引用本文： 劉舉, 連志云, 陳虹西, 石紫燕, 馮惠茹, 苗曉慧, 杜琴, 周紅雨. 乙酰膽堿受體抗體和肌肉特異性酪氨酸激酶抗體雙陽性的重癥肌無力 13 例臨床分析. 華西醫學, 2018, 33(6): 696-702. doi: 10.7507/1002-0179.201611178 復制
重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種累及骨骼肌神經肌肉接頭導致肌無力和易疲勞的自身免疫性疾病。85% 的 MG 患者血清中可檢測出乙酰膽堿受體抗體（acetylcholine receptor antibody，AChRAb）；AChRAb 陰性的 MG 患者中肌肉特異性酪氨酸激酶（muscle-specific tyrosine kinase antibody，MuSKAb）的陽性率為 16.3%～71.0%[1-5]。AChRAb 和 MuSKAb 均為陽性的 MG 患者較少見[6-8]。有研究者同時檢測了 AChRAb 和 MuSKAb[5-7, 9-11]。其中，Ohta 等[9]最初發現，AChRAb 陽性的 MG 患者中，MuSKAb 的陽性率為 10.5%，然而，由于檢測方法的改進，他們發現之前檢測到的為堿性磷酸酶，而不是 MuSKAb，并發現全部 229 例 AChRAb 陽性的 MG 患者均未能檢測出 MuSKAb。而 Tsonis 等[10]采用 cell-based assay 檢測方法發現，96 例 AChRAb 陽性的 MG 患者中，12 例可以檢測出 MuSKAb，陽性率約為 12.5%；除該研究之外，另外 5 項研究發現 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性率均低于 1%[5-7, 9, 11]。目前，AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性的 MG 患者的發病率尚不清楚[12]。至今，少有文獻系統分析 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性 MG 患者的臨床特點。本文結合我科病例及國內外病例報告，總結這一特殊患者群體的臨床特征。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性的 MG 患者的個案報道；② 包含雙陽性 MG 患者的病例系列報道。
1.1.2 排除標準
① 不包含 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性 MG 患者；② 雖與雙陽性 MG 患者相關，但無較為完整的臨床資料；③ 綜述或 Meta 分析。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、Embase、Web of Science、中國知網數據庫，搜集 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性 MG 患者臨床病例，檢索時限均為建庫至 2016 年 11 月。同時手工檢索納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：“myathenia gravis”“acetylcholine receptor”“anti-AChR”“AChR antibody”“muscle-specific tyrosine kinase”“anti-Musk”以及“MuSK antibody”；中文檢索詞包括：“重癥肌無力”“乙酰膽堿受體抗體”“肌肉特異性酪氨酸激酶抗體”。根據不同數據庫特點采取相應主題詞檢索與自由詞檢索結合方式進行檢索。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 資料提取
由 2 名研究者使用 EndNote 軟件根據納入標準和排除標準獨立篩選文獻，提取資料并交叉核對，如遇不一致則討論解決或請第三者協商解決。提取既往病例數據，如：性別、發病年齡、主要癥狀、嚴重程度、肌電圖、胸腺檢查、抗體檢測情況等，結合我科病例，總結 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性 MG 患者的臨床特征、治療以及預后。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢獲得文獻 1 236 篇，剔除重復文獻 539 篇，閱讀剩余 697 篇文獻的題目和摘要進行初篩，排除 656 篇后，進一步閱讀剩余的 41 篇文獻，最終納入 12 篇文獻[6-8, 12-20]。國外可搜集到 10 例個案報道[6-8, 12-18]，國內可檢索到 1 例[19]，另外，在 1 篇 MuSKAb 陽性的兒童 MG 患者的臨床分析中還發現 1 例[20]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數：PubMed（
我科于 2016 年 10 月也發現 1 例 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性 MG 患者。即共收集到 13 例 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性 MG 患者。對以上 MG 患者進行編號：11 例個案報道中的 MG 患者按發表時間依次編號為 1～11，我科病例編號為 12，臨床病例系列分析中的 1 例編號為 13。見表 1。
表1
納入患者編號情況
2.2 一般資料
共收集患者 13 例，其中男 1 例，女 12 例；發病年齡 2～75 歲，平均（31.07±24.77）歲；5 例兒童期發病，8 例發病年齡<40 歲。見表 2。
表2
13 例 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性患者的一般資料、主要癥狀及 MGFA 臨床分級
2.3 臨床表現
2.3.1 起病形式和病程
患者均為急性或亞急性起病。患者 1 病程未記錄，其余患者截至最后隨訪時間的平均患病時間為（7.13±11.18）年。
2.3.2 首發癥狀及病程中的主要癥狀體征
首發癥狀依次為眼瞼下垂（9 例）、復視（8 例）、吞咽困難或構音障礙（7 例）、肢體無力（7 例）、呼吸肌無力（3 例）和頸部無力（1 例），見表 2。按照美國 MG 協會（Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA）的分類方法[21]對疾病嚴重程度進行分類：Ⅰ級 3 例，Ⅱa 級 2 例，Ⅱb 級 4 例，Ⅲa 級 1 例，3 例嚴重程度不詳。
病程中肌無力癥狀依次為吞咽困難或構音障礙（11 例）、肢體無力（11 例）、呼吸困難（10 例）、頸部無力（9 例）、眼瞼下垂（9 例）、復視（8 例）、面癱（4 例）、舌肌無力或萎縮（2 例）。10 例出現嚴重的肌無力癥狀。7 例出現中至重度咽喉部、頸部或舌肌無力癥狀，3 例出現嚴重面癱，2 例出現嚴重肢體無力。6 例出現了肌無力危象，其中 2 例反復多次出現危象。10 例 MGFA 臨床分級嚴重程度為Ⅳ級或Ⅴ級。
2.3.3 其他病史資料
① 合并癥：患者 2 合并莫旺綜合征，患者 6 合并甲狀腺功能減退癥，患者 7 合并硬皮病，患者 13 合并 DiGeorge 綜合征（先天性胸腺發育不全）。② 生育史：患者 10 的 2 個子女新生兒期均出現肌無力癥狀。③ 家族史：患者 3 母親患橋本甲狀腺炎，祖母患原發性膽汁性肝硬化，一姑姑患混合性結締組織病；患者 13 父親患多發性硬化和系統性紅斑狼瘡。
2.4 輔助檢查
2.4.1 疲勞試驗及新斯的明試驗
其中 3 例[6, 15, 19]及我院患者行新斯的明試驗，僅 1 例[15]陽性；其中 1 例[13]及我院患者行疲勞試驗均為陰性；其余患者無記錄[7-12, 14, 16-18, 20]。
2.4.2 肌電圖
7 例[6, 13-18]患者行重復神經電刺激檢查（repetitive nerve stimulation，RNS），其中 3 例[15, 17-18]為陽性，1 例[6]陰性患者在進行單纖維肌電圖（single-fiber electromyography，SFEMG）檢查時發現明顯異常。
2.4.3 胸腺檢查
患者 2、5、6、10 胸腺活檢結果為濾泡增生，患者 2、5 胸部 CT 或 MRI 增強檢查未見異常；患者 12 活檢為 B2 型胸腺瘤；患者 4 胸腺活檢正常；患者 13 術中未發現胸腺，系先天異常；患者 3、7、9、11 胸部 CT 或 MRI 檢查未見異常，患者 1、8 未記錄。
2.4.4 抗體檢測方面
抗體檢測有以下幾個特點：① 除患者 2、7、11 外，其余患者在發病時或首次就診時未檢測 MG 相關抗體或者僅檢測了 AChRAb。② 患者 3、4、5 發病早期檢測 AChRAb 陽性，在胸腺切除術后或一段時間后，病情加重時，重新檢測 AChRAb 為陰性，而檢測 MuSKAb 為陽性；患者 6、8、10、12 也在胸腺切除術后檢測為雙陽性；共 7 例患者（包括 6 例文獻報道患者[6, 8, 12, 15-17]及我院患者）在胸腺切除術后發現 MuSKAb。③ 患者 7 在應用 D-青霉胺之后出現雙陽性，停用 D-青霉胺后抗體逐漸消失。④ 患者 2 每個月檢測抗體滴度，發現病情加重時 MuSKAb 明顯增高，隨著病情好轉，MuSKAb 又逐漸下降。⑤ 患者 5、6、10 檢測方法為放射免疫共沉淀法，患者 12 為酶聯免疫吸附法，其余患者均未明確記錄檢測方法，患者 10 采用放射免疫共沉淀法未檢測到 MuSKAb，改用 cell-based assay 檢測方法后發現該抗體。
2.5 治療及預后
對治療的反應見表 3。其中，患者 5 應用溴吡斯的明片后出現了肢體痙攣不良反應；硫唑嘌呤對 1 例有部分療效，對 1 例患者療效不詳，出現了肝功能損害不良反應，對另 1 例患者無效，且出現了不良反應（未記錄）；另外，患者 2 應用環孢素也有療效。6 例患者（包括 5 例文獻報道患者[13-14, 16, 19-20]及我院患者）出現肌無力危象，其中 5 例患者（包括 4 例文獻報道患者[14, 16, 19-20]及我院患者）行呼吸機輔助呼吸。
經治療后，患者 4 仍需 Bipap 呼吸機輔助呼吸，遺留輕度閉眼無力及中度頸部無力；患者 2 遺留輕度舌肌萎縮及易疲勞；患者 10 遺留明顯的雙手伸肌無力；患者 11 系高齡患者，合并冠心病、心房顫動、高血壓病，死于重癥肺炎。其余患者隨訪時均病情穩定，未再復發，無明顯殘疾癥狀。
表3
13 例 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性患者的各項治療及療效
3 討論
3.1 臨床表現
13 例 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性 MG 患者，以女性為主，發病年齡較早。而單一 MuSKAb 陽性 MG 患者也以女性為主[1-3, 11]，年齡<40 歲者占 56.8%～64.0%[2, 11]。雙陽性患者性別分布及年齡特點類似于單一 MuSKAb 陽性 MG 患者。
首發癥狀以眼瞼下垂、復視、吞咽困難或構音障礙以及肢體無力為主，程度較輕。病程中肌無力癥狀以吞咽困難或構音障礙、肢體無力、呼吸困難、頸部無力、眼瞼下垂、復視為主；多數患者出現嚴重的肌無力癥狀，6 例患者出現肌無力危象；雙陽性 MG 患者易進展加重，出現嚴重的咽喉部肌肉受累、呼吸困難以及頸部無力。而單一 MuSKAb 陽性 MG 患者也以顯著的吞咽困難、構音障礙及呼吸肌無力為主要特征[1-3, 11]，28%～34% 出現肌無力危象[2-3]。相比而言，雙陽性 MG 患者病情更嚴重，更易出現肌無力危象。
3.2 輔助檢查
4 例行新斯的明試驗的雙陽性 MG 患者僅 1 例陽性。而單一 MuSKAb 陽性患者新斯的明試驗陽性率為 66%～75%[2-3, 11]。雙陽性 MG 患者新斯的明試驗陽性率可能低于單一 MuSKAb 陽性者。
7 例行 RNS 檢查患者中 3 例陽性，其中 1 例 RNS 陰性患者，常規肌電圖檢查主要為肌病表現，SFEMG 卻發現顯著異常。而單一 MuSKAb 陽性患者 RNS 陽性率為 56.8%～62.0%[3-4, 11]，SFEMG 的陽性率則為 87%～90%[2, 4]。雙陽性 MG 患者的 RNS 陽性率更低。臨床癥狀不典型且 RNS 為陰性的患者，有必要進一步安排 SFEMG 檢查，防止誤診為肌病。
雙陽性 MG 患者胸腺異常多為胸腺濾泡增生，1 例為胸腺瘤，提示雙陽性患者胸腺增生等病變發生率可能較高，胸腺切除術可能獲益。而對于單一 MuSKAb 陽性患者，有 2 項研究胸腺活檢均未發現異常[4, 11]。
在抗體檢測方面，7 例雙陽性患者在胸腺切除術后檢測出 MuSKAb，由于術前均未檢測 MuSKAb，故術前 MuSKAb 可能為陰性，因而胸腺切除術與 MuSKAb 陽性的相關性不能排除；3 例雙陽性患者在胸腺切除術后檢測出 MuSKAb 的同時，卻發現血清 AChRAb 轉為陰性，可能與胸腺切除術后體內免疫環境改變有關[12]。1 例病情嚴重程度與血清 MuSKAb 滴度密切相關。研究發現 MuSKAb 滴度與嚴重程度存在相關性，檢測 MuSKAb 滴度有助于明確診斷和判斷轉歸[1]。1 例 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性患者在放射免疫共沉淀法檢測陰性后通過 Cell-based array 方法發現了 MuSKAb。Tsonis 等[10]研究也發現，AChRAb、MuSKAb 和 LRP4Ab 均為陰性的 633 例 MG 患者中，采用 Cell-based array 的方法，約 13% 還能檢測出 MuSKAb。
此外，1 例雙陽性 MG 患者為 D-青霉胺誘發。Poulas 等[7]在發現該患者 AChRAb 和 MuSKAb 均為陽性之后，回顧性檢測了 D-青霉胺誘導的 AChRAb 陽性的所有 MG 患者的血清，均為陰性，提示 D-青霉胺誘導機體同時產生 AChRAb 和 MuSKAb 實屬罕見。目前 D-青霉胺誘導 MG 的發病機制尚不清楚[7]。
3.3 治療及預后
11 例雙陽性 MG 患者對溴吡斯的明片無效或療效差。而對于單一 MuSKAb 陽性者，有研究發現膽堿酯酶抑制劑無效或療效差[2-3, 11]。膽堿酯酶抑制劑治療無效不能排除 MG 診斷，且很可能為 MuSKAb 陽性或雙陽性 MG 患者。
10 例雙陽性患者對激素療效顯著或有部分療效，其他免疫抑制劑如麥考酚嗎乙酯、硫唑嘌呤、環孢素也可能有效。而單一 MuSKAb 陽性 MG 患者也對激素等免疫抑制劑也反應良好[1, 4, 11]。
血漿置換對雙陽性患者均療效顯著，而免疫球蛋白 1/3 療效顯著，1/3 部分有效，1/3 無效。而對于單一 MuSKAb 陽性者，已經有研究發現血漿置換療效顯著，且優于免疫球蛋白[2-3]。因此，血漿置換療法值得優先考慮應用。
1 例患者在膽堿酯酶抑制劑、激素、免疫球蛋白均無效的情況下，由于病情持續加重，應用利妥昔單抗，病情顯著改善。有研究表明利妥昔單抗對其他治療耐受的 MuSKAb 陽性患者有效[22]。利妥昔單抗對雙陽性 MG 患者也可能有顯著療效。
胸腺切除術對雙陽性患者可能有效。有療效記錄的 7 例患者中，3 例術后肌無力癥狀顯著緩解，有肯定療效，并非由于同時應用免疫抑制劑等其他因素所致。但遺憾的是，術前的血清抗體情況不完全清楚。有研究表明 MuSKAb 陽性的 MG 患者在胸腺切除術后約 50% 會獲益[2]，但也有研究表示胸腺切除術無效[1, 11]，目前胸腺切除術對 MuSKAb 陽性患者的療效仍有爭議[12]。而胸腺切除術對于 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性患者來說，更是無證據可循。Rajakulendran 等[12]建議 AChRAb 陽性者也要檢測 MuSKAb。
通過對我科病例及國內外病例報告的回顧，總結 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性的 MG 患者的病例特點如下：① 以女性為主，發病年齡較早，多數患者病程中易進展加重，出現嚴重的咽喉部肌肉受累、呼吸困難以及頸部無力，少數也可出現嚴重面肌、舌肌無力萎縮，較單一 MuSKAb 陽性者，病情可能更嚴重，更易出現肌無力危象；② 新斯的明試驗及 RNS 陽性率較低，胸腺增生性病變發生率較高；③ 由于胸腺切除術前均未檢測 MuSKAb，因此術前 MuSKAb 可能為陰性，胸腺切除術與 MuSKAb 陽性的相關性不能排除，監測 MuSKAb 滴度有助于判斷病情轉歸；④ 膽堿酯酶抑制劑無效或療效差，而血漿置換、利妥昔單抗及激素療效顯著，其他免疫抑制劑及免疫球蛋白有一定療效，胸腺切除術可能有效。
由于臨床病例數較少，代表性可能較差，且有的病例資料不夠完整，結論很大程度上具有傾向性，有待進一步研究。隨著檢測方法的改進和普及，會發現更多的雙陽性 MG 患者，需要收集更多臨床病例，以總結 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性 MG 患者更準確的臨床特點，可指導臨床實踐，并可能為發病機制研究提供線索。
重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種累及骨骼肌神經肌肉接頭導致肌無力和易疲勞的自身免疫性疾病。85% 的 MG 患者血清中可檢測出乙酰膽堿受體抗體（acetylcholine receptor antibody，AChRAb）；AChRAb 陰性的 MG 患者中肌肉特異性酪氨酸激酶（muscle-specific tyrosine kinase antibody，MuSKAb）的陽性率為 16.3%～71.0%[1-5]。AChRAb 和 MuSKAb 均為陽性的 MG 患者較少見[6-8]。有研究者同時檢測了 AChRAb 和 MuSKAb[5-7, 9-11]。其中，Ohta 等[9]最初發現，AChRAb 陽性的 MG 患者中，MuSKAb 的陽性率為 10.5%，然而，由于檢測方法的改進，他們發現之前檢測到的為堿性磷酸酶，而不是 MuSKAb，并發現全部 229 例 AChRAb 陽性的 MG 患者均未能檢測出 MuSKAb。而 Tsonis 等[10]采用 cell-based assay 檢測方法發現，96 例 AChRAb 陽性的 MG 患者中，12 例可以檢測出 MuSKAb，陽性率約為 12.5%；除該研究之外，另外 5 項研究發現 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性率均低于 1%[5-7, 9, 11]。目前，AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性的 MG 患者的發病率尚不清楚[12]。至今，少有文獻系統分析 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性 MG 患者的臨床特點。本文結合我科病例及國內外病例報告，總結這一特殊患者群體的臨床特征。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性的 MG 患者的個案報道；② 包含雙陽性 MG 患者的病例系列報道。
1.1.2 排除標準
① 不包含 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性 MG 患者；② 雖與雙陽性 MG 患者相關，但無較為完整的臨床資料；③ 綜述或 Meta 分析。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、Embase、Web of Science、中國知網數據庫，搜集 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性 MG 患者臨床病例，檢索時限均為建庫至 2016 年 11 月。同時手工檢索納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：“myathenia gravis”“acetylcholine receptor”“anti-AChR”“AChR antibody”“muscle-specific tyrosine kinase”“anti-Musk”以及“MuSK antibody”；中文檢索詞包括：“重癥肌無力”“乙酰膽堿受體抗體”“肌肉特異性酪氨酸激酶抗體”。根據不同數據庫特點采取相應主題詞檢索與自由詞檢索結合方式進行檢索。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 資料提取
由 2 名研究者使用 EndNote 軟件根據納入標準和排除標準獨立篩選文獻，提取資料并交叉核對，如遇不一致則討論解決或請第三者協商解決。提取既往病例數據，如：性別、發病年齡、主要癥狀、嚴重程度、肌電圖、胸腺檢查、抗體檢測情況等，結合我科病例，總結 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性 MG 患者的臨床特征、治療以及預后。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢獲得文獻 1 236 篇，剔除重復文獻 539 篇，閱讀剩余 697 篇文獻的題目和摘要進行初篩，排除 656 篇后，進一步閱讀剩余的 41 篇文獻，最終納入 12 篇文獻[6-8, 12-20]。國外可搜集到 10 例個案報道[6-8, 12-18]，國內可檢索到 1 例[19]，另外，在 1 篇 MuSKAb 陽性的兒童 MG 患者的臨床分析中還發現 1 例[20]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數：PubMed（
我科于 2016 年 10 月也發現 1 例 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性 MG 患者。即共收集到 13 例 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性 MG 患者。對以上 MG 患者進行編號：11 例個案報道中的 MG 患者按發表時間依次編號為 1～11，我科病例編號為 12，臨床病例系列分析中的 1 例編號為 13。見表 1。
表1
納入患者編號情況
2.2 一般資料
共收集患者 13 例，其中男 1 例，女 12 例；發病年齡 2～75 歲，平均（31.07±24.77）歲；5 例兒童期發病，8 例發病年齡<40 歲。見表 2。
表2
13 例 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性患者的一般資料、主要癥狀及 MGFA 臨床分級
2.3 臨床表現
2.3.1 起病形式和病程
患者均為急性或亞急性起病。患者 1 病程未記錄，其余患者截至最后隨訪時間的平均患病時間為（7.13±11.18）年。
2.3.2 首發癥狀及病程中的主要癥狀體征
首發癥狀依次為眼瞼下垂（9 例）、復視（8 例）、吞咽困難或構音障礙（7 例）、肢體無力（7 例）、呼吸肌無力（3 例）和頸部無力（1 例），見表 2。按照美國 MG 協會（Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA）的分類方法[21]對疾病嚴重程度進行分類：Ⅰ級 3 例，Ⅱa 級 2 例，Ⅱb 級 4 例，Ⅲa 級 1 例，3 例嚴重程度不詳。
病程中肌無力癥狀依次為吞咽困難或構音障礙（11 例）、肢體無力（11 例）、呼吸困難（10 例）、頸部無力（9 例）、眼瞼下垂（9 例）、復視（8 例）、面癱（4 例）、舌肌無力或萎縮（2 例）。10 例出現嚴重的肌無力癥狀。7 例出現中至重度咽喉部、頸部或舌肌無力癥狀，3 例出現嚴重面癱，2 例出現嚴重肢體無力。6 例出現了肌無力危象，其中 2 例反復多次出現危象。10 例 MGFA 臨床分級嚴重程度為Ⅳ級或Ⅴ級。
2.3.3 其他病史資料
① 合并癥：患者 2 合并莫旺綜合征，患者 6 合并甲狀腺功能減退癥，患者 7 合并硬皮病，患者 13 合并 DiGeorge 綜合征（先天性胸腺發育不全）。② 生育史：患者 10 的 2 個子女新生兒期均出現肌無力癥狀。③ 家族史：患者 3 母親患橋本甲狀腺炎，祖母患原發性膽汁性肝硬化，一姑姑患混合性結締組織病；患者 13 父親患多發性硬化和系統性紅斑狼瘡。
2.4 輔助檢查
2.4.1 疲勞試驗及新斯的明試驗
其中 3 例[6, 15, 19]及我院患者行新斯的明試驗，僅 1 例[15]陽性；其中 1 例[13]及我院患者行疲勞試驗均為陰性；其余患者無記錄[7-12, 14, 16-18, 20]。
2.4.2 肌電圖
7 例[6, 13-18]患者行重復神經電刺激檢查（repetitive nerve stimulation，RNS），其中 3 例[15, 17-18]為陽性，1 例[6]陰性患者在進行單纖維肌電圖（single-fiber electromyography，SFEMG）檢查時發現明顯異常。
2.4.3 胸腺檢查
患者 2、5、6、10 胸腺活檢結果為濾泡增生，患者 2、5 胸部 CT 或 MRI 增強檢查未見異常；患者 12 活檢為 B2 型胸腺瘤；患者 4 胸腺活檢正常；患者 13 術中未發現胸腺，系先天異常；患者 3、7、9、11 胸部 CT 或 MRI 檢查未見異常，患者 1、8 未記錄。
2.4.4 抗體檢測方面
抗體檢測有以下幾個特點：① 除患者 2、7、11 外，其余患者在發病時或首次就診時未檢測 MG 相關抗體或者僅檢測了 AChRAb。② 患者 3、4、5 發病早期檢測 AChRAb 陽性，在胸腺切除術后或一段時間后，病情加重時，重新檢測 AChRAb 為陰性，而檢測 MuSKAb 為陽性；患者 6、8、10、12 也在胸腺切除術后檢測為雙陽性；共 7 例患者（包括 6 例文獻報道患者[6, 8, 12, 15-17]及我院患者）在胸腺切除術后發現 MuSKAb。③ 患者 7 在應用 D-青霉胺之后出現雙陽性，停用 D-青霉胺后抗體逐漸消失。④ 患者 2 每個月檢測抗體滴度，發現病情加重時 MuSKAb 明顯增高，隨著病情好轉，MuSKAb 又逐漸下降。⑤ 患者 5、6、10 檢測方法為放射免疫共沉淀法，患者 12 為酶聯免疫吸附法，其余患者均未明確記錄檢測方法，患者 10 采用放射免疫共沉淀法未檢測到 MuSKAb，改用 cell-based assay 檢測方法后發現該抗體。
2.5 治療及預后
對治療的反應見表 3。其中，患者 5 應用溴吡斯的明片后出現了肢體痙攣不良反應；硫唑嘌呤對 1 例有部分療效，對 1 例患者療效不詳，出現了肝功能損害不良反應，對另 1 例患者無效，且出現了不良反應（未記錄）；另外，患者 2 應用環孢素也有療效。6 例患者（包括 5 例文獻報道患者[13-14, 16, 19-20]及我院患者）出現肌無力危象，其中 5 例患者（包括 4 例文獻報道患者[14, 16, 19-20]及我院患者）行呼吸機輔助呼吸。
經治療后，患者 4 仍需 Bipap 呼吸機輔助呼吸，遺留輕度閉眼無力及中度頸部無力；患者 2 遺留輕度舌肌萎縮及易疲勞；患者 10 遺留明顯的雙手伸肌無力；患者 11 系高齡患者，合并冠心病、心房顫動、高血壓病，死于重癥肺炎。其余患者隨訪時均病情穩定，未再復發，無明顯殘疾癥狀。
表3
13 例 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性患者的各項治療及療效
3 討論
3.1 臨床表現
13 例 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性 MG 患者，以女性為主，發病年齡較早。而單一 MuSKAb 陽性 MG 患者也以女性為主[1-3, 11]，年齡<40 歲者占 56.8%～64.0%[2, 11]。雙陽性患者性別分布及年齡特點類似于單一 MuSKAb 陽性 MG 患者。
首發癥狀以眼瞼下垂、復視、吞咽困難或構音障礙以及肢體無力為主，程度較輕。病程中肌無力癥狀以吞咽困難或構音障礙、肢體無力、呼吸困難、頸部無力、眼瞼下垂、復視為主；多數患者出現嚴重的肌無力癥狀，6 例患者出現肌無力危象；雙陽性 MG 患者易進展加重，出現嚴重的咽喉部肌肉受累、呼吸困難以及頸部無力。而單一 MuSKAb 陽性 MG 患者也以顯著的吞咽困難、構音障礙及呼吸肌無力為主要特征[1-3, 11]，28%～34% 出現肌無力危象[2-3]。相比而言，雙陽性 MG 患者病情更嚴重，更易出現肌無力危象。
3.2 輔助檢查
4 例行新斯的明試驗的雙陽性 MG 患者僅 1 例陽性。而單一 MuSKAb 陽性患者新斯的明試驗陽性率為 66%～75%[2-3, 11]。雙陽性 MG 患者新斯的明試驗陽性率可能低于單一 MuSKAb 陽性者。
7 例行 RNS 檢查患者中 3 例陽性，其中 1 例 RNS 陰性患者，常規肌電圖檢查主要為肌病表現，SFEMG 卻發現顯著異常。而單一 MuSKAb 陽性患者 RNS 陽性率為 56.8%～62.0%[3-4, 11]，SFEMG 的陽性率則為 87%～90%[2, 4]。雙陽性 MG 患者的 RNS 陽性率更低。臨床癥狀不典型且 RNS 為陰性的患者，有必要進一步安排 SFEMG 檢查，防止誤診為肌病。
雙陽性 MG 患者胸腺異常多為胸腺濾泡增生，1 例為胸腺瘤，提示雙陽性患者胸腺增生等病變發生率可能較高，胸腺切除術可能獲益。而對于單一 MuSKAb 陽性患者，有 2 項研究胸腺活檢均未發現異常[4, 11]。
在抗體檢測方面，7 例雙陽性患者在胸腺切除術后檢測出 MuSKAb，由于術前均未檢測 MuSKAb，故術前 MuSKAb 可能為陰性，因而胸腺切除術與 MuSKAb 陽性的相關性不能排除；3 例雙陽性患者在胸腺切除術后檢測出 MuSKAb 的同時，卻發現血清 AChRAb 轉為陰性，可能與胸腺切除術后體內免疫環境改變有關[12]。1 例病情嚴重程度與血清 MuSKAb 滴度密切相關。研究發現 MuSKAb 滴度與嚴重程度存在相關性，檢測 MuSKAb 滴度有助于明確診斷和判斷轉歸[1]。1 例 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性患者在放射免疫共沉淀法檢測陰性后通過 Cell-based array 方法發現了 MuSKAb。Tsonis 等[10]研究也發現，AChRAb、MuSKAb 和 LRP4Ab 均為陰性的 633 例 MG 患者中，采用 Cell-based array 的方法，約 13% 還能檢測出 MuSKAb。
此外，1 例雙陽性 MG 患者為 D-青霉胺誘發。Poulas 等[7]在發現該患者 AChRAb 和 MuSKAb 均為陽性之后，回顧性檢測了 D-青霉胺誘導的 AChRAb 陽性的所有 MG 患者的血清，均為陰性，提示 D-青霉胺誘導機體同時產生 AChRAb 和 MuSKAb 實屬罕見。目前 D-青霉胺誘導 MG 的發病機制尚不清楚[7]。
3.3 治療及預后
11 例雙陽性 MG 患者對溴吡斯的明片無效或療效差。而對于單一 MuSKAb 陽性者，有研究發現膽堿酯酶抑制劑無效或療效差[2-3, 11]。膽堿酯酶抑制劑治療無效不能排除 MG 診斷，且很可能為 MuSKAb 陽性或雙陽性 MG 患者。
10 例雙陽性患者對激素療效顯著或有部分療效，其他免疫抑制劑如麥考酚嗎乙酯、硫唑嘌呤、環孢素也可能有效。而單一 MuSKAb 陽性 MG 患者也對激素等免疫抑制劑也反應良好[1, 4, 11]。
血漿置換對雙陽性患者均療效顯著，而免疫球蛋白 1/3 療效顯著，1/3 部分有效，1/3 無效。而對于單一 MuSKAb 陽性者，已經有研究發現血漿置換療效顯著，且優于免疫球蛋白[2-3]。因此，血漿置換療法值得優先考慮應用。
1 例患者在膽堿酯酶抑制劑、激素、免疫球蛋白均無效的情況下，由于病情持續加重，應用利妥昔單抗，病情顯著改善。有研究表明利妥昔單抗對其他治療耐受的 MuSKAb 陽性患者有效[22]。利妥昔單抗對雙陽性 MG 患者也可能有顯著療效。
胸腺切除術對雙陽性患者可能有效。有療效記錄的 7 例患者中，3 例術后肌無力癥狀顯著緩解，有肯定療效，并非由于同時應用免疫抑制劑等其他因素所致。但遺憾的是，術前的血清抗體情況不完全清楚。有研究表明 MuSKAb 陽性的 MG 患者在胸腺切除術后約 50% 會獲益[2]，但也有研究表示胸腺切除術無效[1, 11]，目前胸腺切除術對 MuSKAb 陽性患者的療效仍有爭議[12]。而胸腺切除術對于 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性患者來說，更是無證據可循。Rajakulendran 等[12]建議 AChRAb 陽性者也要檢測 MuSKAb。
通過對我科病例及國內外病例報告的回顧，總結 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性的 MG 患者的病例特點如下：① 以女性為主，發病年齡較早，多數患者病程中易進展加重，出現嚴重的咽喉部肌肉受累、呼吸困難以及頸部無力，少數也可出現嚴重面肌、舌肌無力萎縮，較單一 MuSKAb 陽性者，病情可能更嚴重，更易出現肌無力危象；② 新斯的明試驗及 RNS 陽性率較低，胸腺增生性病變發生率較高；③ 由于胸腺切除術前均未檢測 MuSKAb，因此術前 MuSKAb 可能為陰性，胸腺切除術與 MuSKAb 陽性的相關性不能排除，監測 MuSKAb 滴度有助于判斷病情轉歸；④ 膽堿酯酶抑制劑無效或療效差，而血漿置換、利妥昔單抗及激素療效顯著，其他免疫抑制劑及免疫球蛋白有一定療效，胸腺切除術可能有效。
由于臨床病例數較少，代表性可能較差，且有的病例資料不夠完整，結論很大程度上具有傾向性，有待進一步研究。隨著檢測方法的改進和普及，會發現更多的雙陽性 MG 患者，需要收集更多臨床病例，以總結 AChRAb 和 MuSKAb 雙陽性 MG 患者更準確的臨床特點，可指導臨床實踐，并可能為發病機制研究提供線索。
