急性透析質量倡議（Acute Dialysis Quality Initiative，ADQI）工作組于 2017 年發布了一系列以“精準連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）”為主題的系列指南，其主要內容包括 4 個部分，即：CRRT 的患者選擇和時機、精準 CRRT 和溶質控制、CRRT 精準液體管理以及重癥 AKI 治療技術進展。該文對 2017 年 ADQI 指南進行解讀。
引用本文： 黃蓉雙, 張凌, 付平. 精準連續性腎臟替代治療——2017急性透析質量倡議指南解讀. 華西醫學, 2018, 33(7): 831-834. doi: 10.7507/1002-0179.201806111 復制
急性透析質量倡議（Acute Dialysis Quality Initiative，ADQI）工作組創立于 2000 年，旨在對目前急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）及透析和有關治療的文獻進行客觀的分析，取得一致意見，對目前尚未解決的重要問題，在實踐和循證醫學的基礎上，提出研究的日程表[1]。2000 年召開的第 1 屆 ADQI 會議的主題即為連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）。CRRT 飛速發展到今天，雖然涌現出眾多高質量的研究，特別是 2012 年改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）的 AKI 臨床管理指南發布，但是仍然沒有專門針對 CRRT 應用方面的共識指南。最近召開的第 17 屆 ADQI 會議，將精準腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）作為會議主題，倡導利用特定信息實現個體化 RRT 的處方和治療。會議提出：沒有一種最好的 RRT 劑量、模式、開始時機適用于所有患者，大數據分析和個案評估之間的相互作用可建立普通人群的普適性 RRT 策略和個人的精確治療方案，從而改進質量評價和持續質量改進[2]。會議達成的共識主要針對 4 個方面的問題，本文對此次更新的 2017 ADQI 指南進行解讀。
1 CRRT 的患者選擇和時機
RRT 的開始時機是近年來爭論的焦點話題。ADQI 對此的建議是：當代謝和液體需求超過腎臟能力時，應考慮急性 RRT[3]。指南指出開始急性 RRT 的決定應該個性化，而不是僅基于腎功能或 AKI 的階段。RRT 的啟動應由腎臟滿足“需求”的能力決定，“需求”由非腎性合并癥、急癥的危重程度以及溶質和液體負荷所決定。總體腎功能可由一系列不同的方法來評估，例如腎功能變化和受損持續時間可用腎臟損傷標志物（血肌酐、尿量、胱抑素 C、中性粒細胞明膠酶脂質運載蛋白、胰島素樣生長因子結合蛋白 7、組織金屬蛋白酶抑制劑-2 等）來預測[4-7]。但遺憾的是新型腎臟損傷標志物主要用于預測 AKI 而非對 RRT 的需求。指南還提到腎臟“需求-能力”失衡是動態變化的，應當定期評估。一旦決定啟動 RRT，就需要立刻實施，通常在 3 h 內。
關于 RRT 最合適的治療方式，本次指南未能給出明確的推薦，表示 RRT 模式的選擇取決于技術應用能力和可及性，需結合患者的現實需要和內在風險。不過指南明確了兩種使用 CRRT 優于間斷腎臟替代治療（intermittent renal replacement therapy，IRRT）的情況：① 顱內高壓和（或）急性腦損傷——間歇性血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）可引起顱內壓升高且 IHD 后腦內水含量增加，而 CRRT 后沒有觀察到這種變化，因此，建議在腦水腫或有風險的患者中使用 CRRT[8]；② 血液動力學不穩定，但使用 CRRT 的血流動力學不穩定的閾值仍不清楚[4]。此外，當患者需要其他體外治療［如體外膜肺氧合技術（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）、體外二氧化碳去除技術（extracorporeal carbon dioxide removal，ECCO2R）、心室輔助裝置、分子吸附再循環系統等］時，推薦使用 CRRT[3]。雖然將 RRT 與其他形式的體外生命支持結合的做法越來越多，但由于臨床實踐的多變性，高質量的循證證據仍然缺乏。
當患者的治療需求發生改變時，我們需要考慮更換成一種更加恰當的 RRT 模式。指南提出 RRT“雜合模式”概念，包括持續低效每日透析、延長每日透析和延長間歇性透析（prolonged intermittent renal replacement，PIRRT）等[9-10]。它們將 CRRT 的血液動力學穩定的特點與 IRRT 可活動、抗凝要求低、花費減少的優點相結合：用常規血液透析機進行比傳統 IHD 更長時間的治療，或使用常規 CRRT 機器治療 8～12 h，治療劑量高于平常。但目前尚無證據表明“雜合模式”與 IHD、CRRT 相比對患者預后有不同影響[11]。至今對于 PIRRT，在頻率、持續時間、強度以及 RRT 機器的類型等重要方面尚未達成共識，透析時間在已發表的文獻中從 6 h 隔日到每天超過 12 h 不等。
與 RRT 開始時機一樣，RRT 的停止時機取決于患者腎臟功能恢復是否滿足機體目前及下一步的治療需求。為了解持續的腎功能恢復情況，指南建議在 RRT 期間監測尿量、肌酐，且尿量的價值優于肌酐。400 mL/d 的自發尿量提示成功脫離 RRT 的概率達 80.9%；若使用利尿劑，尿量 2 330 mL/d 脫離 RRT 的陽性預測值為 87.9%[12]。在終止 CRRT 后，使用呋塞米不能改善腎功能，但在停止 CRRT 后 24 h 內，呋塞米引起的利尿作用可預測住院期間最終的腎臟恢復。對需要多種器官支持治療的患者，停止 RRT 需與其他治療綜合考慮。
2 精準 CRRT 和溶質控制
CRRT 劑量是指單位時間內從血液里清除溶質的量。尿素是最常用的溶質清除定量代表，廢液流出量是 CRRT 劑量溶質清除的替代指標。對于小分子物質，常規 CRRT 處方劑量應為 20～25 mL/（kg·h）[4]。但需要注意的是，CRRT 常規處方劑量是動態的，應根據患者的需求和質控實際進行修改。處方劑量應根據患者的需要至少每 24 小時評估 1 次。雖然目前尚無證據支持動態處方可改善患者結局，但整合了日常檢查和反饋信息的動態處方理論上可以更好地優化溶質控制和 CRRT 質量[13]。ADQI 認為 CRRT 劑量只是“CRRT 充分性”的一個維度，應結合患者臨床狀態，在更廣泛的臨床背景下整合和監測 CRRT 治療的其他方面，如時機、液體清除、抗凝等。CRRT 的實施劑量與 CRRT 處方可能存在差距，應定期監測有效實施劑量，以確保達到處方劑量。
CRRT 實施劑量是動態的，清除的溶質可能是或不是處方的一部分。初始目標清除的溶質包括肌酐、鉀、磷酸鹽、鈉、尿酸和胺等，而非目標溶質清除可能導致副作用，如過量清除磷、鉀、鎂、營養物質（糖、氨基酸、小分子蛋白、維生素和微量元素）和藥物（抗生素）等[14]。溶質清除還取決于技術因素，如 CRRT 模式、膜材料特性和操作因素。清除中分子量物質，對流優于擴散；高通量、高截留吸附膜增加中、大分子溶質清除。重癥患者異質性巨大（流行病學、慢性疾病、合并癥等）[15-16]，CRRT 劑量應依據重癥患者的病理生理和代謝狀況變化動態調整。精準 CRRT 劑量應當適應特定溶質清除的目標。
CRRT 質量評估是 ADQI、KDIGO 公認的臨床和研究重點，應當納入 CRRT 臨床應用常規，評估的具體指標包括劑量、實施劑量/處方劑量、有效治療時間、溶質控制指標、管路控制指標等[17]。
3 CRRT 精準液體管理
CRRT 液體管理由管路、治療液體和液體平衡三者共同決定[18]。維持管路通暢（避免系統凝血）對于使用 CRRT 實現各種預期治療目標至關重要。超濾速度、紅細胞比容的增加或血流速度的下降將增加濾過分數，從而增加濾器凝血的風險。由于血液濃縮相關作用，高濾過分數（>0.25）通常與濾器性能差和凝血風險增加相關[19]。相較后稀釋，前稀釋的超濾率不受血流速度的限制，可增強紅細胞中尿素的清除，前稀釋使整個過濾器中的紅細胞比容保持較低水平而增加濾器壽命，即使每小時溶質清除減少，也可在總體水平增加濾器壽命和溶質清除；然而，由于前稀釋導致溶質的濃度減低，所以溶質的清除效率低于后稀釋。
治療液體方面，商業化透析液和置換液可以滿足大部分臨床對血漿成分管理的靈活需要。故不建議自己制備液體，如有需要，必須要有經驗的藥劑師和嚴格的質量控制才能避免制備風險。應根據血漿成分、酸堿平衡和抗凝需求個性化選擇透析液和置換液，同時根據患者的臨床情況，頻繁重新評估（如每 6～12 小時），以確保其適合。置換液應當無菌，透析液最好是無菌或至少是超純。枸櫞酸抗凝時，應當頻繁監測濾器后和外周血游離鈣，并注意酸堿平衡（代謝性堿中毒或枸櫞酸累積）[17]。
指南建議密切監測血流動力學，據此調整液體清除速度。目前尚無最優監測技術，臨床至少應當密切監測血壓變化。建議先從低劑量清除開始，并將其緩慢增大到最大耐受速度，同時監測血流動力學反應，避免低血壓和器官低灌注。指南指出應當頻繁評估患者對液體清除的反應[20]；建立標準化醫囑系統，以便液體管理和記錄參數。標準化流程圖最好能夠整合到電子病歷當中。CRRT 的液體管理影響患者體溫，應當持續監測。
4 重癥 AKI 治療技術進展
ADQI 不建議高通量血液濾過用于膿毒癥的血液凈化。但可以使用更高的血液濾過劑量以滿足個體患者的需要[21]。多黏菌素 B 血液灌流不適用于普通人群，但應在術后腹腔膿毒癥和敗血性休克患者中考慮[22]。血漿置換、人工肝、ECCO2R 和 CRRT/ECMO 的應用僅限于特定適應證，并基于中心和專家經驗以及進行的臨床研究。為了最大程度地提高 CRRT 的精度，專門為兒童設計的設備適用于體質量 15 kg 以下的患兒，特別是新生兒[21]。CRRT 技術應該更像是一個復雜、集成的系統，可以提供多器官支持治療，具有通過特定的體外治療，替代或支持多個器官功能的可能性。雖然證據有限，指南強烈反對在 ECMO 管路中串聯使用 CRRT，呼吁盡快進行比較串聯和并聯系統的隨機試驗，以便推薦最佳的臨床實踐方法。
5 結語
從 1977 年首次使用 CRRT 治療 AKI，2000 年將 CRRT 作為第 1 次 ADQI 會議主題，到今天提出“精準 CRRT”概念，CRRT 是與時俱進、不斷發展的技術。2017 ADQI 指南主要的觀點是：將“需求-腎臟能力”平衡作為 CRRT 時機判斷的標準，實行個性化、動態 CRRT 處方，重視監測與質量評估，結合其他體外生命支持，從單純替代腎臟功能演變為整體患者的支持，CRRT 技術完善依賴于資料采集、整合與自動生物反饋的信息技術支持。
急性透析質量倡議（Acute Dialysis Quality Initiative，ADQI）工作組創立于 2000 年，旨在對目前急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）及透析和有關治療的文獻進行客觀的分析，取得一致意見，對目前尚未解決的重要問題，在實踐和循證醫學的基礎上，提出研究的日程表[1]。2000 年召開的第 1 屆 ADQI 會議的主題即為連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）。CRRT 飛速發展到今天，雖然涌現出眾多高質量的研究，特別是 2012 年改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）的 AKI 臨床管理指南發布，但是仍然沒有專門針對 CRRT 應用方面的共識指南。最近召開的第 17 屆 ADQI 會議，將精準腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）作為會議主題，倡導利用特定信息實現個體化 RRT 的處方和治療。會議提出：沒有一種最好的 RRT 劑量、模式、開始時機適用于所有患者，大數據分析和個案評估之間的相互作用可建立普通人群的普適性 RRT 策略和個人的精確治療方案，從而改進質量評價和持續質量改進[2]。會議達成的共識主要針對 4 個方面的問題，本文對此次更新的 2017 ADQI 指南進行解讀。
1 CRRT 的患者選擇和時機
RRT 的開始時機是近年來爭論的焦點話題。ADQI 對此的建議是：當代謝和液體需求超過腎臟能力時，應考慮急性 RRT[3]。指南指出開始急性 RRT 的決定應該個性化，而不是僅基于腎功能或 AKI 的階段。RRT 的啟動應由腎臟滿足“需求”的能力決定，“需求”由非腎性合并癥、急癥的危重程度以及溶質和液體負荷所決定。總體腎功能可由一系列不同的方法來評估，例如腎功能變化和受損持續時間可用腎臟損傷標志物（血肌酐、尿量、胱抑素 C、中性粒細胞明膠酶脂質運載蛋白、胰島素樣生長因子結合蛋白 7、組織金屬蛋白酶抑制劑-2 等）來預測[4-7]。但遺憾的是新型腎臟損傷標志物主要用于預測 AKI 而非對 RRT 的需求。指南還提到腎臟“需求-能力”失衡是動態變化的，應當定期評估。一旦決定啟動 RRT，就需要立刻實施，通常在 3 h 內。
關于 RRT 最合適的治療方式，本次指南未能給出明確的推薦，表示 RRT 模式的選擇取決于技術應用能力和可及性，需結合患者的現實需要和內在風險。不過指南明確了兩種使用 CRRT 優于間斷腎臟替代治療（intermittent renal replacement therapy，IRRT）的情況：① 顱內高壓和（或）急性腦損傷——間歇性血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）可引起顱內壓升高且 IHD 后腦內水含量增加，而 CRRT 后沒有觀察到這種變化，因此，建議在腦水腫或有風險的患者中使用 CRRT[8]；② 血液動力學不穩定，但使用 CRRT 的血流動力學不穩定的閾值仍不清楚[4]。此外，當患者需要其他體外治療［如體外膜肺氧合技術（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）、體外二氧化碳去除技術（extracorporeal carbon dioxide removal，ECCO2R）、心室輔助裝置、分子吸附再循環系統等］時，推薦使用 CRRT[3]。雖然將 RRT 與其他形式的體外生命支持結合的做法越來越多，但由于臨床實踐的多變性，高質量的循證證據仍然缺乏。
當患者的治療需求發生改變時，我們需要考慮更換成一種更加恰當的 RRT 模式。指南提出 RRT“雜合模式”概念，包括持續低效每日透析、延長每日透析和延長間歇性透析（prolonged intermittent renal replacement，PIRRT）等[9-10]。它們將 CRRT 的血液動力學穩定的特點與 IRRT 可活動、抗凝要求低、花費減少的優點相結合：用常規血液透析機進行比傳統 IHD 更長時間的治療，或使用常規 CRRT 機器治療 8～12 h，治療劑量高于平常。但目前尚無證據表明“雜合模式”與 IHD、CRRT 相比對患者預后有不同影響[11]。至今對于 PIRRT，在頻率、持續時間、強度以及 RRT 機器的類型等重要方面尚未達成共識，透析時間在已發表的文獻中從 6 h 隔日到每天超過 12 h 不等。
與 RRT 開始時機一樣，RRT 的停止時機取決于患者腎臟功能恢復是否滿足機體目前及下一步的治療需求。為了解持續的腎功能恢復情況，指南建議在 RRT 期間監測尿量、肌酐，且尿量的價值優于肌酐。400 mL/d 的自發尿量提示成功脫離 RRT 的概率達 80.9%；若使用利尿劑，尿量 2 330 mL/d 脫離 RRT 的陽性預測值為 87.9%[12]。在終止 CRRT 后，使用呋塞米不能改善腎功能，但在停止 CRRT 后 24 h 內，呋塞米引起的利尿作用可預測住院期間最終的腎臟恢復。對需要多種器官支持治療的患者，停止 RRT 需與其他治療綜合考慮。
2 精準 CRRT 和溶質控制
CRRT 劑量是指單位時間內從血液里清除溶質的量。尿素是最常用的溶質清除定量代表，廢液流出量是 CRRT 劑量溶質清除的替代指標。對于小分子物質，常規 CRRT 處方劑量應為 20～25 mL/（kg·h）[4]。但需要注意的是，CRRT 常規處方劑量是動態的，應根據患者的需求和質控實際進行修改。處方劑量應根據患者的需要至少每 24 小時評估 1 次。雖然目前尚無證據支持動態處方可改善患者結局，但整合了日常檢查和反饋信息的動態處方理論上可以更好地優化溶質控制和 CRRT 質量[13]。ADQI 認為 CRRT 劑量只是“CRRT 充分性”的一個維度，應結合患者臨床狀態，在更廣泛的臨床背景下整合和監測 CRRT 治療的其他方面，如時機、液體清除、抗凝等。CRRT 的實施劑量與 CRRT 處方可能存在差距，應定期監測有效實施劑量，以確保達到處方劑量。
CRRT 實施劑量是動態的，清除的溶質可能是或不是處方的一部分。初始目標清除的溶質包括肌酐、鉀、磷酸鹽、鈉、尿酸和胺等，而非目標溶質清除可能導致副作用，如過量清除磷、鉀、鎂、營養物質（糖、氨基酸、小分子蛋白、維生素和微量元素）和藥物（抗生素）等[14]。溶質清除還取決于技術因素，如 CRRT 模式、膜材料特性和操作因素。清除中分子量物質，對流優于擴散；高通量、高截留吸附膜增加中、大分子溶質清除。重癥患者異質性巨大（流行病學、慢性疾病、合并癥等）[15-16]，CRRT 劑量應依據重癥患者的病理生理和代謝狀況變化動態調整。精準 CRRT 劑量應當適應特定溶質清除的目標。
CRRT 質量評估是 ADQI、KDIGO 公認的臨床和研究重點，應當納入 CRRT 臨床應用常規，評估的具體指標包括劑量、實施劑量/處方劑量、有效治療時間、溶質控制指標、管路控制指標等[17]。
3 CRRT 精準液體管理
CRRT 液體管理由管路、治療液體和液體平衡三者共同決定[18]。維持管路通暢（避免系統凝血）對于使用 CRRT 實現各種預期治療目標至關重要。超濾速度、紅細胞比容的增加或血流速度的下降將增加濾過分數，從而增加濾器凝血的風險。由于血液濃縮相關作用，高濾過分數（>0.25）通常與濾器性能差和凝血風險增加相關[19]。相較后稀釋，前稀釋的超濾率不受血流速度的限制，可增強紅細胞中尿素的清除，前稀釋使整個過濾器中的紅細胞比容保持較低水平而增加濾器壽命，即使每小時溶質清除減少，也可在總體水平增加濾器壽命和溶質清除；然而，由于前稀釋導致溶質的濃度減低，所以溶質的清除效率低于后稀釋。
治療液體方面，商業化透析液和置換液可以滿足大部分臨床對血漿成分管理的靈活需要。故不建議自己制備液體，如有需要，必須要有經驗的藥劑師和嚴格的質量控制才能避免制備風險。應根據血漿成分、酸堿平衡和抗凝需求個性化選擇透析液和置換液，同時根據患者的臨床情況，頻繁重新評估（如每 6～12 小時），以確保其適合。置換液應當無菌，透析液最好是無菌或至少是超純。枸櫞酸抗凝時，應當頻繁監測濾器后和外周血游離鈣，并注意酸堿平衡（代謝性堿中毒或枸櫞酸累積）[17]。
指南建議密切監測血流動力學，據此調整液體清除速度。目前尚無最優監測技術，臨床至少應當密切監測血壓變化。建議先從低劑量清除開始，并將其緩慢增大到最大耐受速度，同時監測血流動力學反應，避免低血壓和器官低灌注。指南指出應當頻繁評估患者對液體清除的反應[20]；建立標準化醫囑系統，以便液體管理和記錄參數。標準化流程圖最好能夠整合到電子病歷當中。CRRT 的液體管理影響患者體溫，應當持續監測。
4 重癥 AKI 治療技術進展
ADQI 不建議高通量血液濾過用于膿毒癥的血液凈化。但可以使用更高的血液濾過劑量以滿足個體患者的需要[21]。多黏菌素 B 血液灌流不適用于普通人群，但應在術后腹腔膿毒癥和敗血性休克患者中考慮[22]。血漿置換、人工肝、ECCO2R 和 CRRT/ECMO 的應用僅限于特定適應證，并基于中心和專家經驗以及進行的臨床研究。為了最大程度地提高 CRRT 的精度，專門為兒童設計的設備適用于體質量 15 kg 以下的患兒，特別是新生兒[21]。CRRT 技術應該更像是一個復雜、集成的系統，可以提供多器官支持治療，具有通過特定的體外治療，替代或支持多個器官功能的可能性。雖然證據有限，指南強烈反對在 ECMO 管路中串聯使用 CRRT，呼吁盡快進行比較串聯和并聯系統的隨機試驗，以便推薦最佳的臨床實踐方法。
5 結語
從 1977 年首次使用 CRRT 治療 AKI，2000 年將 CRRT 作為第 1 次 ADQI 會議主題，到今天提出“精準 CRRT”概念，CRRT 是與時俱進、不斷發展的技術。2017 ADQI 指南主要的觀點是：將“需求-腎臟能力”平衡作為 CRRT 時機判斷的標準，實行個性化、動態 CRRT 處方，重視監測與質量評估，結合其他體外生命支持，從單純替代腎臟功能演變為整體患者的支持，CRRT 技術完善依賴于資料采集、整合與自動生物反饋的信息技術支持。