引用本文： 王新源, 文鳳, 朱永強, 凌云彪, 李秋. 肝細胞癌術后胸腺法新治療的臨床觀察及成本效用分析. 華西醫學, 2018, 33(12): 1471-1478. doi: 10.7507/1002-0179.201811022 復制
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第五大惡性腫瘤，其發病率和死亡率逐年升高，是全球第二大惡性腫瘤死亡原因[1-2]，僅在中國就占所有惡性腫瘤病例死亡人數的 50% 左右[1, 3]。HCC 發展隱匿，進展速度快，對于早期 HCC，手術切除后 3 年腫瘤復發率為 50%，5 年腫瘤復發率為 70%[4]。HCC 的發生主要與乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染有關，在我國，80%～90% 的 HCC 患者合并 HBV 感染[5]。多項研究表明，高 HBV 載量是 HCC 進展和復發的主要因素，特別是 De Novo 肝癌的復發[6-10]；除此以外，HBV 相關 HCC 患者機體免疫系統功能受到抑制，對于腫瘤的免疫應答減弱[11]，故控制 HBV 感染，改善患者免疫系統功能，對于改善 HCC 預后、延緩復發有重要意義。免疫調節治療對于 HCC 的輔助治療有潛在獲益，但其作用機制以及療效證據并不充分[12-13]。胸腺法新（thymalfasin，Tα1）是一種由 28 個氨基酸組成的天然胸腺多肽[14]，可通過多種途徑刺激獲得性免疫系統和天然免疫系統，增強 T 細胞功能，調節細胞因子和趨化因子的產生，增強巨噬細胞和其他免疫細胞的功能[15-17]。有研究表明，在無法切除的 HCC 患者中，與單純經導管動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）相比，TACE 聯合 Tα1 治療的存活率和腫瘤反應率均升高[18]。除此以外，Tα1 可有效抑制 HBV 復制[19-20]，HCC 術后使用 Tα1 聯合抗病毒治療與單純抗病毒治療相比，前者控制 HBV 感染更有效[20-21]。因此，術后使用 Tα1 對于延緩 HCC 復發、延長生存期可能具有一定意義，特別是與 HBV 相關 HCC 復發。目前對于 HCC 的術后輔助治療方法十分有限。我國單中心回顧性分析結果表明 Tα1 可改善肝切除術后 HCC 患者的預后[22]。同時，Tα1 價格昂貴。因此，本研究基于國內醫療成本，從中國全社會的經濟角度出發，對 Tα1 用于中國 HCC 患者術后的成本效用進行分析，為 HCC 術后藥物的選用提供參考及依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性收集 2007 年 2 月—2015 年 12 月期間 HBV 相關 HCC 術后接受 Tα1 及觀察隨訪患者的療效、不良反應和費用數據，資料來自四川大學華西醫院、成都軍區總院和中山大學附屬第三醫院的醫療記錄和電話隨訪。納入標準：① 原發性 HBV 相關 HCC（單發腫瘤，直徑<5 cm；或≤3 個結節，每個結節直徑<3 cm；既往乙型肝炎病史），無大血管侵犯或遠處轉移；② 接受肝切除作為初步治療；③ Child-Pugh A 級。排除標準：① 肝外惡性腫瘤；② 治療前行 TACE、射頻消融或肝移植；③ 肝切除術后 3 個月內失去隨訪；④ 肝臟儲備功能差；⑤ 肝癌破裂；⑥ 合并丙型肝炎病毒感染；⑦ 同時行脾切除；⑧ 術前用 Tα1 治療。
1.2 療效分析與安全評估
療效評價標準參照實體腫瘤反應評價標準（RECIST v1.1）[23]，安全性評價參照不良事件通用術語標準（CTCAE v4.0）[24]。總生存期為從手術當天起到死亡或隨訪結束的時間，無復發生存期定義為從手術當天開始到 HCC 復發的時間，復發由影像學評估證實。鑒于 HCC 沒有標準的術后輔助治療，我們收集的療效及安全性數據，以與術后觀察隨訪進行比較。本研究得到四川大學華西醫院生物醫學研究倫理委員會的批準［2010 年（審）68 號］。
1.3 馬爾可夫模型
建立馬爾可夫模型（TreeAge Software v2011）模擬 HCC 術后的疾病及生命過程，主要包括 3 種健康狀態：① 無復發生存；② 復發；③ 死亡（圖 1）。為了便于計算，參閱藥物經濟學分析文獻，將本研究的循環周期設定為 1 個月（以 30 d 計算）。根據早期 HCC 的自然轉歸和本研究人群的預期生存時間，將模型運行 10 年，約為 120 個周期。起始的狀態均為無復發生存，每經歷 1 次循環，患者可處于原來的健康狀態，也可從原來所處的健康狀態發展到另一種健康狀態。3 種狀態之間轉換概率（P）的計算公式如下：P（1 個月）=1–0.51/事件中位時間，該公式取自等式：P=1–e–R和R=–ln（0.5）/治療周期數[25-26]（其中R表示轉換速率）。根據上述方程，Tα1 組從無復發生存到復發狀態的月轉移概率（pRFS_R1）為 0.010 338，從無復發生存到死亡狀態的月轉移概率（pRFS_Death1）為 0.006 773，從復發到死亡狀態的月轉移概率（pR_Death1）為 0.019 444。觀察組從無復發生存到復發的月轉移概率（pRFS-R2）為 0.018 362，從無復發生存到死亡狀態的月轉移概率（pRFS-Death2）為 0.008 458，從復發到死亡的月轉移概率（pR-Death2）為 0.015 560。
圖1
馬爾可夫模型模擬 HCC 術后的疾病及生命過程
1.4 成本和效用值
馬爾可夫模型中成本費用主要包括直接醫療成本及直接非醫療成本。本研究中，直接醫療成本主要有 Tα1 及抗病毒藥物治療的成本及治療相關 Ⅲ-Ⅳ 級不良事件的成本、檢查費用（主要包括影像學檢測及血液學檢測）、HCC 復發后一線治療（TACE、射頻消融術、肝移植、再次切除、化學治療、放射治療、靶向治療）相關費用。Tα1 耐受性及安全性好，本研究中未發現 Tα1 相關不良事件，故 Tα1 的 Ⅲ-Ⅳ 級不良事件的成本為 0。直接非醫療成本主要包括交通費用。根據我國藥物經濟學指南推薦[27]，本研究采用的貼現率為 3%。
本研究先分別計算 Tα1 費用、抗病毒藥物費用、檢查費用、交通費用和復發后一線治療每個周期需要消耗的平均成本，再根據周期計算平均每天的成本，最后根據本研究中馬爾可夫周期轉化為每個周期消耗的成本。治療成本及檢查費用根據患者所在醫院情況回顧性收集。由于難以追溯所有患者的交通費用數據，且交通費用對于馬爾可夫模型影響甚微，故本研究交通費用基于我國市區公共交通費用。
健康效用指標主要采用質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALY），模型中各狀態的健康效用值均參考國外發表的文獻，考慮 Tα1 組患者經治療后無不良事件發生，故假設研究中兩組患者的 3 種健康狀態的健康效用值相同，分別為：無復發生存的健康效用值（utility of recurrence-free survival，uRFS）為 0.8，復發的健康效用值（utility of recurrence，uR）為 0.63，死亡的健康效用值（utility of death，uDeath）為 0[28-29]。
1.5 成本-效用分析
對比研究 Tα1 組與觀察組之間總體治療成本及健康效用指標之間的差異以評估增量成本效用比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER），并以此作為分析的主要終點。ICER 計算方法為兩種策略之間的增量成本差值除以兩種策略之間的增量效用差值。根據世界衛生組織成本效益分析指南，我們將 177 785.254 元/QALY 作為支付意愿，即中國人均國內生產總值（gross domestic product，GDP，2018 年）的 3 倍[30]。
1.6 敏感性分析
根據成本效用分析結果，對關鍵變量（如各狀態的健康效用值、治療藥物的成本）進行一維敏感性分析，各變量對研究結果的影響用龍卷風圖表示，并用蒙特卡羅方法設置樣本量為 1 000 人進行概率敏感性分析，使用成本效果可接受曲線衡量不確定性分析的結果。
1.7 統計學方法
使用 TreeAgePro 2011 軟件進行模型創建，采用 SPSS 20.0 軟件進行數據處理。連續變量表示為均數±標準差，分類變量以例數（百分比）表示。采用獨立樣本 t 檢驗對連續變量進行比較，采用 χ2 檢驗對二分類數據進行比較，采用 Mann-Whitney 秩和檢驗對有序多分類數據進行比較。采用 Kaplan-Meier 法分析總生存期和無復發生存期，采用對數秩檢驗分析組間差異。采用多因素 Cox 比例風險回歸分析評價預后因素，計算風險比（hazard ratio，HR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者的基線特征
根據納入和排除標準，83 例患者被排除在外。本研究共回顧性分析了 208 例 HBV 相關 HCC 患者，其中男 180 例（86.5%），女 28 例（13.5%）；年齡 21～78 歲，平均年齡（50.0±11.8）歲；有微血管癌栓者 35 例（16.8%）；分化程度為低分化者 18 例（8.7%），中分化者 183 例（88.0%），高分化者 7 例（3.3%）；結節數量為 1 個者 176 例（84.6%），結節數量為 2～3 個者 32 例（15.5%）；結節直徑<3 cm 者 79 例（37.9%），結節直徑 3～5 cm 者 129 例（62.1%）；肝硬化患者 176 例（84.6%），HBV-DNA 水平≥1×103 U/L 者 109 例（52.4%）。Tα1 組 48 例，均給予了 Tα1 治療（1.6 mg，2 次/周），其中 26 例（54.1%）復發；觀察組 160 例，其中 108 例（67.5%）復發。兩組患者基線特征及復發后治療情況差異無統計學意義（P>0.05），見表 1、2。
表1
患者基本臨床資料
表2
兩組復發情況及復發后治療方式［例（%）］
2.2 療效及安全性
208 例患者的中位隨訪時間為 85.0 個月［95%CI（66.9，103.0）個月］。Tα1 組和觀察組的中位總生存時間（median overall survival，mOS）分別為 102.0 個月［95%CI（74.8，129.2）個月］和 81.6 個月［95%CI（65.7，97.6）個月］，差異有統計學意義（P=0.047）；Tα1 組和觀察組的中位無復發生存時間（median recurrence-free survival，mRFS）分別為 66.7 個月［95%CI（17.3，116.1）個月］和 37.4 個月［（95%CI（28.7，46.2）個月］，差異有統計學意義（P=0.044）。兩組均無治療相關不良事件及治療相關死亡的發生（圖 2）。
圖2
Kaplan-Meier 生存分析
a. HCC 術后兩組的總生存期；b. HCC 術后兩組的無復發生存期
2.3 多因素分析
為確定 HBV 相關 HCC 切除術后影響總生存期和無復發生存期的預后因素，本研究以表 1 中的 13 個潛在變量及術后是否使用 Tα1 為自變量，進行多因素 Cox 比例風險回歸分析，其中年齡與膽紅素水平以連續變量進行分析，分化水平以啞變量形式進行分析，余 11 個變量采用分類變量進行分析。變量分析采用逐步回歸法。結果表明：Tα1［HR=0.545，95%CI（0.331，0.897），P=0.017］、腫瘤數目［HR=1.775，95%CI（1.112，2.834），P=0.016］、血管癌栓［HR=1.937，95%CI（1.191，3.151），P=0.008］和輸血［HR=2.052，95%CI（1.269，3.317），P=0.003］是 HCC 切除術后影響總生存期的主要預后因素；腫瘤數目［HR=1.717，95%CI（1.114，2.647），P=0.014］、肝硬化［HR=2.047，95%CI（1.114，3.760），P=0.030］、血管癌栓［HR=1.616，95%CI（1.048，2.493），P=0.030］和 HBV-DNA［HR=1.429，95%CI（0.990，2.061），P=0.057］是 HCC 患者無復發生存的獨立預后因素。
2.4 成本
Tα1 組的 Tα1 治療費、檢查費用、抗病毒藥物費用和交通費用分別為 3 878.24、856.67、189.80、70.60 元/月，觀察組的檢查費用、抗病毒藥物費用和交通費用分別為 856.67、144.40、10.33 元/月。根據馬爾可夫模型，Tα1 組無復發生存狀態的成本為 2 312.67 元/月，復發后為 4 877.22 元/月，而觀察組無復發生存成本為 1 011.40 元/月，復發狀態為 4 279.79 元/月。最后，Tα1 組和觀察組的總費用分別為 7 189.89 元/月和 5 291.19 元/月（表 3）。
表3
HCC 切除術后平均成本（元/月）
2.5 成本效用分析
在馬爾可夫模型中我們分別計算了兩組的累積成本、累積效用和 ICER，各狀態成本及健康效用值如表 4 所示。Tα1 組人均累積成本為 216 924.63 元，累積效用為 4.39 QALY；觀察組人均累積成本為 166 141.12 元，累積效用為 3.92 QALY。和觀察組相比，Tα1 組共增加 0.47 QALY，Tα1 組需要額外花費 50 783.51 元，ICER 值為 108 050.02 元/QALY，ICER<3 倍人均 GDP。
表4
各健康狀態的成本及健康效用值
2.6 敏感性分析
為探索重要變量對成本效用結果的影響，我們進行了一維敏感性分析。由于納入變量可能存在變動，對藥物治療費用和效用值進行敏感度分析，按費用和效用值上浮或下降 30%，探討結果是否出現變化，最具影響力的參數結果見圖 3。結果顯示，uRFS、觀察組復發后成本（cR2）和 Tα1 組無復發生存成本（cRFS1）是最重要的影響因素。當 uRFS 從 0.56 增加到 1 時，ICER 從 25 279.48 元/QALY 減少到 5 834.02 元/QALY；當 cR2 從 2 995.85元/月增加到 5 563.77 元/月時，ICER 從 15 878.71 元/QALY 減少到 2 062.10 元/QALY。當 cRFS1從 1 618.87 元/月增加到 3 006.47 元/月時，ICER 從 2 764.54 元/QALY增加到 15 176.50 元/QALY。
圖3
一維敏感性分析龍卷風圖
該圖匯總了各變量對成本效用結果的影響。u：健康效用值；p：轉換概率；c：成本；RFS1：Tα1 組無復發生存；RFS2：觀察組無復發生存；R1：Tα1 組復發；R2：觀察組復發；D1：Tα1 組死亡；D2：觀察組死亡
概率敏感性分析采用蒙特卡羅方法，共模擬 1 000 次，得到的成本效果可接受曲線分布如圖 4，支付意愿為每個質量調整生命月 14 815.44 元，Tα1 組和觀察組具有成本效用的概率分別為 100% 和 0%，表明 Tα1 組更具成本效用價值。
圖4
兩組的成本效用可接受曲線
3 討論
肝癌是惡性程度極高的惡性腫瘤，它不僅危及患者的生命，降低患者生活質量，也給患者、家屬甚至社會帶來巨大的經濟負擔[31-32]。雖然對于某些早期 HCC 患者，肝切除術已被廣泛接受并且作為標準治療手段，但其 5 年的復發率仍然高達 70%[13]。與以往的研究一致，我們的研究證實微血管癌栓、腫瘤數目、肝硬化和 HBV-DNA 是 HCC 復發的獨立危險因素[33-34]。然而，預防復發的方法是有限的。STORM 研究已表明索拉非尼不能延緩 HCC 復發，延長患者生存[12]。因此，目前迫切需要對 HCC 患者術后輔助治療方法進行研究，延緩復發及延長患者的總生存期。根據臨床分析，本研究 Tα1 組和觀察組的 HBV 相關 HCC 患者的 mOS 為 102.0、81.6 個月，mRFS 為 66.7、37.4 個月。另一項回顧性研究報告了 Tα1 作為輔助治療對 HBV 相關 HCC 患者的療效，Tα1 組與觀察組的 mOS 分別為 94.8、74.9 個月，mRFS 為 63.4、39.6 個月[22]，和本研究相比類似，稍有縮短趨勢，可能原因是兩個研究的患者基線水平及隨訪時間長短不一樣。
與觀察組相比，Tα1 組患者總生存期及無復發生存期延長，并且 Tα1 耐受性好，在我們的研究中沒有觀察到與治療相關的不良反應和死亡發生。可能的原因如下：① 肝癌患者抗腫瘤的免疫應答減弱，Tα1 可刺激機體的抗腫瘤免疫[22, 35]，抑制腫瘤細胞的增殖和誘導凋亡[16]；② HBV 復制與 HCC 復發有關，抗病毒治療與 Tα1 聯合應用可更有效地控制 HBV 感染，這或許是 Tα1 改善 HBV 相關 HCC 的預后的原因；③ Tα1 安全性好，研究證實其能有效改善患者的肝功能狀態及病毒學相關指標的陰轉率[36-38]，再次證實其對于 HBV 的抑制作用。
在我們的研究中，HCC 術后使用 Tα1 和觀察組相比（4.39 QALY 和 3.92 QALY）增加的效用為 0.47 QALY，需要額外增加的成本為 50 783.51 元，Tα1 組和觀察組相比的 ICER 為 108 050.02 元/QALY，ICER＜3 倍人均 GDP。而在敏感性分析中，影響兩組成本-效用的主要成本變量為觀察組 cR2 和 Tα1 組 cRFS1，說明復發后續治療（射頻消融術、TACE、肝移植、化學治療、靶向治療等）費用及 Tα1 的費用是影響 HCC 術后治療方式選擇的主要因素，也是目前患者及臨床醫師關注的主要問題。uRFS 是影響 HCC 患者成本-效用的最主要因素，這也與臨床實踐相符。基于意向性支付閾值，Tα1 組作為最佳治療選擇的概率為 100%，表明在目前的中國經濟發展水平下，Tα1 有成本效用優勢，是 HCC 術后輔助治療的優勢治療方案。
本研究尚存在一定的局限性：① 本研究對于 Tα1 療效數據來源于回顧性分析，未保證數據的完整性及同質性，樣本量小，Tα1 組僅 48 例，隨訪數據不完整，但由于是多中心的數據，具有一定參考價值；② 并未計算患者因為疾病而導致的勞動力損失費；③ 本研究僅研究 Tα1 在早期肝癌肝切除患者中的作用，尚不確定它在 HCC 其他分期的療效或其他治療方式；④ 本研究的馬爾可夫模型運行共 10 年而不是患者完整的生命周期，但是大部分患者的總生存期都在 10 年之內；⑤ 我國對于 HCC 術后輔助治療的相關研究缺乏，因此本研究采用的馬爾可夫模型健康效用參考值數據源于國外的參考文獻，由于不同人種存在基因差異，不同人種的壽命，對于不同疾病的易感性。耐受程度，對于藥物代謝動力學存在一定差異，使用未矯正的健康效用值可能對研究結果產生影響。
綜上所述，對于手術切除后的 HBV 相關 HCC 患者，使用 Tα1 可以延緩復發，改善預后，給予 Tα1 輔助治療具有一定意義，其臨床應用具有合理性。從經濟學角度分析，術后使用 Tα1 與觀察隨訪相比具備成本效用優勢，在臨床上可能為 HCC 的優勢治療方法，但還需要得到前瞻性研究的進一步驗證。
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第五大惡性腫瘤，其發病率和死亡率逐年升高，是全球第二大惡性腫瘤死亡原因[1-2]，僅在中國就占所有惡性腫瘤病例死亡人數的 50% 左右[1, 3]。HCC 發展隱匿，進展速度快，對于早期 HCC，手術切除后 3 年腫瘤復發率為 50%，5 年腫瘤復發率為 70%[4]。HCC 的發生主要與乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染有關，在我國，80%～90% 的 HCC 患者合并 HBV 感染[5]。多項研究表明，高 HBV 載量是 HCC 進展和復發的主要因素，特別是 De Novo 肝癌的復發[6-10]；除此以外，HBV 相關 HCC 患者機體免疫系統功能受到抑制，對于腫瘤的免疫應答減弱[11]，故控制 HBV 感染，改善患者免疫系統功能，對于改善 HCC 預后、延緩復發有重要意義。免疫調節治療對于 HCC 的輔助治療有潛在獲益，但其作用機制以及療效證據并不充分[12-13]。胸腺法新（thymalfasin，Tα1）是一種由 28 個氨基酸組成的天然胸腺多肽[14]，可通過多種途徑刺激獲得性免疫系統和天然免疫系統，增強 T 細胞功能，調節細胞因子和趨化因子的產生，增強巨噬細胞和其他免疫細胞的功能[15-17]。有研究表明，在無法切除的 HCC 患者中，與單純經導管動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）相比，TACE 聯合 Tα1 治療的存活率和腫瘤反應率均升高[18]。除此以外，Tα1 可有效抑制 HBV 復制[19-20]，HCC 術后使用 Tα1 聯合抗病毒治療與單純抗病毒治療相比，前者控制 HBV 感染更有效[20-21]。因此，術后使用 Tα1 對于延緩 HCC 復發、延長生存期可能具有一定意義，特別是與 HBV 相關 HCC 復發。目前對于 HCC 的術后輔助治療方法十分有限。我國單中心回顧性分析結果表明 Tα1 可改善肝切除術后 HCC 患者的預后[22]。同時，Tα1 價格昂貴。因此，本研究基于國內醫療成本，從中國全社會的經濟角度出發，對 Tα1 用于中國 HCC 患者術后的成本效用進行分析，為 HCC 術后藥物的選用提供參考及依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性收集 2007 年 2 月—2015 年 12 月期間 HBV 相關 HCC 術后接受 Tα1 及觀察隨訪患者的療效、不良反應和費用數據，資料來自四川大學華西醫院、成都軍區總院和中山大學附屬第三醫院的醫療記錄和電話隨訪。納入標準：① 原發性 HBV 相關 HCC（單發腫瘤，直徑<5 cm；或≤3 個結節，每個結節直徑<3 cm；既往乙型肝炎病史），無大血管侵犯或遠處轉移；② 接受肝切除作為初步治療；③ Child-Pugh A 級。排除標準：① 肝外惡性腫瘤；② 治療前行 TACE、射頻消融或肝移植；③ 肝切除術后 3 個月內失去隨訪；④ 肝臟儲備功能差；⑤ 肝癌破裂；⑥ 合并丙型肝炎病毒感染；⑦ 同時行脾切除；⑧ 術前用 Tα1 治療。
1.2 療效分析與安全評估
療效評價標準參照實體腫瘤反應評價標準（RECIST v1.1）[23]，安全性評價參照不良事件通用術語標準（CTCAE v4.0）[24]。總生存期為從手術當天起到死亡或隨訪結束的時間，無復發生存期定義為從手術當天開始到 HCC 復發的時間，復發由影像學評估證實。鑒于 HCC 沒有標準的術后輔助治療，我們收集的療效及安全性數據，以與術后觀察隨訪進行比較。本研究得到四川大學華西醫院生物醫學研究倫理委員會的批準［2010 年（審）68 號］。
1.3 馬爾可夫模型
建立馬爾可夫模型（TreeAge Software v2011）模擬 HCC 術后的疾病及生命過程，主要包括 3 種健康狀態：① 無復發生存；② 復發；③ 死亡（圖 1）。為了便于計算，參閱藥物經濟學分析文獻，將本研究的循環周期設定為 1 個月（以 30 d 計算）。根據早期 HCC 的自然轉歸和本研究人群的預期生存時間，將模型運行 10 年，約為 120 個周期。起始的狀態均為無復發生存，每經歷 1 次循環，患者可處于原來的健康狀態，也可從原來所處的健康狀態發展到另一種健康狀態。3 種狀態之間轉換概率（P）的計算公式如下：P（1 個月）=1–0.51/事件中位時間，該公式取自等式：P=1–e–R和R=–ln（0.5）/治療周期數[25-26]（其中R表示轉換速率）。根據上述方程，Tα1 組從無復發生存到復發狀態的月轉移概率（pRFS_R1）為 0.010 338，從無復發生存到死亡狀態的月轉移概率（pRFS_Death1）為 0.006 773，從復發到死亡狀態的月轉移概率（pR_Death1）為 0.019 444。觀察組從無復發生存到復發的月轉移概率（pRFS-R2）為 0.018 362，從無復發生存到死亡狀態的月轉移概率（pRFS-Death2）為 0.008 458，從復發到死亡的月轉移概率（pR-Death2）為 0.015 560。
圖1
馬爾可夫模型模擬 HCC 術后的疾病及生命過程
1.4 成本和效用值
馬爾可夫模型中成本費用主要包括直接醫療成本及直接非醫療成本。本研究中，直接醫療成本主要有 Tα1 及抗病毒藥物治療的成本及治療相關 Ⅲ-Ⅳ 級不良事件的成本、檢查費用（主要包括影像學檢測及血液學檢測）、HCC 復發后一線治療（TACE、射頻消融術、肝移植、再次切除、化學治療、放射治療、靶向治療）相關費用。Tα1 耐受性及安全性好，本研究中未發現 Tα1 相關不良事件，故 Tα1 的 Ⅲ-Ⅳ 級不良事件的成本為 0。直接非醫療成本主要包括交通費用。根據我國藥物經濟學指南推薦[27]，本研究采用的貼現率為 3%。
本研究先分別計算 Tα1 費用、抗病毒藥物費用、檢查費用、交通費用和復發后一線治療每個周期需要消耗的平均成本，再根據周期計算平均每天的成本，最后根據本研究中馬爾可夫周期轉化為每個周期消耗的成本。治療成本及檢查費用根據患者所在醫院情況回顧性收集。由于難以追溯所有患者的交通費用數據，且交通費用對于馬爾可夫模型影響甚微，故本研究交通費用基于我國市區公共交通費用。
健康效用指標主要采用質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALY），模型中各狀態的健康效用值均參考國外發表的文獻，考慮 Tα1 組患者經治療后無不良事件發生，故假設研究中兩組患者的 3 種健康狀態的健康效用值相同，分別為：無復發生存的健康效用值（utility of recurrence-free survival，uRFS）為 0.8，復發的健康效用值（utility of recurrence，uR）為 0.63，死亡的健康效用值（utility of death，uDeath）為 0[28-29]。
1.5 成本-效用分析
對比研究 Tα1 組與觀察組之間總體治療成本及健康效用指標之間的差異以評估增量成本效用比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER），并以此作為分析的主要終點。ICER 計算方法為兩種策略之間的增量成本差值除以兩種策略之間的增量效用差值。根據世界衛生組織成本效益分析指南，我們將 177 785.254 元/QALY 作為支付意愿，即中國人均國內生產總值（gross domestic product，GDP，2018 年）的 3 倍[30]。
1.6 敏感性分析
根據成本效用分析結果，對關鍵變量（如各狀態的健康效用值、治療藥物的成本）進行一維敏感性分析，各變量對研究結果的影響用龍卷風圖表示，并用蒙特卡羅方法設置樣本量為 1 000 人進行概率敏感性分析，使用成本效果可接受曲線衡量不確定性分析的結果。
1.7 統計學方法
使用 TreeAgePro 2011 軟件進行模型創建，采用 SPSS 20.0 軟件進行數據處理。連續變量表示為均數±標準差，分類變量以例數（百分比）表示。采用獨立樣本 t 檢驗對連續變量進行比較，采用 χ2 檢驗對二分類數據進行比較，采用 Mann-Whitney 秩和檢驗對有序多分類數據進行比較。采用 Kaplan-Meier 法分析總生存期和無復發生存期，采用對數秩檢驗分析組間差異。采用多因素 Cox 比例風險回歸分析評價預后因素，計算風險比（hazard ratio，HR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者的基線特征
根據納入和排除標準，83 例患者被排除在外。本研究共回顧性分析了 208 例 HBV 相關 HCC 患者，其中男 180 例（86.5%），女 28 例（13.5%）；年齡 21～78 歲，平均年齡（50.0±11.8）歲；有微血管癌栓者 35 例（16.8%）；分化程度為低分化者 18 例（8.7%），中分化者 183 例（88.0%），高分化者 7 例（3.3%）；結節數量為 1 個者 176 例（84.6%），結節數量為 2～3 個者 32 例（15.5%）；結節直徑<3 cm 者 79 例（37.9%），結節直徑 3～5 cm 者 129 例（62.1%）；肝硬化患者 176 例（84.6%），HBV-DNA 水平≥1×103 U/L 者 109 例（52.4%）。Tα1 組 48 例，均給予了 Tα1 治療（1.6 mg，2 次/周），其中 26 例（54.1%）復發；觀察組 160 例，其中 108 例（67.5%）復發。兩組患者基線特征及復發后治療情況差異無統計學意義（P>0.05），見表 1、2。
表1
患者基本臨床資料
表2
兩組復發情況及復發后治療方式［例（%）］
2.2 療效及安全性
208 例患者的中位隨訪時間為 85.0 個月［95%CI（66.9，103.0）個月］。Tα1 組和觀察組的中位總生存時間（median overall survival，mOS）分別為 102.0 個月［95%CI（74.8，129.2）個月］和 81.6 個月［95%CI（65.7，97.6）個月］，差異有統計學意義（P=0.047）；Tα1 組和觀察組的中位無復發生存時間（median recurrence-free survival，mRFS）分別為 66.7 個月［95%CI（17.3，116.1）個月］和 37.4 個月［（95%CI（28.7，46.2）個月］，差異有統計學意義（P=0.044）。兩組均無治療相關不良事件及治療相關死亡的發生（圖 2）。
圖2
Kaplan-Meier 生存分析
a. HCC 術后兩組的總生存期；b. HCC 術后兩組的無復發生存期
2.3 多因素分析
為確定 HBV 相關 HCC 切除術后影響總生存期和無復發生存期的預后因素，本研究以表 1 中的 13 個潛在變量及術后是否使用 Tα1 為自變量，進行多因素 Cox 比例風險回歸分析，其中年齡與膽紅素水平以連續變量進行分析，分化水平以啞變量形式進行分析，余 11 個變量采用分類變量進行分析。變量分析采用逐步回歸法。結果表明：Tα1［HR=0.545，95%CI（0.331，0.897），P=0.017］、腫瘤數目［HR=1.775，95%CI（1.112，2.834），P=0.016］、血管癌栓［HR=1.937，95%CI（1.191，3.151），P=0.008］和輸血［HR=2.052，95%CI（1.269，3.317），P=0.003］是 HCC 切除術后影響總生存期的主要預后因素；腫瘤數目［HR=1.717，95%CI（1.114，2.647），P=0.014］、肝硬化［HR=2.047，95%CI（1.114，3.760），P=0.030］、血管癌栓［HR=1.616，95%CI（1.048，2.493），P=0.030］和 HBV-DNA［HR=1.429，95%CI（0.990，2.061），P=0.057］是 HCC 患者無復發生存的獨立預后因素。
2.4 成本
Tα1 組的 Tα1 治療費、檢查費用、抗病毒藥物費用和交通費用分別為 3 878.24、856.67、189.80、70.60 元/月，觀察組的檢查費用、抗病毒藥物費用和交通費用分別為 856.67、144.40、10.33 元/月。根據馬爾可夫模型，Tα1 組無復發生存狀態的成本為 2 312.67 元/月，復發后為 4 877.22 元/月，而觀察組無復發生存成本為 1 011.40 元/月，復發狀態為 4 279.79 元/月。最后，Tα1 組和觀察組的總費用分別為 7 189.89 元/月和 5 291.19 元/月（表 3）。
表3
HCC 切除術后平均成本（元/月）
2.5 成本效用分析
在馬爾可夫模型中我們分別計算了兩組的累積成本、累積效用和 ICER，各狀態成本及健康效用值如表 4 所示。Tα1 組人均累積成本為 216 924.63 元，累積效用為 4.39 QALY；觀察組人均累積成本為 166 141.12 元，累積效用為 3.92 QALY。和觀察組相比，Tα1 組共增加 0.47 QALY，Tα1 組需要額外花費 50 783.51 元，ICER 值為 108 050.02 元/QALY，ICER<3 倍人均 GDP。
表4
各健康狀態的成本及健康效用值
2.6 敏感性分析
為探索重要變量對成本效用結果的影響，我們進行了一維敏感性分析。由于納入變量可能存在變動，對藥物治療費用和效用值進行敏感度分析，按費用和效用值上浮或下降 30%，探討結果是否出現變化，最具影響力的參數結果見圖 3。結果顯示，uRFS、觀察組復發后成本（cR2）和 Tα1 組無復發生存成本（cRFS1）是最重要的影響因素。當 uRFS 從 0.56 增加到 1 時，ICER 從 25 279.48 元/QALY 減少到 5 834.02 元/QALY；當 cR2 從 2 995.85元/月增加到 5 563.77 元/月時，ICER 從 15 878.71 元/QALY 減少到 2 062.10 元/QALY。當 cRFS1從 1 618.87 元/月增加到 3 006.47 元/月時，ICER 從 2 764.54 元/QALY增加到 15 176.50 元/QALY。
圖3
一維敏感性分析龍卷風圖
該圖匯總了各變量對成本效用結果的影響。u：健康效用值；p：轉換概率；c：成本；RFS1：Tα1 組無復發生存；RFS2：觀察組無復發生存；R1：Tα1 組復發；R2：觀察組復發；D1：Tα1 組死亡；D2：觀察組死亡
概率敏感性分析采用蒙特卡羅方法，共模擬 1 000 次，得到的成本效果可接受曲線分布如圖 4，支付意愿為每個質量調整生命月 14 815.44 元，Tα1 組和觀察組具有成本效用的概率分別為 100% 和 0%，表明 Tα1 組更具成本效用價值。
圖4
兩組的成本效用可接受曲線
3 討論
肝癌是惡性程度極高的惡性腫瘤，它不僅危及患者的生命，降低患者生活質量，也給患者、家屬甚至社會帶來巨大的經濟負擔[31-32]。雖然對于某些早期 HCC 患者，肝切除術已被廣泛接受并且作為標準治療手段，但其 5 年的復發率仍然高達 70%[13]。與以往的研究一致，我們的研究證實微血管癌栓、腫瘤數目、肝硬化和 HBV-DNA 是 HCC 復發的獨立危險因素[33-34]。然而，預防復發的方法是有限的。STORM 研究已表明索拉非尼不能延緩 HCC 復發，延長患者生存[12]。因此，目前迫切需要對 HCC 患者術后輔助治療方法進行研究，延緩復發及延長患者的總生存期。根據臨床分析，本研究 Tα1 組和觀察組的 HBV 相關 HCC 患者的 mOS 為 102.0、81.6 個月，mRFS 為 66.7、37.4 個月。另一項回顧性研究報告了 Tα1 作為輔助治療對 HBV 相關 HCC 患者的療效，Tα1 組與觀察組的 mOS 分別為 94.8、74.9 個月，mRFS 為 63.4、39.6 個月[22]，和本研究相比類似，稍有縮短趨勢，可能原因是兩個研究的患者基線水平及隨訪時間長短不一樣。
與觀察組相比，Tα1 組患者總生存期及無復發生存期延長，并且 Tα1 耐受性好，在我們的研究中沒有觀察到與治療相關的不良反應和死亡發生。可能的原因如下：① 肝癌患者抗腫瘤的免疫應答減弱，Tα1 可刺激機體的抗腫瘤免疫[22, 35]，抑制腫瘤細胞的增殖和誘導凋亡[16]；② HBV 復制與 HCC 復發有關，抗病毒治療與 Tα1 聯合應用可更有效地控制 HBV 感染，這或許是 Tα1 改善 HBV 相關 HCC 的預后的原因；③ Tα1 安全性好，研究證實其能有效改善患者的肝功能狀態及病毒學相關指標的陰轉率[36-38]，再次證實其對于 HBV 的抑制作用。
在我們的研究中，HCC 術后使用 Tα1 和觀察組相比（4.39 QALY 和 3.92 QALY）增加的效用為 0.47 QALY，需要額外增加的成本為 50 783.51 元，Tα1 組和觀察組相比的 ICER 為 108 050.02 元/QALY，ICER＜3 倍人均 GDP。而在敏感性分析中，影響兩組成本-效用的主要成本變量為觀察組 cR2 和 Tα1 組 cRFS1，說明復發后續治療（射頻消融術、TACE、肝移植、化學治療、靶向治療等）費用及 Tα1 的費用是影響 HCC 術后治療方式選擇的主要因素，也是目前患者及臨床醫師關注的主要問題。uRFS 是影響 HCC 患者成本-效用的最主要因素，這也與臨床實踐相符。基于意向性支付閾值，Tα1 組作為最佳治療選擇的概率為 100%，表明在目前的中國經濟發展水平下，Tα1 有成本效用優勢，是 HCC 術后輔助治療的優勢治療方案。
本研究尚存在一定的局限性：① 本研究對于 Tα1 療效數據來源于回顧性分析，未保證數據的完整性及同質性，樣本量小，Tα1 組僅 48 例，隨訪數據不完整，但由于是多中心的數據，具有一定參考價值；② 并未計算患者因為疾病而導致的勞動力損失費；③ 本研究僅研究 Tα1 在早期肝癌肝切除患者中的作用，尚不確定它在 HCC 其他分期的療效或其他治療方式；④ 本研究的馬爾可夫模型運行共 10 年而不是患者完整的生命周期，但是大部分患者的總生存期都在 10 年之內；⑤ 我國對于 HCC 術后輔助治療的相關研究缺乏，因此本研究采用的馬爾可夫模型健康效用參考值數據源于國外的參考文獻，由于不同人種存在基因差異，不同人種的壽命，對于不同疾病的易感性。耐受程度，對于藥物代謝動力學存在一定差異，使用未矯正的健康效用值可能對研究結果產生影響。
綜上所述，對于手術切除后的 HBV 相關 HCC 患者，使用 Tα1 可以延緩復發，改善預后，給予 Tα1 輔助治療具有一定意義，其臨床應用具有合理性。從經濟學角度分析，術后使用 Tα1 與觀察隨訪相比具備成本效用優勢，在臨床上可能為 HCC 的優勢治療方法，但還需要得到前瞻性研究的進一步驗證。
