引用本文： 廖宇捷, 舒英, 龔蓉, 韓天曌, 童玉娜, 李友琴, 游暢. 連續性腎臟替代治療聯合血液灌流對糖尿病合并尿毒癥腦病患者的治療觀察. 華西醫學, 2018, 33(7): 843-847. doi: 10.7507/1002-0179.201806106 復制
尿毒癥嚴重威脅公眾健康，常合并貧血、鈣磷代謝紊亂以及心血管并發癥，而尿毒癥腦病是尿毒癥患者常見的危重癥之一，主要是由于毒素在體內蓄積以及水電解質酸堿平衡紊亂所引起的中樞神經系統損害，嚴重威脅患者的生命安全[1-2]。臨床上糖尿病合并尿毒癥患者是一組相對特殊的患者群體，研究提示糖尿病是尿毒癥腦病發生的獨立危險因素，同時合并糖尿病的尿毒癥患者臨床病情更加危重，出現肺部感染、心力衰竭、呼吸衰竭的比例明顯升高[3-4]。連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）能夠連續、緩慢清除水分和毒素，具有血流動力學穩定、治療機動性強等優點，在臨床上多用于危重癥患者的救治。血液灌流（hemoperfusion，HP）通過吸附原理能有效地清除患者體內的中、大分子毒素。本研究旨在探討 CRRT 聯合 HP 治療模式在糖尿病合并尿毒癥腦病患者中的治療效果。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性收集 2010 年 1 月—2017 年 12 月我院收治的糖尿病合并尿毒癥腦病患者共 55 例，根據治療方法，其中 CRRT+HP 組 28 例，血液透析（hemodialysis，HD）+HP 組 27 例。所有患者均為我院接受規律 HD 治療的患者，透析頻次為 3 次/周，透析齡均>6 個月。尿毒癥腦病的診斷標準[5]：在慢性腎臟病 5 期基礎上出現神經精神系統的癥狀和體征，包括嗜睡、譫妄、躁狂、意識模糊、定向力障礙、震顫、驚厥、抽搐及昏迷等，但需排除其他原因所引起的神經精神系統異常，如腦血管意外、肝性腦病、高血壓腦病、透析失衡綜合征等。本研究所納入患者在治療前均已通過頭部 CT 或頭部 MRI 檢查排除了腦血管意外，并臨床排除了肝性腦病、高血壓腦病、透析失衡綜合征等情況[6]，符合尿毒癥腦病的診斷標準。
1.2 治療方法
通過動靜脈內瘺或安置中心靜脈臨時透析導管建立血管通路。CRRT+HP 組：費森尤斯公司 CRRT 機，濾器為 AV600（聚礬膜，膜面積 1.4 m2），血流量 200～220 mL/min，采用 HP 模式，置換液流速 35 mL/（kg·h），前稀釋方式輸入，治療時間 6～8 h/次，3～4 次/周，采用低分子肝素抗凝，聯合使用珠海健帆公司 HA130 血液灌流器，2 h/次。HD+HP 組：金寶 AK200UltraS 血液透析機，血流量 200～220 mL/min，透析液流量 500 mL/min，治療時間 4 h/次，3～4 次/周，低分子肝素抗凝，聯合 HA130 血液灌流器，2 h/次。根據患者病情設置超濾量。
兩組患者均給予常規控制血壓、利尿、強心、消除精神緊張等處理。對于合并感染的患者停用頭孢菌素類或喹諾酮類抗菌藥物，換用青霉素類抗菌藥物控制感染。予以丙戊酸鈉控制抽搐癥狀，臨時使用地西泮治療癲癇大發作。
1.3 觀察指標及療效評定
監測所有患者治療前及治療后每 30 分鐘的心率及血壓變化。
心功能按美國紐約心臟病學會標準分級[6]，心功能不全療效判定[7]：有效：心功能改善 1 級以上；無效：心功能未改善或加重。有效率=有效例數/接受治療例數×100%。
檢測患者治療前及治療 2 周后血液內以下指標的變化：① 小分子毒素：血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐；② 中、大分子毒素：甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）；③ 內環境生化指標：血鈉（Na+）、血鉀（K+）、血鈣（Ca2+）、血磷（P–）、二氧化碳結合力（total carbon dioxide，TCO2）；④ 炎癥指標：C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）；⑤ 心功能指標：腦鈉肽。
尿毒癥腦病療效判定[8]：完全緩解，尿毒癥腦病癥狀及體征完全消失；部分緩解，尿毒癥腦病癥狀及體征減輕；無效，尿毒癥腦病的癥狀及體征無緩解、加重或患者死亡。緩解率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/接受治療例數×100%。
1.4 統計學方法
全部數據采用 SPSS 19.0 統計軟件進行分析處理。連續變量以均數±標準差表示，組內治療前后及組間比較采用 t 檢驗；分類變量的比較采用 χ2 檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者一般情況比較
CRRT+HP 組患者 28 例，HD+HP 組 27 例，兩組患者在性別構成、年齡、透析齡、感染發生率以及心功能分級方面差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表 1。
表1
兩組患者一般情況比較
2.2 兩組患者生命體征及心功能不全療效比較
兩組患者治療前后血壓比較差異均無統計學意義（P>0.05）。治療前及治療后兩組患者心率組間差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
CRRT+HP 組治療過程中低血壓事件發生率低于 HD+HP 組，差異有統計學意義（P<0.05）；CRRT+HP 組患者心功能改善有效率高于 HD+HP 組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 3。
表2
兩組患者生命體征比較（
）
表3
兩組患者低血壓事件及心功能不全療效比較［例（%）］
2.3 兩組患者生化指標比較
兩組患者治療前各項生化指標比較差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組患者治療后的 BUN、肌酐、PTH、β2-MG、P–、CRP 及腦鈉肽指標均較治療前明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05），CRRT+HP 組 PTH、β2-MG、CRP 及腦鈉肽均較 HD+HP 組降低更為明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組治療后 TCO2 指標較治療前均明顯升高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 4。
表4
兩組患者生化指標比較（
）
2.4 兩組患者尿毒癥腦病療效比較
CRRT+HP 組的尿毒癥腦病緩解率明顯高于 HD+HP 組，差異有統計學意義（P<0.05），見表 5。
表5
兩組患者尿毒癥腦病療效比較
3 討論
尿毒癥腦病作為尿毒癥的中樞神經系統病變，嚴重影響患者的生命安全和生活質量。其發病機制十分復雜，目前認為主要與內環境的代謝紊亂、代謝產物的潴留以及腦血管因素有關[5, 9]。尿素氮、肌酐、胍類、二甲胺等小分子毒素在體內的蓄積，會引起彌漫性腦水腫、血腦屏障的破壞，從而導致神經系統的損害[10]。研究顯示中、大分子毒素如 PTH、β2-MG 等與尿毒癥腦病的發生密切相關[11]。β2-MG 會影響離子轉運，導致能量代謝障礙，從而引起神經突觸功能受損，延緩神經沖動擴布，導致神經病變。PTH 可能通過引起腦細胞內鈣離子代謝紊亂和抑制線粒體的氧化磷酸化過程，從而導致尿毒癥腦病的發生[5]。HD 對于尿毒癥相關的中、大分子毒素清除效果不佳。HP 通過吸附原理增加血液中的中、大分子毒素清除。連續性靜脈-靜脈血液濾過采用血液濾過模式，能夠持續穩定清除中、大分子毒素。研究提示，與單獨 CRRT 比較，CRRT 聯合 HP 治療尿毒癥腦病的周期更短、緩解更快、總療效更好[12]。在本研究中，CRRT+HP 組和 HD+HP 組均能有效清除糖尿病合并尿毒癥腦病患者體內的小分子及中、大分子毒素，改善患者的內環境，而 CRRT+HP 組對 PTH 和 β2-MG 的清除效率顯著高于 HD+HP 組，CRRT+HP 組的尿毒癥腦病緩解率明顯高于 HD+HP 組可能是與前者對尿毒癥腦病相關的中、大分子毒素的清除效率更高有關。
糖尿病合并尿毒癥腦病患者免疫功能更低下，更容易發生嚴重感染，抗菌藥物使用比例更高。研究提示膿毒癥會使患者罹患更多的神經精神異常[13]，而感染和抗菌藥物使用是尿毒癥腦病發生的危險因素[14]。CRRT 能夠有效清除膿毒癥等重癥患者體內的炎癥介質，有利于患者的恢復和存活。本研究結果顯示，CRRT+HP 組患者炎癥的控制優于 HD+HP 組，治療后的 CRP 值顯著低于 HD+HP 組，適合于糖尿病合并尿毒癥腦病患者的救治。
糖尿病合并尿毒癥腦病患者臨床病情危重，心血管并發癥是患者的主要死因。隨著透析齡的延長，維持性 HD 患者的心功能減退以及心肌頓抑的發生率不斷增加[15]。糖尿病可引起患者的心肌損傷，并增加患者心血管相關的死亡風險[16]。研究提示，糖尿病使維持性 HD 患者心肌頓抑的發生風險增加 3.5 倍[17]，心肌頓抑與透析中反復發生低血壓密切相關。合并糖尿病的尿毒癥患者其心功能不全和透析中低血壓的發生率顯著高于未合并糖尿病的尿毒癥患者。CRRT 具有持續穩定清除水分和溶質的特點，在有效清除容量負荷的同時保持血流動力學的穩定，并能清除心肌抑制因子，有利于心功能改善，在心功能不全患者的救治中優于 HD。本研究發現，CRRT+HP 組透析中低血壓事件的發生率顯著低于 HD+HP 組，同時對患者心功能的改善優于 HD+HP 組。HD+HP 的優點在于操作簡便，臨床使用經驗豐富，在部分缺少 CRRT 技術支持的基層醫院該模式仍然是尿毒癥腦病救治的主要手段，但 HD+HP 在尿毒癥腦病的救治中存在患者搬運困難、轉運風險大的隱患，且研究提示 HD 會引起老年透析患者腦血流的急劇下降[18]。CRRT+HP 在患者床旁進行，具有持續穩定、便捷、安全的特點，更適合于糖尿病合并尿毒癥腦病患者的救治，本研究結果為臨床糖尿病合并尿毒癥腦病患者血液凈化模式選擇提供了相應的證據支持及參考。
綜上所述，本研究表明，與 HD+HP 相比，CRRT+HP 模式治療中低血壓事件發生更少，能更好地改善患者心功能，并能更有效地清除炎癥介質和尿毒癥腦病相關的中、大分子毒素，更適合于糖尿病合并尿毒癥腦病患者的救治。由于本研究為回顧性研究，樣本量較少，具有局限性，我們將在今后的前瞻性研究中擴大樣本量、細化分組以進一步驗證 CRRT+HP 模式治療糖尿病合并尿毒癥腦病患者的療效。
尿毒癥嚴重威脅公眾健康，常合并貧血、鈣磷代謝紊亂以及心血管并發癥，而尿毒癥腦病是尿毒癥患者常見的危重癥之一，主要是由于毒素在體內蓄積以及水電解質酸堿平衡紊亂所引起的中樞神經系統損害，嚴重威脅患者的生命安全[1-2]。臨床上糖尿病合并尿毒癥患者是一組相對特殊的患者群體，研究提示糖尿病是尿毒癥腦病發生的獨立危險因素，同時合并糖尿病的尿毒癥患者臨床病情更加危重，出現肺部感染、心力衰竭、呼吸衰竭的比例明顯升高[3-4]。連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）能夠連續、緩慢清除水分和毒素，具有血流動力學穩定、治療機動性強等優點，在臨床上多用于危重癥患者的救治。血液灌流（hemoperfusion，HP）通過吸附原理能有效地清除患者體內的中、大分子毒素。本研究旨在探討 CRRT 聯合 HP 治療模式在糖尿病合并尿毒癥腦病患者中的治療效果。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性收集 2010 年 1 月—2017 年 12 月我院收治的糖尿病合并尿毒癥腦病患者共 55 例，根據治療方法，其中 CRRT+HP 組 28 例，血液透析（hemodialysis，HD）+HP 組 27 例。所有患者均為我院接受規律 HD 治療的患者，透析頻次為 3 次/周，透析齡均>6 個月。尿毒癥腦病的診斷標準[5]：在慢性腎臟病 5 期基礎上出現神經精神系統的癥狀和體征，包括嗜睡、譫妄、躁狂、意識模糊、定向力障礙、震顫、驚厥、抽搐及昏迷等，但需排除其他原因所引起的神經精神系統異常，如腦血管意外、肝性腦病、高血壓腦病、透析失衡綜合征等。本研究所納入患者在治療前均已通過頭部 CT 或頭部 MRI 檢查排除了腦血管意外，并臨床排除了肝性腦病、高血壓腦病、透析失衡綜合征等情況[6]，符合尿毒癥腦病的診斷標準。
1.2 治療方法
通過動靜脈內瘺或安置中心靜脈臨時透析導管建立血管通路。CRRT+HP 組：費森尤斯公司 CRRT 機，濾器為 AV600（聚礬膜，膜面積 1.4 m2），血流量 200～220 mL/min，采用 HP 模式，置換液流速 35 mL/（kg·h），前稀釋方式輸入，治療時間 6～8 h/次，3～4 次/周，采用低分子肝素抗凝，聯合使用珠海健帆公司 HA130 血液灌流器，2 h/次。HD+HP 組：金寶 AK200UltraS 血液透析機，血流量 200～220 mL/min，透析液流量 500 mL/min，治療時間 4 h/次，3～4 次/周，低分子肝素抗凝，聯合 HA130 血液灌流器，2 h/次。根據患者病情設置超濾量。
兩組患者均給予常規控制血壓、利尿、強心、消除精神緊張等處理。對于合并感染的患者停用頭孢菌素類或喹諾酮類抗菌藥物，換用青霉素類抗菌藥物控制感染。予以丙戊酸鈉控制抽搐癥狀，臨時使用地西泮治療癲癇大發作。
1.3 觀察指標及療效評定
監測所有患者治療前及治療后每 30 分鐘的心率及血壓變化。
心功能按美國紐約心臟病學會標準分級[6]，心功能不全療效判定[7]：有效：心功能改善 1 級以上；無效：心功能未改善或加重。有效率=有效例數/接受治療例數×100%。
檢測患者治療前及治療 2 周后血液內以下指標的變化：① 小分子毒素：血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐；② 中、大分子毒素：甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）；③ 內環境生化指標：血鈉（Na+）、血鉀（K+）、血鈣（Ca2+）、血磷（P–）、二氧化碳結合力（total carbon dioxide，TCO2）；④ 炎癥指標：C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）；⑤ 心功能指標：腦鈉肽。
尿毒癥腦病療效判定[8]：完全緩解，尿毒癥腦病癥狀及體征完全消失；部分緩解，尿毒癥腦病癥狀及體征減輕；無效，尿毒癥腦病的癥狀及體征無緩解、加重或患者死亡。緩解率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/接受治療例數×100%。
1.4 統計學方法
全部數據采用 SPSS 19.0 統計軟件進行分析處理。連續變量以均數±標準差表示，組內治療前后及組間比較采用 t 檢驗；分類變量的比較采用 χ2 檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者一般情況比較
CRRT+HP 組患者 28 例，HD+HP 組 27 例，兩組患者在性別構成、年齡、透析齡、感染發生率以及心功能分級方面差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表 1。
表1
兩組患者一般情況比較
2.2 兩組患者生命體征及心功能不全療效比較
兩組患者治療前后血壓比較差異均無統計學意義（P>0.05）。治療前及治療后兩組患者心率組間差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
CRRT+HP 組治療過程中低血壓事件發生率低于 HD+HP 組，差異有統計學意義（P<0.05）；CRRT+HP 組患者心功能改善有效率高于 HD+HP 組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 3。
表2
兩組患者生命體征比較（
）
表3
兩組患者低血壓事件及心功能不全療效比較［例（%）］
2.3 兩組患者生化指標比較
兩組患者治療前各項生化指標比較差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組患者治療后的 BUN、肌酐、PTH、β2-MG、P–、CRP 及腦鈉肽指標均較治療前明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05），CRRT+HP 組 PTH、β2-MG、CRP 及腦鈉肽均較 HD+HP 組降低更為明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組治療后 TCO2 指標較治療前均明顯升高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 4。
表4
兩組患者生化指標比較（
）
2.4 兩組患者尿毒癥腦病療效比較
CRRT+HP 組的尿毒癥腦病緩解率明顯高于 HD+HP 組，差異有統計學意義（P<0.05），見表 5。
表5
兩組患者尿毒癥腦病療效比較
3 討論
尿毒癥腦病作為尿毒癥的中樞神經系統病變，嚴重影響患者的生命安全和生活質量。其發病機制十分復雜，目前認為主要與內環境的代謝紊亂、代謝產物的潴留以及腦血管因素有關[5, 9]。尿素氮、肌酐、胍類、二甲胺等小分子毒素在體內的蓄積，會引起彌漫性腦水腫、血腦屏障的破壞，從而導致神經系統的損害[10]。研究顯示中、大分子毒素如 PTH、β2-MG 等與尿毒癥腦病的發生密切相關[11]。β2-MG 會影響離子轉運，導致能量代謝障礙，從而引起神經突觸功能受損，延緩神經沖動擴布，導致神經病變。PTH 可能通過引起腦細胞內鈣離子代謝紊亂和抑制線粒體的氧化磷酸化過程，從而導致尿毒癥腦病的發生[5]。HD 對于尿毒癥相關的中、大分子毒素清除效果不佳。HP 通過吸附原理增加血液中的中、大分子毒素清除。連續性靜脈-靜脈血液濾過采用血液濾過模式，能夠持續穩定清除中、大分子毒素。研究提示，與單獨 CRRT 比較，CRRT 聯合 HP 治療尿毒癥腦病的周期更短、緩解更快、總療效更好[12]。在本研究中，CRRT+HP 組和 HD+HP 組均能有效清除糖尿病合并尿毒癥腦病患者體內的小分子及中、大分子毒素，改善患者的內環境，而 CRRT+HP 組對 PTH 和 β2-MG 的清除效率顯著高于 HD+HP 組，CRRT+HP 組的尿毒癥腦病緩解率明顯高于 HD+HP 組可能是與前者對尿毒癥腦病相關的中、大分子毒素的清除效率更高有關。
糖尿病合并尿毒癥腦病患者免疫功能更低下，更容易發生嚴重感染，抗菌藥物使用比例更高。研究提示膿毒癥會使患者罹患更多的神經精神異常[13]，而感染和抗菌藥物使用是尿毒癥腦病發生的危險因素[14]。CRRT 能夠有效清除膿毒癥等重癥患者體內的炎癥介質，有利于患者的恢復和存活。本研究結果顯示，CRRT+HP 組患者炎癥的控制優于 HD+HP 組，治療后的 CRP 值顯著低于 HD+HP 組，適合于糖尿病合并尿毒癥腦病患者的救治。
糖尿病合并尿毒癥腦病患者臨床病情危重，心血管并發癥是患者的主要死因。隨著透析齡的延長，維持性 HD 患者的心功能減退以及心肌頓抑的發生率不斷增加[15]。糖尿病可引起患者的心肌損傷，并增加患者心血管相關的死亡風險[16]。研究提示，糖尿病使維持性 HD 患者心肌頓抑的發生風險增加 3.5 倍[17]，心肌頓抑與透析中反復發生低血壓密切相關。合并糖尿病的尿毒癥患者其心功能不全和透析中低血壓的發生率顯著高于未合并糖尿病的尿毒癥患者。CRRT 具有持續穩定清除水分和溶質的特點，在有效清除容量負荷的同時保持血流動力學的穩定，并能清除心肌抑制因子，有利于心功能改善，在心功能不全患者的救治中優于 HD。本研究發現，CRRT+HP 組透析中低血壓事件的發生率顯著低于 HD+HP 組，同時對患者心功能的改善優于 HD+HP 組。HD+HP 的優點在于操作簡便，臨床使用經驗豐富，在部分缺少 CRRT 技術支持的基層醫院該模式仍然是尿毒癥腦病救治的主要手段，但 HD+HP 在尿毒癥腦病的救治中存在患者搬運困難、轉運風險大的隱患，且研究提示 HD 會引起老年透析患者腦血流的急劇下降[18]。CRRT+HP 在患者床旁進行，具有持續穩定、便捷、安全的特點，更適合于糖尿病合并尿毒癥腦病患者的救治，本研究結果為臨床糖尿病合并尿毒癥腦病患者血液凈化模式選擇提供了相應的證據支持及參考。
綜上所述，本研究表明，與 HD+HP 相比，CRRT+HP 模式治療中低血壓事件發生更少，能更好地改善患者心功能，并能更有效地清除炎癥介質和尿毒癥腦病相關的中、大分子毒素，更適合于糖尿病合并尿毒癥腦病患者的救治。由于本研究為回顧性研究，樣本量較少，具有局限性，我們將在今后的前瞻性研究中擴大樣本量、細化分組以進一步驗證 CRRT+HP 模式治療糖尿病合并尿毒癥腦病患者的療效。
