比較結果森林圖
2.3.2 以 6 周為術后輔助化療開始時間與 OS 的關系
4 個研究[8-9, 13-14]比較了 6 周以內開始輔助化療與超過 6 周開始輔助化療，其中 6 周以內開始輔助化療的患者 510 例，6 周以后開始化療的患者 408 例。Qu 等[8]研究以 45 d 為截點，將 45 d 以內開始輔助化療與 45 d 以后進行輔助化療進行比較，因比較截點不同，無法與其他研究進行合并，研究得出 45 d 內開始化療 3 年總體生存率為 81.2%，45 d 以后開始化療 3 年總體生存率為 65.8%（P=0.006），結論為胃癌根治術后輔助化療開始時間超過 45 d 后預后相對較差。將其他研究進行 Meta 分析，因各研究間不存在統計學異質性（P=0.897，I2=0%），采用固定效應模型進行合并。結果顯示：6 周以內開始輔助化療的患者與超過 6 周開始輔助化療的患者 OS 無明顯獲益，差異無統計學意義［HR=0.91，95%CI（0.66，1.26），P=0.577］，見圖 3。
圖3
6 周以內與 6 周以后開始術后輔助化療的 OS 比較結果森林圖
2.3.3 以 8 周為術后輔助化療開始時間與 OS 的關系
2 個研究[15-16]進行了 8 周以內開始輔助化療與超過 8 周開始輔助化療的比較，其中 8 周以內開始輔助化療的患者 2 177 例，超過 8 周開始輔助化療的患者 1 227 例。各研究間無統計學異質性（P=0.672，I2=0%），采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，8 周內開始輔助化療與超過 8 周開始輔助化療相比 OS 無明顯變化［HR=1.02，95%CI（0.91，1.14），P=0.744］，見圖 4。
圖4
8 周以內與 8 周以后開始術后輔助化療的 OS 比較結果森林圖
2.3.4 輔助化療開始時間與 DFS 的關系
4 篇文章[6, 14, 16-17]報告了胃癌根治術后輔助化療開始時間與 DFS 的關系。因 4 篇研究給出的輔助化療開始時間不一致，無法進行合并分析，無法得出胃癌根治術后輔助化療開始時間與 DFS 的相關性。Maeng 等[6]報告 4 周以內開始輔助化療的患者較超過 4 周開始輔助化療的患者 DFS 有明顯改善（5.2 vs. 4.0 年，P=0.020）。2 篇研究[16-17]得出推遲輔助化療時間與患者的 DFS 無明顯相關性。Kim 等[14]報道無論輔助化療在 6 周以內開始還是超過 6 周開始，輔助化療都是有效的。
2.4 發表偏倚
對以 4 周和 6 周為分界點的研究進行 Egger 檢驗，P 值分別為 0.664、0.924；報告 DFS 的研究中 P 值為 0.734。上述 P 值均>0.1，提示無明顯發表偏倚。以 8 周為分界點的研究數量太少，無法進行 Egger 檢驗。
3 討論
本次研究共納入 10 個臨床研究，研究總人數為 5 514 例，每個研究的 NOS 評分≥5 分。Meta 分析結果顯示胃癌根治術后輔助化療時間在 4 周內開始 OS 有獲益［HR=0.42，95%CI（0.27，0.65），P<0.001］，6 周或 8 周以內開始輔助化療 OS 均無獲益［HR=0.91，95%CI（0.66，1.26），P=0.577；HR=1.02，95%CI（0.91，1.14），P=0.744］；對于 DFS，因 Meta 分析納入研究沒有給出統一的輔助化療開始時間，無法進行合并以得出 DFS 與輔助化療開始時間的相關性。Egger 檢驗提示 Meta 分析無明顯發表偏倚。
眾所周知，手術徹底切除對胃癌的治療至關重要，但即使將原發灶徹底切除，腫瘤也有可能再次進展[18]。手術區域內的腫瘤細胞可徹底清除，但手術區域外的腫瘤細胞無法得到根除[19]。術后殘存于患者體內的腫瘤細胞是復發的根源，而輔助化療可清除這些腫瘤細胞，延長患者生存時間[20-21]。從生物學角度分析，根治性切除術后應盡快進行輔助化療。Folkman [22-23]提出腫瘤的生長受到體內刺激與抑制分子平衡的影響，當原發腫瘤突然切除后，手術切緣周圍的內皮細胞可分泌刺激腫瘤生長的物質，從而導致手術切緣的微轉移病灶再次復發。另外，手術的麻醉過程及術后創傷可降低人體免疫力，從而造成對腫瘤的免疫識別能力減弱，使得腫瘤細胞得以逃逸[24-26]。Goldie 等[27]也提出隨著術后輔助化療執行時間的延長，腫瘤的耐藥細胞會隨之增加。上述研究皆證實術后輔助化療應該盡早進行。但在實際操作過程中，因患者依從性差、手術恢復緩慢、醫療資源緊缺等多方面原因導致患者未能盡早開始輔助化療[28-29]。本次 Meta 分析通過對 10 篇研究進行匯總分析，經統計學分析證實，胃癌根治術后輔助化療在 4 周之內開始對 OS 有明顯獲益，而 6 周或 8 周內開始對 OS 無明顯影響，這為臨床醫生及患者提供了重要參考。
近年來有 2 篇 Meta 分析在研究輔助化療開始時間方面取得成果。James 等[30]選擇結直腸癌作為研究對象，探討結直腸癌根治術后輔助化療開始時間與 OS 的關系，Meta 分析納入了 10 個臨床研究，共 15 410 例患者，研究得出在 4 周以內開始輔助化療較超過 4 周開始輔助化療有明顯獲益。Des Guetz 等[31]探討了在Ⅲ期結直腸癌患者中推遲輔助化療時間是否影響 OS，Meta 分析納入了 8 個臨床研究，共 13 158 例患者，結果發現輔助化療超過 8 周 OS 會出現明顯下降，因此該研究支持輔助化療在 8 周以內進行。上述 Meta 分析與本研究雖然在研究對象選取方面不同，但都支持根治術后輔助化療應盡早開始，推遲輔助化療時間不利于患者預后。
另外，本次 Meta 分析未得出輔助化療開始時間與 DFS 的相關性。Macdonald 等[4]提出術后輔助化療可降低局部復發率和區域淋巴結復發率，但是不能控制遠處轉移。Macdonald 等[4]研究共納入 556 例患者，隨機分配至手術聯合術后輔助化療組與單純手術組進行對比，結果得出輔助化療并未降低遠處轉移率，DFS 無獲益，因此，胃癌根治術后輔助化療開始時間對 DFS 的影響仍不清楚。
本研究也存在一定的局限性。首先，Meta 分析納入的臨床研究大部分在韓國與日本進行，因此結論的推廣性可能受到影響。另外，研究對象大部分為Ⅱ期或Ⅲ期的胃癌患者，對Ⅰ期或Ⅳ期患者可能并不適用；Meta 分析納入的研究大部分采用以氟尿嘧啶為主的化療方案，但有部分研究未對化療方案進行說明[14-15]，可能會對結論造成影響；在以 4 周為術后輔助化療開始時間的研究中，Meta 的異質性>50%，結果的真實性可能受到影響。最后，經過嚴格篩選后入組 10 項回顧性臨床研究，且 NOS 評分均在 5 分及以上，但由于 Meta 分析是在此基礎上進行的觀察性分析總結，在一定程度上有著無法避免的混雜因素及選擇偏倚，因此未來需更多研究得到陽性結果來驗證此結論。
綜上所述，胃癌根治術后輔助化療開始的最佳時間為 4 周以內，該研究結果有助于臨床醫生制定決策。
胃癌是全球常見的惡性腫瘤，預后相對較差，嚴重威脅人類健康。根據國際癌癥研究機構的統計數據，2012 年全球胃癌新發病例約 95.1 萬例，約 13.2 萬例胃癌患者死亡[1]。在全球范圍內，胃癌新發病例主要發生在發展中國家，尤其是中國。由于胃癌早期癥狀不明顯，患者確診時大多已經為中晚期，手術切除后仍有 50%～90% 的患者出現復發和死亡，5 年生存率約為 30%[2]。輔助化學治療（化療）被證實可降低復發率[3-5]，而根治術后輔助化療的最佳開始時間與患者預后之間的關系仍不清楚，至今無大樣本隨機臨床試驗對此進行研究。多個回顧性臨床研究證實 4 周以內開始輔助化療具有明顯優勢[6-7]，也有研究證實 6 周之內開始輔助化療總生存期（overall survival，OS）仍可獲益[8-9]，因此本研究采用 Meta 分析方法，對既往研究綜合分析處理，分別以 4、6、8 周為分界點研究術后輔助化療開始時間與 OS 的關系，并對輔助化療開始時間與無病生存期（disease-free survival，DFS）的關系進行探討，為臨床醫生就胃癌根治術后輔助化療開始時間方面提供參考。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：國內外公開發表的關于胃癌根治術后輔助化療開始時間的回顧性臨床研究，且研究需給出明確的輔助化療開始時間。② 研究對象：經病理證實且接受胃癌根治術及輔助化療的患者。③ 暴露因素：開始輔助化療的時間，觀察組為早期開展輔助化療，對照組為晚期開展輔助化療。④ 結局指標：主要研究指標為 OS，次要研究指標為 DFS。
1.1.2 排除標準
① 接受新輔助化療的患者；② 患者同時合并有第 2 種腫瘤；③ 文章未提供與輔助化療開始時間相關的資料；④ 綜述、個案報告、數據資料不完整或數據質量不可靠的文獻；⑤ 紐卡斯爾-渥太華量表（New Castle-Ottawa Scale，NOS）[10]量表評分<5 分的文獻；⑥ 對于重復發布或雷同的研究僅保留方法學質量較好的研究。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、Embase、中國知網、萬方數據庫和維普中文期刊數據庫，查找國內外公開發表的關于胃癌根治性切除術后輔助化療開始時間的臨床研究，檢索時間均為從建庫至 2018 年 5 月 1 日，同時追溯納入文獻的參考文獻。中文檢索詞包括“胃癌”“輔助化療”“輔助化療開始時間”“化療開始時間”“生存分析”“總體生存期”“無疾病進展期”等；英文關鍵檢索詞包括“gastric cancer”“adjuvant chemotherapy”“time to initiation adjuvant chemotherapy”“time to chemotherapy”“survival outcomes”“OS”“DFS”等。利用布爾邏輯運算符（AND、NOT、OR）連接各個檢索詞組成檢索式進行計算機檢索。在英文檢索庫中以 (gastric cancer OR stomach neoplasms) AND (adjuvant chemotherapy OR time to initiation adjuvant chemotherapy OR time to chemotherapy OR time to adjuvant chemotherapy OR timing of adjuvant chemotherapy OR time to initiation) AND (survival outcomes OR overall survival OR disease-free survival OR survival rate) 進行檢索。
1.3 文獻篩選及資料提取
由 2 位研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻，進行資料提取，提取內容包括：① 一般資料：作者、發表年限、研究開展國家。② 研究特征：研究對象的人數、分期、術后輔助化療開始時間、化療方案等。③ 觀察指標：OS、DFS。提取研究結果并填表，通過討論達成一致，將結果輸入 Stata 14 軟件進行統計學分析。
1.4 方法學質量評價
每篇臨床研究的質量均按照 NOS[10]進行質量評價，從研究對象的選擇、可比性和結果測量 3 個方面進行評價，NOS 共有 8 項條目，9 個給分點，滿分 9 顆星，滿足 1 項則給予 1 分，若納入文獻 8 項評價全部滿足，給予 9 分。
1.5 統計學方法
采用 Stata 14 軟件進行 Meta 分析。通過計算風險比（hazard ratio，HR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）描述關聯強度。HR 及 95%CI 首先在研究中直接提取，當文獻中無法直接獲得時也可通過生存曲線或 Parmar and colleagues 間接計算得出[11]。采用統計量 I2進行納入研究的異質性檢驗，若 I2≤50%，可認為多個獨立研究具有同質性，選擇固定效應模型計算其合并量；若異質性檢驗 I2>50%，則進一步分析異質性來源，并選擇隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析檢驗水準α=0.05。采用 Egger 檢驗評估發表偏倚，若 P<0.10 則提示納入研究存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢得到 1 026 篇文獻。閱讀文題和摘要進行初篩，排除重復文獻及與本研究無關者或綜述類文獻，獲得 12 篇文獻，再通過閱讀全文進行復篩，最終納入 10 個研究[6-9, 12-17]，其中有 2 篇來源于會議摘要[6, 14]，8 篇臨床研究通過計算機檢索及追溯納入研究的參考文獻獲得[7-9, 12-13, 15-17]，共有 5 514 例患者，文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及方法學評價
納入研究中有 9 篇文章[6-9, 12-16]報告了 OS，其中 3 個研究[6-7, 12]報告了胃癌根治術后輔助化療在 4 周以內開始與超過 4 周的比較結果，4 個研究[8-9, 13-14]報告了胃癌根治術后輔助化療在 6 周以內開始與超過 6 周的比較結果，2 個研究[15-16]報告了術后輔助化療在 8 周以內開始與超過 8 周的比較結果。對于 DFS，有 4 篇文章[6, 14, 16-17]進行報告。納入研究的基本特征及文獻質量評價見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 以 4 周為術后輔助化療開始時間與 OS 的關系
3 個研究[6-7, 12]進行了 4 周之內開始輔助化療與超過 4 周開始輔助化療的結果比較，其中 4 周以內開始化療的患者 844 例，4 周以后開始輔助化療的患者 288 例。各研究間存在統計學異質性（P=0.096，I2=57.3%），采用隨機效應模型進行 Meta 分析。結果顯示：4 周以內開始輔助化療的患者 OS 明顯優于 4 周以后開始輔助化療的患者，差異有統計學意義［HR=0.42，95%CI（0.27，0.65），P<0.001］，見圖 2。
圖2
4 周以內與 4 周以后開始術后輔助化療的 OS 比較結果森林圖
2.3.2 以 6 周為術后輔助化療開始時間與 OS 的關系
4 個研究[8-9, 13-14]比較了 6 周以內開始輔助化療與超過 6 周開始輔助化療，其中 6 周以內開始輔助化療的患者 510 例，6 周以后開始化療的患者 408 例。Qu 等[8]研究以 45 d 為截點，將 45 d 以內開始輔助化療與 45 d 以后進行輔助化療進行比較，因比較截點不同，無法與其他研究進行合并，研究得出 45 d 內開始化療 3 年總體生存率為 81.2%，45 d 以后開始化療 3 年總體生存率為 65.8%（P=0.006），結論為胃癌根治術后輔助化療開始時間超過 45 d 后預后相對較差。將其他研究進行 Meta 分析，因各研究間不存在統計學異質性（P=0.897，I2=0%），采用固定效應模型進行合并。結果顯示：6 周以內開始輔助化療的患者與超過 6 周開始輔助化療的患者 OS 無明顯獲益，差異無統計學意義［HR=0.91，95%CI（0.66，1.26），P=0.577］，見圖 3。
圖3
6 周以內與 6 周以后開始術后輔助化療的 OS 比較結果森林圖
2.3.3 以 8 周為術后輔助化療開始時間與 OS 的關系
2 個研究[15-16]進行了 8 周以內開始輔助化療與超過 8 周開始輔助化療的比較，其中 8 周以內開始輔助化療的患者 2 177 例，超過 8 周開始輔助化療的患者 1 227 例。各研究間無統計學異質性（P=0.672，I2=0%），采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，8 周內開始輔助化療與超過 8 周開始輔助化療相比 OS 無明顯變化［HR=1.02，95%CI（0.91，1.14），P=0.744］，見圖 4。
圖4
8 周以內與 8 周以后開始術后輔助化療的 OS 比較結果森林圖
2.3.4 輔助化療開始時間與 DFS 的關系
4 篇文章[6, 14, 16-17]報告了胃癌根治術后輔助化療開始時間與 DFS 的關系。因 4 篇研究給出的輔助化療開始時間不一致，無法進行合并分析，無法得出胃癌根治術后輔助化療開始時間與 DFS 的相關性。Maeng 等[6]報告 4 周以內開始輔助化療的患者較超過 4 周開始輔助化療的患者 DFS 有明顯改善（5.2 vs. 4.0 年，P=0.020）。2 篇研究[16-17]得出推遲輔助化療時間與患者的 DFS 無明顯相關性。Kim 等[14]報道無論輔助化療在 6 周以內開始還是超過 6 周開始，輔助化療都是有效的。
2.4 發表偏倚
對以 4 周和 6 周為分界點的研究進行 Egger 檢驗，P 值分別為 0.664、0.924；報告 DFS 的研究中 P 值為 0.734。上述 P 值均>0.1，提示無明顯發表偏倚。以 8 周為分界點的研究數量太少，無法進行 Egger 檢驗。
3 討論
本次研究共納入 10 個臨床研究，研究總人數為 5 514 例，每個研究的 NOS 評分≥5 分。Meta 分析結果顯示胃癌根治術后輔助化療時間在 4 周內開始 OS 有獲益［HR=0.42，95%CI（0.27，0.65），P<0.001］，6 周或 8 周以內開始輔助化療 OS 均無獲益［HR=0.91，95%CI（0.66，1.26），P=0.577；HR=1.02，95%CI（0.91，1.14），P=0.744］；對于 DFS，因 Meta 分析納入研究沒有給出統一的輔助化療開始時間，無法進行合并以得出 DFS 與輔助化療開始時間的相關性。Egger 檢驗提示 Meta 分析無明顯發表偏倚。
眾所周知，手術徹底切除對胃癌的治療至關重要，但即使將原發灶徹底切除，腫瘤也有可能再次進展[18]。手術區域內的腫瘤細胞可徹底清除，但手術區域外的腫瘤細胞無法得到根除[19]。術后殘存于患者體內的腫瘤細胞是復發的根源，而輔助化療可清除這些腫瘤細胞，延長患者生存時間[20-21]。從生物學角度分析，根治性切除術后應盡快進行輔助化療。Folkman [22-23]提出腫瘤的生長受到體內刺激與抑制分子平衡的影響，當原發腫瘤突然切除后，手術切緣周圍的內皮細胞可分泌刺激腫瘤生長的物質，從而導致手術切緣的微轉移病灶再次復發。另外，手術的麻醉過程及術后創傷可降低人體免疫力，從而造成對腫瘤的免疫識別能力減弱，使得腫瘤細胞得以逃逸[24-26]。Goldie 等[27]也提出隨著術后輔助化療執行時間的延長，腫瘤的耐藥細胞會隨之增加。上述研究皆證實術后輔助化療應該盡早進行。但在實際操作過程中，因患者依從性差、手術恢復緩慢、醫療資源緊缺等多方面原因導致患者未能盡早開始輔助化療[28-29]。本次 Meta 分析通過對 10 篇研究進行匯總分析，經統計學分析證實，胃癌根治術后輔助化療在 4 周之內開始對 OS 有明顯獲益，而 6 周或 8 周內開始對 OS 無明顯影響，這為臨床醫生及患者提供了重要參考。
近年來有 2 篇 Meta 分析在研究輔助化療開始時間方面取得成果。James 等[30]選擇結直腸癌作為研究對象，探討結直腸癌根治術后輔助化療開始時間與 OS 的關系，Meta 分析納入了 10 個臨床研究，共 15 410 例患者，研究得出在 4 周以內開始輔助化療較超過 4 周開始輔助化療有明顯獲益。Des Guetz 等[31]探討了在Ⅲ期結直腸癌患者中推遲輔助化療時間是否影響 OS，Meta 分析納入了 8 個臨床研究，共 13 158 例患者，結果發現輔助化療超過 8 周 OS 會出現明顯下降，因此該研究支持輔助化療在 8 周以內進行。上述 Meta 分析與本研究雖然在研究對象選取方面不同，但都支持根治術后輔助化療應盡早開始，推遲輔助化療時間不利于患者預后。
另外，本次 Meta 分析未得出輔助化療開始時間與 DFS 的相關性。Macdonald 等[4]提出術后輔助化療可降低局部復發率和區域淋巴結復發率，但是不能控制遠處轉移。Macdonald 等[4]研究共納入 556 例患者，隨機分配至手術聯合術后輔助化療組與單純手術組進行對比，結果得出輔助化療并未降低遠處轉移率，DFS 無獲益，因此，胃癌根治術后輔助化療開始時間對 DFS 的影響仍不清楚。
本研究也存在一定的局限性。首先，Meta 分析納入的臨床研究大部分在韓國與日本進行，因此結論的推廣性可能受到影響。另外，研究對象大部分為Ⅱ期或Ⅲ期的胃癌患者，對Ⅰ期或Ⅳ期患者可能并不適用；Meta 分析納入的研究大部分采用以氟尿嘧啶為主的化療方案，但有部分研究未對化療方案進行說明[14-15]，可能會對結論造成影響；在以 4 周為術后輔助化療開始時間的研究中，Meta 的異質性>50%，結果的真實性可能受到影響。最后，經過嚴格篩選后入組 10 項回顧性臨床研究，且 NOS 評分均在 5 分及以上，但由于 Meta 分析是在此基礎上進行的觀察性分析總結，在一定程度上有著無法避免的混雜因素及選擇偏倚，因此未來需更多研究得到陽性結果來驗證此結論。
綜上所述，胃癌根治術后輔助化療開始的最佳時間為 4 周以內，該研究結果有助于臨床醫生制定決策。
