引用本文： 陳德政, 張凌, 李明鵬, 張勇, 方宏, 徐偉鈞, 王明莉, 楊建兵, 唐小琰, 付平. 連續性腎臟替代治療在蜂蜇傷致橫紋肌溶解合并急性腎損傷中的應用. 華西醫學, 2018, 33(7): 848-851. doi: 10.7507/1002-0179.201806117 復制
近年來，隨著全球氣溫的升高以及人類對生態環境的破壞，蜂蜇傷的發病率進行性升高。蜂蜇傷根據叮咬程度不同既可導致輕度的局部過敏變態反應，例如叮咬處的紅腫、瘙癢、蕁麻疹及神經源性水腫等；也可導致少見的嚴重系統并發癥，例如過敏性休克、心肌梗死、橫紋肌溶解、急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、急性出血性胰腺炎及腦卒中等[1-2]。AKI 常由血管內溶血、橫紋肌溶解或休克引起的急性腎小管壞死所致，也有少數報道可繼發于腎小管間質性腎炎[3]。連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）在重癥 AKI 的救治中發揮著關鍵作用，具有血流動力學穩定、中大分子的清除、容量精確控制等多項優勢。但 CRRT 治療蜂蜇傷合并 AKI 的報道較少。我們對收治的蜂蜇傷致橫紋肌溶解合并 AKI 的患者采取 CRRT 治療，并進行了前瞻性分析。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
前瞻性分析 2013 年 1 月—2016 年 12 月簡陽市人民醫院、四川大學華西醫院及安岳縣人民醫院收治的 498 例蜂蜇傷患者，其中 132 例（26.5%）發生橫紋肌溶解癥，在這部分患者中 62 例（47.0%）發生 AKI。AKI 診斷標準參照改善全球腎臟病預后組織 2012 年制定的標準：48 h 內血肌酐升高>26.5 μmol/L 或 7 d 內升高>基線值的 50%；或尿量<0.5 mL/（kg·h）超過 6 h[4]。橫紋肌溶解癥的診斷：有明確的蜂蜇傷病史、典型的臨床表現（肌痛、乏力、醬油色尿，血肌酸激酶和血、尿肌紅蛋白增高，AKI）。納入標準：接受了 CRRT 治療的蜂蜇傷合并橫紋肌溶解癥及 AKI 的患者。排除標準：① 既往有慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）；② 發生 AKI 后隨訪時間<3 個月；③ 合并惡性腫瘤及慢性感染性疾病；④ 因各種原因未完成血液凈化治療；⑤ 接受了除 CRRT+間斷血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）之外的其他血液凈化治療。
1.2 干預方式
所有患者均采用 CRRT 序貫 IHD 的干預模式。血管通路均采用股靜脈留置雙腔導管。CRRT 方式均為連續性靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）方式，均采用百特金寶 Prismaflex-CRRT 機，濾器選擇 PRE SET M100 AN69，血流量 180～200 mL/min，置換液速度 2 000～2 500 mL/h［30～35 mL/（kg·h）］，持續時間至少 48 h，應用普通肝素或低分子肝素抗凝或無肝素，碳酸氫鹽置換液采用前稀釋方法輸入。2 名臨床醫師同時判斷患者病情穩定后改為 IHD，血流量 200～250 mL/min，透析液流量 500 mL/min，每次治療 3～4 h，可根據患者病情需要調整血液凈化頻次，每周治療 2～4 次。
當患者血肌酐<265 μmol/L 并進入多尿期（>2 500 mL/d）時停止血液凈化治療。與此同時，給予局部白醋沖洗蜂蜇傷處，季德勝蛇藥片外敷蜂蜇傷處，同時給予糖皮質激素、護肝藥物、呼吸機輔助通氣（需要時）、紅細胞生成素、輸血及輸注人血白蛋白營養支持治療。通過動態觀察患者的臨床及實驗室指標，并隨訪患者出院后至少 3 個月的臟器功能恢復情況。
1.3 數據采集
采集患者臨床基本資料，包括性別、年齡、AKI 分期、急性生理與慢性健康狀況Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation，APACHEⅡ）評分、平均動脈壓、尿量、腎功能恢復情況、生存率等；血液凈化治療數據，包括血液凈化開始時間、血液凈化總治療時間、治療劑量等；實驗室檢查結果，包括血紅蛋白、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、肌紅蛋白、血肌酐等。血液凈化開始時間指患者發生 AKI 至開始血液凈化之間的時間，血液凈化總時間指患者從開始血液凈化到完全停止之間的總時間。
1.4 預后評估
隨訪 3 個月后血肌酐水平恢復至正常水平且尿檢無異常，定義為腎功能完全恢復；隨訪 3 個月后血肌酐未恢復至正常水平或伴有持續蛋白尿或血尿，定義為腎功能部分恢復，即 CKD；隨訪 3 個月后患者仍需維持性透析者，定義為終末期腎臟疾病。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 19.0 軟件進行分析。采用 One-Sample K-S 法檢驗計量資料是否為正態分布，若為正態分布，用均數±標準差表示，如為非正態分布，則對數值進行數據轉換使其服從或近似服從正態分布。組內不同時間與接受血液凈化時的比較采用配對樣本 t 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者基本臨床資料
共納入符合研究標準的患者 51 例，其中男 29 例，女 22 例；年齡（46±7）歲；蜂蜇傷至入院平均時間（7.6±3.4） h。患者肌酸激酶［98 372±26 142） U/L］、肌紅蛋白［（4 327±2 061） ng/mL］、乳酸脫氫酶［（3 752±1 139） U/L］、血肌酐［（472±213） μmol/L］均顯著升高，血紅蛋白［（96.3±21.8） g/L］較正常值降低，APACHEⅡ評分為（17.1± 4.8）分。入院后至血液凈化開始時間為（10.3±4.8） h。
2.2 患者整體預后及生化指標變化
51 例患者均進行 CRRT 序貫 IHD 干預，CVVH 干預（70.3±23.5） h，IHD 行（6.2±1.5）次。其中 4 例在住院過程中因心臟病變死亡，其余 47 例完成治療及隨訪。經治療 3、7、14 d 后患者肌酸激酶、肌紅蛋白、乳酸脫氫酶均明顯下降，并逐漸恢復至正常水平。45 例患者腎臟功能在 3 個月內恢復，2 例患者發展為 CKD。患者血紅蛋白于（30.5±11.3） d 恢復至正常水平，平均住院日為（16.6±5.4） d；接受血液凈化時（0）、3、7、14、30、90 d 的生化指標變化情況見表 1。
表1
患者生化指標變化情況（n=47，
）
2.3 AKI 的轉歸
經 CVVH 治療 72 h 后，患者的血肌酐水平顯著下降，由（472±213） μmol/L 降至（239±131） μmol/L，差異有統計學意義（P<0.05），改為 IHD 模式維持，起初有所反跳，最高達到（406±238） μmol/L，但維持透析后血肌酐逐漸降低，于 14 d 時降低至（168±49） μmol/L。在 47 例存活的患者中，3 個月隨訪時 45 例（95.7%）患者腎臟功能恢復正常，2 例（4.3%）患者發展為 CKD。
2.4 不良反應
CRRT 序貫 IHD 治療過程中未出現低血壓、心律失常、出血事件及過敏反應。
3 討論
蜂蜇傷是一種常見有毒昆蟲蜇傷，如果被群蜂蜇傷，數量較多毒針刺入皮膚導致大量毒素注入體內，患者會迅速出現全身炎性反應綜合征，重癥患者如延誤救治，錯過最佳治療窗口可危及生命。蜂毒包括多種具有藥理活性的物質，其中包括蜂毒肽、透明質酸酶、組胺、蜂毒明肽、磷脂酶 A、多巴胺等，其中蜂毒肽是其主要致病因素[5]。蜂毒肽可導致橫紋肌損傷，細胞膜完整性破壞，細胞內外離子循各自濃度梯度轉移造成失衡、自由基大量產生、肌細胞缺氧導致能量依賴性鈉鉀泵功能衰竭，造成肌細胞膜崩解，釋放大量內容物至細胞外液及血液中，常出現肌紅蛋白血癥、血清肌酸激酶升高、肌紅蛋白尿、血尿酸升高等一系列危及生命的代謝紊亂綜合征[6-7]。
橫紋肌溶解最常見的并發癥是 AKI，其機制主要包括以下幾個方面[8-9]：① 肌紅蛋白的直接腎毒性：在尿液酸性環境下，肌紅蛋白分解為珠蛋白和亞鐵血紅素，后者可誘發氧自由基的形成，對腎小管上皮細胞產生脂質過氧化損傷。另外，亞鐵血紅素還是血管舒張因子一氧化氮的清除劑，可引起腎小管缺血性損傷。② 肌紅蛋白管型阻塞腎小管：大量骨骼肌細胞被破壞后，肌紅蛋白入血，經腎小球濾過，腎小管內肌紅蛋白濃度升高，超過腎臟排泄的閾值，形成管型阻塞腎小管，引起管腔內壓力增高導致腎小球濾過率急劇降低。③ 腎臟缺血：有效循環血量不足、血液重新分配等導致腎臟缺血。低血容量或脫水、酸性尿是肌紅蛋白尿導致 AKI 的誘因和加重因素。
目前蜂蜇傷導致橫紋肌溶解癥的主要治療方案是以晶體溶液為主的液體復蘇[10-11]、早期使用堿性物質以減少肌紅蛋白管型形成和增加管型排出、使用袢利尿劑促進毒物排出、靜脈糖皮質激素等，但由于缺乏有效的內科治療手段，血液凈化仍然是治療蜂蜇傷致 AKI 的主要手段。但腎臟替代治療時機和激素用量仍未有統一標準，大多數學者均認同 AKI 的患者在早期開始行血液凈化有助于改善患者的遠期預后[12]。亦有研究認為重癥 AKI 患者入住重癥監護病房后早期（≤2 d）開始 CRRT 治療，能明顯提高患者存活率，隨著重癥監護病房住院天數的延長，開始 CRRT 治療時間滯后，患者病死率明顯增加[13]。然而，目前對蜂蜇傷導致橫紋肌溶解癥合并 AKI 的最佳血液凈化時機仍存在爭論。近期的隨機對照研究發現對于合并容量負荷的重癥 AKI 患者在 AKI 2 期進行 CRRT 干預能顯著提高患者的生存率及腎臟存活率[14]，但同期的另外一篇多中心隨機對照研究卻顯示在 AKI 3 期的早期進行腎臟替代治療并不能改善預后，而且可能存在過度治療[15]。我們的研究發現，蜂蜇傷致橫紋肌溶解出現 AKI 的時間較早，且進展較快，患者均進入了 AKI 3 期才開始血液凈化干預，患者的生存率高達 92.2%，腎臟存活率高達 95.7%，因此，對于蜂蜇傷導致橫紋肌溶解癥合并 AKI 的患者，本研究并不支持在 AKI 的 1～2 期進行 CRRT 干預能夠獲益。
蜂毒中毒所致的橫紋肌溶解所產生的大量“二次毒素”肌紅蛋白為大分子物質（相對分子質量 17 000）。傳統的血液凈化方式 IHD 并不能對上述大分子物質有效清除；而 CRRT 能有效清除上述大分子物質。文獻報道 CRRT 能有效清除血清的肌紅蛋白，篩選系數可高達 0.23～0.60[6, 16]。另外，CVVH 具有血流動力學穩定、精確控制容量平衡的優勢。因此，我們采用 CVVH 序貫 IHD 的方式治療蜂蜇傷致橫紋肌溶解合并 AKI 患者，通過治療，51 例患者中，4 例死亡，2 例發展為 CKD，其余 45 例腎功能均完全恢復，取得了滿意的療效。
綜上，蜂蜇傷致橫紋肌溶解合并 AKI 屬臨床危重癥，前期使用 CRRT 能明顯改善患者預后，正確的治療時機及恰當的血液凈化模式選擇是治療成功的關鍵。但本研究樣本量小，未設置對照組，因此結論尚需大樣本的隨機對照研究進一步證實。
近年來，隨著全球氣溫的升高以及人類對生態環境的破壞，蜂蜇傷的發病率進行性升高。蜂蜇傷根據叮咬程度不同既可導致輕度的局部過敏變態反應，例如叮咬處的紅腫、瘙癢、蕁麻疹及神經源性水腫等；也可導致少見的嚴重系統并發癥，例如過敏性休克、心肌梗死、橫紋肌溶解、急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、急性出血性胰腺炎及腦卒中等[1-2]。AKI 常由血管內溶血、橫紋肌溶解或休克引起的急性腎小管壞死所致，也有少數報道可繼發于腎小管間質性腎炎[3]。連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）在重癥 AKI 的救治中發揮著關鍵作用，具有血流動力學穩定、中大分子的清除、容量精確控制等多項優勢。但 CRRT 治療蜂蜇傷合并 AKI 的報道較少。我們對收治的蜂蜇傷致橫紋肌溶解合并 AKI 的患者采取 CRRT 治療，并進行了前瞻性分析。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
前瞻性分析 2013 年 1 月—2016 年 12 月簡陽市人民醫院、四川大學華西醫院及安岳縣人民醫院收治的 498 例蜂蜇傷患者，其中 132 例（26.5%）發生橫紋肌溶解癥，在這部分患者中 62 例（47.0%）發生 AKI。AKI 診斷標準參照改善全球腎臟病預后組織 2012 年制定的標準：48 h 內血肌酐升高>26.5 μmol/L 或 7 d 內升高>基線值的 50%；或尿量<0.5 mL/（kg·h）超過 6 h[4]。橫紋肌溶解癥的診斷：有明確的蜂蜇傷病史、典型的臨床表現（肌痛、乏力、醬油色尿，血肌酸激酶和血、尿肌紅蛋白增高，AKI）。納入標準：接受了 CRRT 治療的蜂蜇傷合并橫紋肌溶解癥及 AKI 的患者。排除標準：① 既往有慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）；② 發生 AKI 后隨訪時間<3 個月；③ 合并惡性腫瘤及慢性感染性疾病；④ 因各種原因未完成血液凈化治療；⑤ 接受了除 CRRT+間斷血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）之外的其他血液凈化治療。
1.2 干預方式
所有患者均采用 CRRT 序貫 IHD 的干預模式。血管通路均采用股靜脈留置雙腔導管。CRRT 方式均為連續性靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）方式，均采用百特金寶 Prismaflex-CRRT 機，濾器選擇 PRE SET M100 AN69，血流量 180～200 mL/min，置換液速度 2 000～2 500 mL/h［30～35 mL/（kg·h）］，持續時間至少 48 h，應用普通肝素或低分子肝素抗凝或無肝素，碳酸氫鹽置換液采用前稀釋方法輸入。2 名臨床醫師同時判斷患者病情穩定后改為 IHD，血流量 200～250 mL/min，透析液流量 500 mL/min，每次治療 3～4 h，可根據患者病情需要調整血液凈化頻次，每周治療 2～4 次。
當患者血肌酐<265 μmol/L 并進入多尿期（>2 500 mL/d）時停止血液凈化治療。與此同時，給予局部白醋沖洗蜂蜇傷處，季德勝蛇藥片外敷蜂蜇傷處，同時給予糖皮質激素、護肝藥物、呼吸機輔助通氣（需要時）、紅細胞生成素、輸血及輸注人血白蛋白營養支持治療。通過動態觀察患者的臨床及實驗室指標，并隨訪患者出院后至少 3 個月的臟器功能恢復情況。
1.3 數據采集
采集患者臨床基本資料，包括性別、年齡、AKI 分期、急性生理與慢性健康狀況Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation，APACHEⅡ）評分、平均動脈壓、尿量、腎功能恢復情況、生存率等；血液凈化治療數據，包括血液凈化開始時間、血液凈化總治療時間、治療劑量等；實驗室檢查結果，包括血紅蛋白、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、肌紅蛋白、血肌酐等。血液凈化開始時間指患者發生 AKI 至開始血液凈化之間的時間，血液凈化總時間指患者從開始血液凈化到完全停止之間的總時間。
1.4 預后評估
隨訪 3 個月后血肌酐水平恢復至正常水平且尿檢無異常，定義為腎功能完全恢復；隨訪 3 個月后血肌酐未恢復至正常水平或伴有持續蛋白尿或血尿，定義為腎功能部分恢復，即 CKD；隨訪 3 個月后患者仍需維持性透析者，定義為終末期腎臟疾病。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 19.0 軟件進行分析。采用 One-Sample K-S 法檢驗計量資料是否為正態分布，若為正態分布，用均數±標準差表示，如為非正態分布，則對數值進行數據轉換使其服從或近似服從正態分布。組內不同時間與接受血液凈化時的比較采用配對樣本 t 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者基本臨床資料
共納入符合研究標準的患者 51 例，其中男 29 例，女 22 例；年齡（46±7）歲；蜂蜇傷至入院平均時間（7.6±3.4） h。患者肌酸激酶［98 372±26 142） U/L］、肌紅蛋白［（4 327±2 061） ng/mL］、乳酸脫氫酶［（3 752±1 139） U/L］、血肌酐［（472±213） μmol/L］均顯著升高，血紅蛋白［（96.3±21.8） g/L］較正常值降低，APACHEⅡ評分為（17.1± 4.8）分。入院后至血液凈化開始時間為（10.3±4.8） h。
2.2 患者整體預后及生化指標變化
51 例患者均進行 CRRT 序貫 IHD 干預，CVVH 干預（70.3±23.5） h，IHD 行（6.2±1.5）次。其中 4 例在住院過程中因心臟病變死亡，其余 47 例完成治療及隨訪。經治療 3、7、14 d 后患者肌酸激酶、肌紅蛋白、乳酸脫氫酶均明顯下降，并逐漸恢復至正常水平。45 例患者腎臟功能在 3 個月內恢復，2 例患者發展為 CKD。患者血紅蛋白于（30.5±11.3） d 恢復至正常水平，平均住院日為（16.6±5.4） d；接受血液凈化時（0）、3、7、14、30、90 d 的生化指標變化情況見表 1。
表1
患者生化指標變化情況（n=47，
）
2.3 AKI 的轉歸
經 CVVH 治療 72 h 后，患者的血肌酐水平顯著下降，由（472±213） μmol/L 降至（239±131） μmol/L，差異有統計學意義（P<0.05），改為 IHD 模式維持，起初有所反跳，最高達到（406±238） μmol/L，但維持透析后血肌酐逐漸降低，于 14 d 時降低至（168±49） μmol/L。在 47 例存活的患者中，3 個月隨訪時 45 例（95.7%）患者腎臟功能恢復正常，2 例（4.3%）患者發展為 CKD。
2.4 不良反應
CRRT 序貫 IHD 治療過程中未出現低血壓、心律失常、出血事件及過敏反應。
3 討論
蜂蜇傷是一種常見有毒昆蟲蜇傷，如果被群蜂蜇傷，數量較多毒針刺入皮膚導致大量毒素注入體內，患者會迅速出現全身炎性反應綜合征，重癥患者如延誤救治，錯過最佳治療窗口可危及生命。蜂毒包括多種具有藥理活性的物質，其中包括蜂毒肽、透明質酸酶、組胺、蜂毒明肽、磷脂酶 A、多巴胺等，其中蜂毒肽是其主要致病因素[5]。蜂毒肽可導致橫紋肌損傷，細胞膜完整性破壞，細胞內外離子循各自濃度梯度轉移造成失衡、自由基大量產生、肌細胞缺氧導致能量依賴性鈉鉀泵功能衰竭，造成肌細胞膜崩解，釋放大量內容物至細胞外液及血液中，常出現肌紅蛋白血癥、血清肌酸激酶升高、肌紅蛋白尿、血尿酸升高等一系列危及生命的代謝紊亂綜合征[6-7]。
橫紋肌溶解最常見的并發癥是 AKI，其機制主要包括以下幾個方面[8-9]：① 肌紅蛋白的直接腎毒性：在尿液酸性環境下，肌紅蛋白分解為珠蛋白和亞鐵血紅素，后者可誘發氧自由基的形成，對腎小管上皮細胞產生脂質過氧化損傷。另外，亞鐵血紅素還是血管舒張因子一氧化氮的清除劑，可引起腎小管缺血性損傷。② 肌紅蛋白管型阻塞腎小管：大量骨骼肌細胞被破壞后，肌紅蛋白入血，經腎小球濾過，腎小管內肌紅蛋白濃度升高，超過腎臟排泄的閾值，形成管型阻塞腎小管，引起管腔內壓力增高導致腎小球濾過率急劇降低。③ 腎臟缺血：有效循環血量不足、血液重新分配等導致腎臟缺血。低血容量或脫水、酸性尿是肌紅蛋白尿導致 AKI 的誘因和加重因素。
目前蜂蜇傷導致橫紋肌溶解癥的主要治療方案是以晶體溶液為主的液體復蘇[10-11]、早期使用堿性物質以減少肌紅蛋白管型形成和增加管型排出、使用袢利尿劑促進毒物排出、靜脈糖皮質激素等，但由于缺乏有效的內科治療手段，血液凈化仍然是治療蜂蜇傷致 AKI 的主要手段。但腎臟替代治療時機和激素用量仍未有統一標準，大多數學者均認同 AKI 的患者在早期開始行血液凈化有助于改善患者的遠期預后[12]。亦有研究認為重癥 AKI 患者入住重癥監護病房后早期（≤2 d）開始 CRRT 治療，能明顯提高患者存活率，隨著重癥監護病房住院天數的延長，開始 CRRT 治療時間滯后，患者病死率明顯增加[13]。然而，目前對蜂蜇傷導致橫紋肌溶解癥合并 AKI 的最佳血液凈化時機仍存在爭論。近期的隨機對照研究發現對于合并容量負荷的重癥 AKI 患者在 AKI 2 期進行 CRRT 干預能顯著提高患者的生存率及腎臟存活率[14]，但同期的另外一篇多中心隨機對照研究卻顯示在 AKI 3 期的早期進行腎臟替代治療并不能改善預后，而且可能存在過度治療[15]。我們的研究發現，蜂蜇傷致橫紋肌溶解出現 AKI 的時間較早，且進展較快，患者均進入了 AKI 3 期才開始血液凈化干預，患者的生存率高達 92.2%，腎臟存活率高達 95.7%，因此，對于蜂蜇傷導致橫紋肌溶解癥合并 AKI 的患者，本研究并不支持在 AKI 的 1～2 期進行 CRRT 干預能夠獲益。
蜂毒中毒所致的橫紋肌溶解所產生的大量“二次毒素”肌紅蛋白為大分子物質（相對分子質量 17 000）。傳統的血液凈化方式 IHD 并不能對上述大分子物質有效清除；而 CRRT 能有效清除上述大分子物質。文獻報道 CRRT 能有效清除血清的肌紅蛋白，篩選系數可高達 0.23～0.60[6, 16]。另外，CVVH 具有血流動力學穩定、精確控制容量平衡的優勢。因此，我們采用 CVVH 序貫 IHD 的方式治療蜂蜇傷致橫紋肌溶解合并 AKI 患者，通過治療，51 例患者中，4 例死亡，2 例發展為 CKD，其余 45 例腎功能均完全恢復，取得了滿意的療效。
綜上，蜂蜇傷致橫紋肌溶解合并 AKI 屬臨床危重癥，前期使用 CRRT 能明顯改善患者預后，正確的治療時機及恰當的血液凈化模式選擇是治療成功的關鍵。但本研究樣本量小，未設置對照組，因此結論尚需大樣本的隨機對照研究進一步證實。
