引用本文： 郄遠巍, 李文鵬, 鄧麗蕓, 肖涌. 溴隱亭治療不同類型泌乳素腺瘤的療效分析. 華西醫學, 2018, 33(6): 703-708. doi: 10.7507/1002-0179.201805173 復制
泌乳素腺瘤是最常見的功能性垂體腺瘤，占垂體腫瘤的 40%～60%，多發于 20～30 歲的女性，其能主動分泌泌乳素，引起人體泌乳素水平明顯升高，干擾人體下丘腦-垂體-性腺軸的功能，常引起月經紊亂甚至停經、乳房泌乳、性功能障礙等[1-3]，而對于腫瘤較大者常壓迫垂體及周圍結構引起垂體功能低下、視力視野障礙等癥狀，因此泌乳素瘤患者常就診于婦產科、眼科等科室，不少患者得不到及時的診治。目前對于垂體腺瘤主要是藥物治療、手術治療及放射治療 3 種方法。對于泌乳素腺瘤目前使用溴隱亭治療已經取得很好療效[4]，但目前對該病的認識仍然不足，很多患者未得到及時正確的診治，尤其是對于育齡期女性患者，采用不恰當的治療方式可能引起永久性垂體功能低下導致生育不能，將給患者及家庭帶來嚴重影響。因此本文回顧性分析 2010 年 1 月—2016 年 12 月在我院經溴隱亭治療的泌乳素腺瘤患者的臨床資料，并進行隨訪，以探討溴隱亭治療不同大小泌乳素腺瘤的療效。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
2010 年 1 月—2016 年 12 月在我院經藥物治療的垂體泌乳素腺瘤患者。納入標準：① 泌乳素水平≥30 ng/mL；② 有明確的月經紊亂、停經泌乳、視力視野障礙、垂體功能低下等臨床表現；③ 蝶鞍區增強 MRI 發現有明確垂體病變。排除標準：① 泌乳素升高和抗精神類抗抑郁類以及阿片類藥物、應激狀態等生理因素和其他影響垂體柄的顱內病變有關者；② 不能耐受溴隱亭進行長期口服治療者。
1.2 研究方法
1.2.1 治療劑量
對于明確診斷的泌乳素腺瘤患者均給予初始劑量溴隱亭（商品名：佰莫亭）2.5 mg/d，分 2 次在餐中服用，然后根據患者血清泌乳素水平、癥狀改善以及患者對藥物的耐受情況逐漸緩慢增加劑量到最佳治療劑量，但不超過 15 mg/d 的最大劑量。
1.2.2 分組方法
按 MRI 顯示腫瘤最大直徑分組[5-6]：直徑<10 mm，為微腺瘤組；直徑≥10 mm 并<40 mm 為大腺瘤組；直徑≥40 mm 為巨大腺瘤組。
1.3 觀察指標
回顧性分析患者的臨床病歷資料、實驗室檢測結果及影像學資料，并對患者進行電話或者門診隨訪，收集患者年齡、性別等一般資料，同時主要觀察患者治療前后泌乳素水平、腫瘤大小及癥狀的變化情況。腫瘤縮小標準判斷采用世界衛生組織（World Health Organization，WHO）的雙瘤徑測量法，即腫瘤最大直徑與其垂直最大徑的乘積縮小 25% 以上為腫瘤縮小。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 21.0 軟件進行統計分析。計量資料中的年齡、腫瘤直徑和溴隱亭劑量采用均數±標準差表示，組間比較采用方差分析；泌乳素水平采用中位數表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料采用例數和百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗、確切概率法或者秩和檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料
2010 年 1 月—2016 年 12 月在我院經藥物治療并符合納入標準的垂體泌乳素腺瘤患者共 106 例，年齡 15～76 歲，平均（33.80±13.28）歲；男 21 例（19.8%），女 85 例（80.2%）；泌乳素水平為 51.2～53 250.0 ng/mL；腫瘤最大直徑為 3～64 mm，平均（16.30±14.13）mm。其中，微腺瘤 67 例（63.2%），均為女性，年齡 16～43 歲，平均（29.00±8.41）歲；大腺瘤 31 例（29.2%），男 8 例，女 23 例，年齡 15～76 歲，平均（35.00±15.37）歲；巨大腺瘤 8 例（7.6%），男 5 例，女 3 例，年齡 41～62 歲，平均（48.20±5.81）歲。微腺瘤組中腫瘤最大直徑為 3～9 mm，平均（6.20±2.13）mm；血清泌乳素水平 51.2～374.1 ng/mL，中位值 150.7 ng/mL；主要癥狀表現為月經紊亂 64 例，泌乳 48 例（其中表現為閉經泌乳 45 例，單純泌乳 3 例），有 2 例垂體功能低下，表現為促甲狀腺釋放激素降低。大腺瘤組腫瘤最大直徑為 10～36 mm，平均（18.10±7.82）mm；血清泌乳素水平為 111.2～19 956.0 ng/mL，中位值為 542.2 ng/mL；主要癥狀表現為頭痛 25 例，月經紊亂 23 例，泌乳 16 例（其中閉經泌乳 14 例），視力視野障礙 15 例，垂體功能低下 13 例，性欲減退及性功能障礙 6 例。巨大腺瘤組腫瘤直徑 42～64 mm，平均（49.40±8.78）mm；血清泌乳素水平 7 725～53 250 ng/mL，中位值為 13 526 ng/mL；8 例均表現視力視野障礙（其中有 1 例失明），表現為頭痛有 6 例，垂體功能低下 4 例，性功能障礙 2 例。3 組患者一般資料比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表 1。
2.2 治療劑量
微腺瘤組溴隱亭劑量為 2.50～10.00 mg/d，平均（5.10±2.31）mg/d；大腺瘤組中溴隱亭劑量為 3.75～15.00 mg/d，平均（6.80±2.54）mg/d；巨大腺瘤組劑量為 7.50～15.00 mg/d，平均（9.00±3.35）mg/d。3 組在溴隱亭每日治療劑量上比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
2.3 治療結果
所有隨訪時間為 13～65 個月，中位隨訪時間為 26 個月。微腺瘤組經治療后有 61 例（89.5%）泌乳素水平降至正常，6 例（10.5%）泌乳素未降至正常水平但其中 2 例癥狀改善； 67 例中 63 例（94.0%）癥狀明顯改善，月經恢復，泌乳消失，其中 28 例育齡期經治療后恢復排卵正常妊娠分娩；該組中病變縮小或者消失有 28 例（41.8%），無變化 38 例（56.7%），增大 1 例（1.5%）。大腺瘤組中 26 例（83.9%）泌乳素水平降至正常，5 例（16.1%）未正常；27 例（87.1%）癥狀得到改善；復查蝶鞍區 MRI 有 23 例（74.2%）病變減小或消失，8 例（25.8%）病變大小無明顯變化，無腫瘤增大。巨大腺瘤組中 6 例（75.0%）泌乳素恢復正常；8 例病變均縮小或消失，頭痛癥狀均消失，6 例視力視野改善，2 例無變化，4 例垂體功能低下中 3 例垂體功能恢復。所有經溴隱亭治療的 106 例泌乳素腺瘤中有 1 例巨大腺瘤治療中出現腦脊液鼻漏，后經藥物減量、臥床等保守治療后治愈，余無其他并發癥發生。統計分析表明 3 組經溴隱亭治療后腫瘤體積縮小差異具有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
表1
106 例泌乳素腺瘤患者臨床資料
表2
溴隱亭劑量及治療結果
2.4 典型病例
患者，男，46 歲。以“頭痛及視力視野障礙”為主要表現，血泌乳素為 37 827 ng/mL，蝶鞍區平掃（圖 1a、1b）及增強 MRI（圖 1c）示鞍內及鞍上巨大病變，呈侵襲性生長包繞頸內動脈，并有明顯強化和囊性改變，考慮巨大泌乳素腺瘤；經溴隱亭 7.5 mg/d，分 3 次服用，2 個月后測得血泌乳素為 32.9 ng/mL，復查蝶鞍區平掃（圖 1d、1e）及增強 MRI（圖 1f）提示病變明顯縮小，且囊性部分消失；治療后 16 個月復查蝶鞍區平掃（圖 1g、1h）及冠狀位增強 MRI（圖 1i）提示病變近完全消失，同時其癥狀改善，視力視野恢復。
圖1
典型病例頭部 MRI 像
a. 治療前冠狀位 T2 加權像；b. 治療前冠狀位 T1 加權像；c. 治療前增強 MRI；d. 治療 2 個月后冠狀位 T2 加權像；e. 治療 2 個月后冠狀位 T1 加權像；f. 治療 2 個月后冠狀位增強 MRI；g. 治療后 16 個月冠狀位 T2 加權像；h. 治療后 16 個月冠狀位 T1 加權像；i. 治療后 16 個月冠狀位增強 MRI
3 討論
泌乳素瘤是來自于垂體前葉泌乳素細胞的一類垂體腺瘤，WHO 分級為Ⅰ級，它是高泌乳血癥最常見的原因，能主動分泌大量泌乳素給人體造成危害，屬于功能性垂體腺瘤[7]。泌乳素腺瘤在發病年齡、性別及臨床表現隨腫瘤大小有明顯不同，根據腫瘤大小，目前把泌乳素腺瘤分為 3 類，即腫瘤<10 mm 為微腺瘤，≥10 mm 并<40 mm 為大腺瘤，≥40 mm 為巨大腺瘤[5-6]。泌乳素微腺瘤常見于育齡期女性患者，其主要表現為高泌乳素血癥引起的月經周期延長、月經量減少、閉經、泌乳、生育不能等，常就診于婦產科而延遲診斷；泌乳素大腺瘤多表現為月經紊亂、泌乳等癥狀，若腫瘤壓迫視神經視交叉，可引起視力視野障礙，同時由于鞍內壓力增大，還多表現有頭痛等癥狀；而泌乳素巨大腺瘤多見于男性患者，由于其多為侵襲性生長，體積大，主要以腫瘤對周圍結構壓迫引起的癥狀，如頭痛、視力視野障礙，同時由于腫瘤對正常垂體組織產生壓迫，還可引起垂體功能低下等表現[1, 8]。在我們的 106 例患者中微腺瘤 67 例（63.2%），均為女性，平均年齡為（29.00±8.41）歲，幾乎都以月經紊亂或泌乳為主要表現；大腺瘤 31 例（29.2%），男∶女約為 1∶3，平均年齡為（35.00±15.37）歲，以頭痛、視力視野障礙為主要表現，同時女性多伴有月經紊亂；巨大腺瘤 8 例（7.6%），其中 60% 為男性患者，平均年齡為（48.20±5.81）歲，主要表現為頭痛、視力視野障礙、垂體功能低下、性功能障礙等，亦表明泌乳素微腺瘤多見于育齡期女性，以月經紊亂為主要表現，而泌乳素巨大腺瘤多見于中年男性患者，多以頭痛、視力視野障礙等腫瘤壓迫癥狀為主要表現，這可能與高泌乳素血癥引起女性月經紊亂，容易引起重視，而對于男性泌乳素瘤患者，由于早期缺乏特異性表現，容易被忽視有關。目前對于泌乳素腺瘤治療方法主要包括以多巴胺受體激動劑為主的藥物治療、手術治療和放射治療，其中手術治療目前主要用于對藥物治療不能耐受或者抵抗的泌乳素瘤患者，多以經鼻蝶竇手術為主，而放射治療主要用于對術后殘留的泌乳素腺瘤的補充治療[1, 9-10]。
目前用于治療泌乳素腺瘤的多巴胺受體激動劑主要有溴隱亭、卡麥角林、喹高利特等，美國食品藥品管理局批準溴隱亭和卡麥角林用于臨床治療泌乳素腺瘤，而我國大陸地區目前僅批準溴隱亭用于治療泌乳素腺瘤[11]。溴隱亭是一種半合成的麥角堿多巴胺受體激動劑，其自上世紀 80 年代即被批準用于治療泌乳素腺瘤，其作用于泌乳素瘤細胞的 D2 多巴胺受體引起激動作用，從而抑制腫瘤細胞合成和分泌泌乳素，降低腫瘤細胞的分化速度，抑制腫瘤細胞生長，縮小腫瘤體積。溴隱亭在體內的半衰期短，因此每日需要分 2～3 次給藥[10]。溴隱亭除選擇性作用于 D2 受體外，其還能作用于 D1 多巴胺受體引起抑制作用，因此其在治療泌乳素腺瘤的同時也會帶來副作用，主要表現為消化道反應（如口干、惡心、嘔吐、便秘、反流及消化不良等）、心血管反應（體位性低血壓和暈厥等）和神經系統反應（如頭痛、頭暈、運動障礙、肌肉痙攣和精神異常等），治療中常有患者因為嚴重副反應而不能耐受溴隱亭治療，文獻報道大約有 12% 的泌乳素腺瘤患者不能耐受溴隱亭治療[12]。溴隱亭治療副反應有劑量依賴性，其劑量越大副反應越重，因此為盡量減少其副反應，開始都是由小劑量開始，然后逐漸緩慢加量至有效治療劑量，一般不超過 15 mg/d。在我們的研究中，患者都是每次 1.25 mg 開始于飯中服用，然后根據其對溴隱亭的耐受程度及治療反應每周加量 1 次至有效劑量，其明顯減少了副反應的發生，患者能很好地耐受治療。目前對于不能耐受溴隱亭治療的患者可換用卡麥角林或者選擇手術治療。
溴隱亭用于臨床治療泌乳素腺瘤已近 40 年，其療效已經得到明確證實，其對泌乳素腺瘤患者臨床癥狀改善、降低泌乳素水平和縮小腫瘤體積都有明顯療效，文獻報道經溴隱亭治療的泌乳素瘤中，80%～90% 的微腺瘤患者及 60%～75% 的大腺瘤患者癥狀得到明顯改善，80～90% 的患者血清泌乳素水平恢復到正常水平，同時有 60%～75% 的大腺瘤腫瘤體積明顯縮小[13]。在我們的研究中微腺瘤組中 89.5% 的患者泌乳素水平降至正常，大腺瘤組 83.9% 的患者泌乳素水平降至正常，而巨大腺瘤組中 75.0% 的患者泌乳素恢復正常。在癥狀改善方面，微腺瘤組中 94.0% 的患者癥狀明顯改善，月經恢復，泌乳消失；大腺瘤組中 87.1% 的患者癥狀得到改善；而巨大腺瘤組中 75.0% 的患者癥狀明顯改善，頭痛緩解、視力視野恢復、垂體功能恢復。本研究結果與上述文獻報道一致，表明溴隱亭對不同大小的泌乳素腺瘤都能明顯改善其臨床癥狀，使泌乳素恢復正常。而在縮小腫瘤方面，微腺瘤組中 41.8% 有病變縮小或者消失，56.7% 患者病變大小無變化，僅 1 例（1.5%）病變增大；大腺瘤組中 74.2% 病變減小或消失，25.8% 病變大小無明顯變化；而巨大腺瘤組中 8 例病變均縮小或消失，即使病變有明顯囊變，其亦經治療明顯縮小。表明溴隱亭能明顯縮小腫瘤體積，但對于不同大小的泌乳素瘤其縮小腫瘤的效果有明顯差異，對于大腺瘤或者巨大腺瘤腫瘤縮小的效應更明顯（P<0.05），這可能與大腺瘤微血管密度高，藥物更容易進入瘤內組織有關。但由于本研究納入病例數相對較少，尤其是巨大腺瘤病例數僅 8 例，其研究結果可能存在樣本量偏倚，因此需要大樣本量的研究進一步證實。
盡管溴隱亭治療泌乳素腺瘤取得了明顯的療效，但仍有少部分泌乳素腺瘤患者對溴隱亭治療不敏感或者抵抗，形成耐藥，有文獻報道有 8%～25% 的病例經溴隱亭治療后出現耐藥性現象[14]。目前泌乳素腺瘤對于溴隱亭治療耐藥的具體機制不明顯，有學者認為其可能和泌乳素腺瘤腫瘤細胞核內多巴胺 D2 受體基因以及細胞膜受體表達水平降低，腫瘤細胞內腺苷酸環化酶活性降低等多種因素有關[15]。另有研究報道囊性泌乳素腺瘤或者瘤內出血等對溴隱亭治療效果差[16]。但我們研究結果表明溴隱亭對有囊性變或者瘤內出血的患者亦具有明顯效果，尤其是對于明顯囊性改變的巨大泌乳素瘤患者。因此對于溴隱亭治療泌乳素腺瘤耐藥機制及對于囊性或者出血性泌乳素瘤的療效尚需進一步研究證實。
綜上所述，泌乳素微腺瘤及大腺瘤多見于育齡期女性患者，以月經紊亂、泌乳為主要表現；而泌乳素巨大腺瘤多見于中年男性，以頭痛、視力視野障礙等為主要表現。溴隱亭對于不同大小的泌乳素腺瘤都具有很好的療效，其癥狀緩解率和泌乳素水平控制率高，能明顯控制病變生長，縮小病變。因此溴隱亭應作為不同類型泌乳素腺瘤的首選治療方法。
泌乳素腺瘤是最常見的功能性垂體腺瘤，占垂體腫瘤的 40%～60%，多發于 20～30 歲的女性，其能主動分泌泌乳素，引起人體泌乳素水平明顯升高，干擾人體下丘腦-垂體-性腺軸的功能，常引起月經紊亂甚至停經、乳房泌乳、性功能障礙等[1-3]，而對于腫瘤較大者常壓迫垂體及周圍結構引起垂體功能低下、視力視野障礙等癥狀，因此泌乳素瘤患者常就診于婦產科、眼科等科室，不少患者得不到及時的診治。目前對于垂體腺瘤主要是藥物治療、手術治療及放射治療 3 種方法。對于泌乳素腺瘤目前使用溴隱亭治療已經取得很好療效[4]，但目前對該病的認識仍然不足，很多患者未得到及時正確的診治，尤其是對于育齡期女性患者，采用不恰當的治療方式可能引起永久性垂體功能低下導致生育不能，將給患者及家庭帶來嚴重影響。因此本文回顧性分析 2010 年 1 月—2016 年 12 月在我院經溴隱亭治療的泌乳素腺瘤患者的臨床資料，并進行隨訪，以探討溴隱亭治療不同大小泌乳素腺瘤的療效。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
2010 年 1 月—2016 年 12 月在我院經藥物治療的垂體泌乳素腺瘤患者。納入標準：① 泌乳素水平≥30 ng/mL；② 有明確的月經紊亂、停經泌乳、視力視野障礙、垂體功能低下等臨床表現；③ 蝶鞍區增強 MRI 發現有明確垂體病變。排除標準：① 泌乳素升高和抗精神類抗抑郁類以及阿片類藥物、應激狀態等生理因素和其他影響垂體柄的顱內病變有關者；② 不能耐受溴隱亭進行長期口服治療者。
1.2 研究方法
1.2.1 治療劑量
對于明確診斷的泌乳素腺瘤患者均給予初始劑量溴隱亭（商品名：佰莫亭）2.5 mg/d，分 2 次在餐中服用，然后根據患者血清泌乳素水平、癥狀改善以及患者對藥物的耐受情況逐漸緩慢增加劑量到最佳治療劑量，但不超過 15 mg/d 的最大劑量。
1.2.2 分組方法
按 MRI 顯示腫瘤最大直徑分組[5-6]：直徑<10 mm，為微腺瘤組；直徑≥10 mm 并<40 mm 為大腺瘤組；直徑≥40 mm 為巨大腺瘤組。
1.3 觀察指標
回顧性分析患者的臨床病歷資料、實驗室檢測結果及影像學資料，并對患者進行電話或者門診隨訪，收集患者年齡、性別等一般資料，同時主要觀察患者治療前后泌乳素水平、腫瘤大小及癥狀的變化情況。腫瘤縮小標準判斷采用世界衛生組織（World Health Organization，WHO）的雙瘤徑測量法，即腫瘤最大直徑與其垂直最大徑的乘積縮小 25% 以上為腫瘤縮小。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 21.0 軟件進行統計分析。計量資料中的年齡、腫瘤直徑和溴隱亭劑量采用均數±標準差表示，組間比較采用方差分析；泌乳素水平采用中位數表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料采用例數和百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗、確切概率法或者秩和檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料
2010 年 1 月—2016 年 12 月在我院經藥物治療并符合納入標準的垂體泌乳素腺瘤患者共 106 例，年齡 15～76 歲，平均（33.80±13.28）歲；男 21 例（19.8%），女 85 例（80.2%）；泌乳素水平為 51.2～53 250.0 ng/mL；腫瘤最大直徑為 3～64 mm，平均（16.30±14.13）mm。其中，微腺瘤 67 例（63.2%），均為女性，年齡 16～43 歲，平均（29.00±8.41）歲；大腺瘤 31 例（29.2%），男 8 例，女 23 例，年齡 15～76 歲，平均（35.00±15.37）歲；巨大腺瘤 8 例（7.6%），男 5 例，女 3 例，年齡 41～62 歲，平均（48.20±5.81）歲。微腺瘤組中腫瘤最大直徑為 3～9 mm，平均（6.20±2.13）mm；血清泌乳素水平 51.2～374.1 ng/mL，中位值 150.7 ng/mL；主要癥狀表現為月經紊亂 64 例，泌乳 48 例（其中表現為閉經泌乳 45 例，單純泌乳 3 例），有 2 例垂體功能低下，表現為促甲狀腺釋放激素降低。大腺瘤組腫瘤最大直徑為 10～36 mm，平均（18.10±7.82）mm；血清泌乳素水平為 111.2～19 956.0 ng/mL，中位值為 542.2 ng/mL；主要癥狀表現為頭痛 25 例，月經紊亂 23 例，泌乳 16 例（其中閉經泌乳 14 例），視力視野障礙 15 例，垂體功能低下 13 例，性欲減退及性功能障礙 6 例。巨大腺瘤組腫瘤直徑 42～64 mm，平均（49.40±8.78）mm；血清泌乳素水平 7 725～53 250 ng/mL，中位值為 13 526 ng/mL；8 例均表現視力視野障礙（其中有 1 例失明），表現為頭痛有 6 例，垂體功能低下 4 例，性功能障礙 2 例。3 組患者一般資料比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表 1。
2.2 治療劑量
微腺瘤組溴隱亭劑量為 2.50～10.00 mg/d，平均（5.10±2.31）mg/d；大腺瘤組中溴隱亭劑量為 3.75～15.00 mg/d，平均（6.80±2.54）mg/d；巨大腺瘤組劑量為 7.50～15.00 mg/d，平均（9.00±3.35）mg/d。3 組在溴隱亭每日治療劑量上比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
2.3 治療結果
所有隨訪時間為 13～65 個月，中位隨訪時間為 26 個月。微腺瘤組經治療后有 61 例（89.5%）泌乳素水平降至正常，6 例（10.5%）泌乳素未降至正常水平但其中 2 例癥狀改善； 67 例中 63 例（94.0%）癥狀明顯改善，月經恢復，泌乳消失，其中 28 例育齡期經治療后恢復排卵正常妊娠分娩；該組中病變縮小或者消失有 28 例（41.8%），無變化 38 例（56.7%），增大 1 例（1.5%）。大腺瘤組中 26 例（83.9%）泌乳素水平降至正常，5 例（16.1%）未正常；27 例（87.1%）癥狀得到改善；復查蝶鞍區 MRI 有 23 例（74.2%）病變減小或消失，8 例（25.8%）病變大小無明顯變化，無腫瘤增大。巨大腺瘤組中 6 例（75.0%）泌乳素恢復正常；8 例病變均縮小或消失，頭痛癥狀均消失，6 例視力視野改善，2 例無變化，4 例垂體功能低下中 3 例垂體功能恢復。所有經溴隱亭治療的 106 例泌乳素腺瘤中有 1 例巨大腺瘤治療中出現腦脊液鼻漏，后經藥物減量、臥床等保守治療后治愈，余無其他并發癥發生。統計分析表明 3 組經溴隱亭治療后腫瘤體積縮小差異具有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
表1
106 例泌乳素腺瘤患者臨床資料
表2
溴隱亭劑量及治療結果
2.4 典型病例
患者，男，46 歲。以“頭痛及視力視野障礙”為主要表現，血泌乳素為 37 827 ng/mL，蝶鞍區平掃（圖 1a、1b）及增強 MRI（圖 1c）示鞍內及鞍上巨大病變，呈侵襲性生長包繞頸內動脈，并有明顯強化和囊性改變，考慮巨大泌乳素腺瘤；經溴隱亭 7.5 mg/d，分 3 次服用，2 個月后測得血泌乳素為 32.9 ng/mL，復查蝶鞍區平掃（圖 1d、1e）及增強 MRI（圖 1f）提示病變明顯縮小，且囊性部分消失；治療后 16 個月復查蝶鞍區平掃（圖 1g、1h）及冠狀位增強 MRI（圖 1i）提示病變近完全消失，同時其癥狀改善，視力視野恢復。
圖1
典型病例頭部 MRI 像
a. 治療前冠狀位 T2 加權像；b. 治療前冠狀位 T1 加權像；c. 治療前增強 MRI；d. 治療 2 個月后冠狀位 T2 加權像；e. 治療 2 個月后冠狀位 T1 加權像；f. 治療 2 個月后冠狀位增強 MRI；g. 治療后 16 個月冠狀位 T2 加權像；h. 治療后 16 個月冠狀位 T1 加權像；i. 治療后 16 個月冠狀位增強 MRI
3 討論
泌乳素瘤是來自于垂體前葉泌乳素細胞的一類垂體腺瘤，WHO 分級為Ⅰ級，它是高泌乳血癥最常見的原因，能主動分泌大量泌乳素給人體造成危害，屬于功能性垂體腺瘤[7]。泌乳素腺瘤在發病年齡、性別及臨床表現隨腫瘤大小有明顯不同，根據腫瘤大小，目前把泌乳素腺瘤分為 3 類，即腫瘤<10 mm 為微腺瘤，≥10 mm 并<40 mm 為大腺瘤，≥40 mm 為巨大腺瘤[5-6]。泌乳素微腺瘤常見于育齡期女性患者，其主要表現為高泌乳素血癥引起的月經周期延長、月經量減少、閉經、泌乳、生育不能等，常就診于婦產科而延遲診斷；泌乳素大腺瘤多表現為月經紊亂、泌乳等癥狀，若腫瘤壓迫視神經視交叉，可引起視力視野障礙，同時由于鞍內壓力增大，還多表現有頭痛等癥狀；而泌乳素巨大腺瘤多見于男性患者，由于其多為侵襲性生長，體積大，主要以腫瘤對周圍結構壓迫引起的癥狀，如頭痛、視力視野障礙，同時由于腫瘤對正常垂體組織產生壓迫，還可引起垂體功能低下等表現[1, 8]。在我們的 106 例患者中微腺瘤 67 例（63.2%），均為女性，平均年齡為（29.00±8.41）歲，幾乎都以月經紊亂或泌乳為主要表現；大腺瘤 31 例（29.2%），男∶女約為 1∶3，平均年齡為（35.00±15.37）歲，以頭痛、視力視野障礙為主要表現，同時女性多伴有月經紊亂；巨大腺瘤 8 例（7.6%），其中 60% 為男性患者，平均年齡為（48.20±5.81）歲，主要表現為頭痛、視力視野障礙、垂體功能低下、性功能障礙等，亦表明泌乳素微腺瘤多見于育齡期女性，以月經紊亂為主要表現，而泌乳素巨大腺瘤多見于中年男性患者，多以頭痛、視力視野障礙等腫瘤壓迫癥狀為主要表現，這可能與高泌乳素血癥引起女性月經紊亂，容易引起重視，而對于男性泌乳素瘤患者，由于早期缺乏特異性表現，容易被忽視有關。目前對于泌乳素腺瘤治療方法主要包括以多巴胺受體激動劑為主的藥物治療、手術治療和放射治療，其中手術治療目前主要用于對藥物治療不能耐受或者抵抗的泌乳素瘤患者，多以經鼻蝶竇手術為主，而放射治療主要用于對術后殘留的泌乳素腺瘤的補充治療[1, 9-10]。
目前用于治療泌乳素腺瘤的多巴胺受體激動劑主要有溴隱亭、卡麥角林、喹高利特等，美國食品藥品管理局批準溴隱亭和卡麥角林用于臨床治療泌乳素腺瘤，而我國大陸地區目前僅批準溴隱亭用于治療泌乳素腺瘤[11]。溴隱亭是一種半合成的麥角堿多巴胺受體激動劑，其自上世紀 80 年代即被批準用于治療泌乳素腺瘤，其作用于泌乳素瘤細胞的 D2 多巴胺受體引起激動作用，從而抑制腫瘤細胞合成和分泌泌乳素，降低腫瘤細胞的分化速度，抑制腫瘤細胞生長，縮小腫瘤體積。溴隱亭在體內的半衰期短，因此每日需要分 2～3 次給藥[10]。溴隱亭除選擇性作用于 D2 受體外，其還能作用于 D1 多巴胺受體引起抑制作用，因此其在治療泌乳素腺瘤的同時也會帶來副作用，主要表現為消化道反應（如口干、惡心、嘔吐、便秘、反流及消化不良等）、心血管反應（體位性低血壓和暈厥等）和神經系統反應（如頭痛、頭暈、運動障礙、肌肉痙攣和精神異常等），治療中常有患者因為嚴重副反應而不能耐受溴隱亭治療，文獻報道大約有 12% 的泌乳素腺瘤患者不能耐受溴隱亭治療[12]。溴隱亭治療副反應有劑量依賴性，其劑量越大副反應越重，因此為盡量減少其副反應，開始都是由小劑量開始，然后逐漸緩慢加量至有效治療劑量，一般不超過 15 mg/d。在我們的研究中，患者都是每次 1.25 mg 開始于飯中服用，然后根據其對溴隱亭的耐受程度及治療反應每周加量 1 次至有效劑量，其明顯減少了副反應的發生，患者能很好地耐受治療。目前對于不能耐受溴隱亭治療的患者可換用卡麥角林或者選擇手術治療。
溴隱亭用于臨床治療泌乳素腺瘤已近 40 年，其療效已經得到明確證實，其對泌乳素腺瘤患者臨床癥狀改善、降低泌乳素水平和縮小腫瘤體積都有明顯療效，文獻報道經溴隱亭治療的泌乳素瘤中，80%～90% 的微腺瘤患者及 60%～75% 的大腺瘤患者癥狀得到明顯改善，80～90% 的患者血清泌乳素水平恢復到正常水平，同時有 60%～75% 的大腺瘤腫瘤體積明顯縮小[13]。在我們的研究中微腺瘤組中 89.5% 的患者泌乳素水平降至正常，大腺瘤組 83.9% 的患者泌乳素水平降至正常，而巨大腺瘤組中 75.0% 的患者泌乳素恢復正常。在癥狀改善方面，微腺瘤組中 94.0% 的患者癥狀明顯改善，月經恢復，泌乳消失；大腺瘤組中 87.1% 的患者癥狀得到改善；而巨大腺瘤組中 75.0% 的患者癥狀明顯改善，頭痛緩解、視力視野恢復、垂體功能恢復。本研究結果與上述文獻報道一致，表明溴隱亭對不同大小的泌乳素腺瘤都能明顯改善其臨床癥狀，使泌乳素恢復正常。而在縮小腫瘤方面，微腺瘤組中 41.8% 有病變縮小或者消失，56.7% 患者病變大小無變化，僅 1 例（1.5%）病變增大；大腺瘤組中 74.2% 病變減小或消失，25.8% 病變大小無明顯變化；而巨大腺瘤組中 8 例病變均縮小或消失，即使病變有明顯囊變，其亦經治療明顯縮小。表明溴隱亭能明顯縮小腫瘤體積，但對于不同大小的泌乳素瘤其縮小腫瘤的效果有明顯差異，對于大腺瘤或者巨大腺瘤腫瘤縮小的效應更明顯（P<0.05），這可能與大腺瘤微血管密度高，藥物更容易進入瘤內組織有關。但由于本研究納入病例數相對較少，尤其是巨大腺瘤病例數僅 8 例，其研究結果可能存在樣本量偏倚，因此需要大樣本量的研究進一步證實。
盡管溴隱亭治療泌乳素腺瘤取得了明顯的療效，但仍有少部分泌乳素腺瘤患者對溴隱亭治療不敏感或者抵抗，形成耐藥，有文獻報道有 8%～25% 的病例經溴隱亭治療后出現耐藥性現象[14]。目前泌乳素腺瘤對于溴隱亭治療耐藥的具體機制不明顯，有學者認為其可能和泌乳素腺瘤腫瘤細胞核內多巴胺 D2 受體基因以及細胞膜受體表達水平降低，腫瘤細胞內腺苷酸環化酶活性降低等多種因素有關[15]。另有研究報道囊性泌乳素腺瘤或者瘤內出血等對溴隱亭治療效果差[16]。但我們研究結果表明溴隱亭對有囊性變或者瘤內出血的患者亦具有明顯效果，尤其是對于明顯囊性改變的巨大泌乳素瘤患者。因此對于溴隱亭治療泌乳素腺瘤耐藥機制及對于囊性或者出血性泌乳素瘤的療效尚需進一步研究證實。
綜上所述，泌乳素微腺瘤及大腺瘤多見于育齡期女性患者，以月經紊亂、泌乳為主要表現；而泌乳素巨大腺瘤多見于中年男性，以頭痛、視力視野障礙等為主要表現。溴隱亭對于不同大小的泌乳素腺瘤都具有很好的療效，其癥狀緩解率和泌乳素水平控制率高，能明顯控制病變生長，縮小病變。因此溴隱亭應作為不同類型泌乳素腺瘤的首選治療方法。
