引用本文： 劉超猛, 王梅子, 張桂青. 重復經顱磁刺激治療腦卒中后抑郁效果的 Meta 分析. 華西醫學, 2018, 33(10): 1287-1294. doi: 10.7507/1002-0179.201805077 復制
在腦卒中患者中，卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）常常出現并嚴重影響著患者的康復進程[1]。目前臨床上對 PSD 的治療，抗抑郁藥是首選，但往往療程較長且不良反應多，有研究表明，藥物對約 30% 的患者無效，特別是重癥抑郁患者[2]。左側前額重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是經美國食品藥品監督管理局批準的一種新型抑郁治療方法[3]，rTMS 設備的組成包括一把舒適的椅子和一套與計算機相連接的電磁支持系統，啟動前將刺激線圈直接置于大腦皮質特定區域[4]，產生的非侵入性的交替或脈沖式磁場可以感應皮質離散區域在空間上引導的電流[5]，這是 rTMS 的基本工作原理。rTMS 不需要麻醉，只要正確使用并遵循安全指導，也不會導致癲癇發作[4]。通過查閱文獻，我們發現國內關于 rTMS 治療 PSD 的臨床研究很多，國外較少，其安全性方面已得到驗證，有效性尚存在爭議[6]，為此我們搜集了 2013 年 1 月—2018 年 4 月國內外主流數據庫有關 rTMS 治療 PSD 的臨床隨機對照試驗，以期為臨床 PSD 的治療提供可靠的循證醫學依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 文獻類型：可查詢的隨機對照研究，包括中文和英文，公開發表日期為 2013 年 1 月—2018 年 4 月。② 研究對象：首次發病且年齡>20 歲，中文文獻中患者應符合全國第 4 屆腦血管病學術會議制定的腦卒中診斷標準[7]，英文文獻中患者應符合世界衛生組織 1978 年制定的標準[8]，并經頭顱 CT 或 MRI 確認，且所有納入對象還須符合《中國精神障礙分類與診斷標準》第 3 版中抑郁的診斷標準[9]。③ 干預措施：試驗組為接受 rTMS 加或不加常規處理（如營養神經、擴張血管和對癥治療等）的 PSD 患者（rTMS 組），對照組為在藥物治療或常規處理的同時采用或不采用 rTMS 假刺激的 PSD 患者。④ 結局指標：經治療后兩組患者的抑郁得分［基于漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）17、21 和 24 版本評估］為觀察主效應，rTMS 治療 PSD 的有效率、神經功能［基于美國國立研究院腦卒中評定量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分］、日常生活質量（基于 Barthel 評分）的恢復狀況以及不良反應為觀察次效應。
1.1.2 排除標準
① 重復的文獻（作者及題目相同即認定為重復文獻）；② 數據或資料不全的文獻；③ 不包含抑郁主效應的研究。
1.2 檢索策略
檢索數據庫包括 PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、維普期刊資源整合服務平臺，限定檢索年限為 2013 年 1 月—2018 年 4 月。中文檢索詞匯包括“腦卒中/中風/腦血管病、抑郁/抑郁癥、重復經顱磁刺激、隨機”，英文檢索采用主題詞加自由詞的方式進行，主題詞和自由詞的確定通過檢索 PubMed 主題詞譜（Mesh）獲得，整個過程由 2 名研究員獨立進行。PubMed 檢索關鍵詞及策略見框 1。
1.3 質量控制與資料提取
采用 Cochrane 圖書館提供的偏倚風險評估工具對納入研究進行質量評價[10]，涉及選擇偏倚（隨機序列和分配隱藏）、實施偏倚（實施者和參與者的盲法）、測量偏倚（結局評估中的盲法）、失訪偏倚（文獻中數據完整性）和發表偏倚（選擇性報道）等內容，由 2 名研究員根據量表的條目和方法獨立進行，決定取舍，最終形成一致意見。資料提取包括：第一作者、文獻發表時間、受試者年齡和樣本量、研究設計類型、rTMS 刺激條件、結局指標等。
1.4 統計學方法
采用 Cochrane 協作網提供的 RevMan 5.3 軟件。對二分類變量（如有效率）采用比值比（odds ratio，OR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）表示；對連續性變量（如日常生活能力評分）采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）及其 95%CI 表示。各研究之間的異質性結合 χ2 檢驗和 I2 值的大小進行，若 I2≤50%，采用固定效應模型，若 I2>50%，采用隨機效應模型。使用漏斗圖評估發表偏倚，行 Meta 回歸分析探索異質性來源時采用 Stata 14.0 軟件進行。
2 結果
2.1 文獻篩選情況
通過關鍵詞檢索并限定年限獲得文獻 158 篇，其中英文 22 篇，中文 136 篇，采用納入和排除標準并通讀全文后，最終納入文獻 18 篇[11-28]，其中英文 1 篇[12]，中文 17 篇[11, 13-28]，均為隨機對照研究，文獻篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
*具體包括：PubMed（
2.2 納入文獻基本特征
共納入 1 376 例 PSD 患者，其中 rTMS 組 687 例，對照組 689 例。14 項研究[11, 13, 15-20, 22-26, 28]為 rTMS+常規處理與常規處理比較，4 項[12, 14, 21, 27]為 rTMS+常規處理與假刺激+常規處理；高頻與低頻 rTMS 研究各 9 項。納入研究的基本情況見表 1。
表1
納入文獻基本特征
2.3 納入文獻偏倚風險評估
納入研究對受試者均進行了隨機分配，其中 6 項研究[14, 17, 19, 21, 23, 26]提到了具體分配方式；18 項研究均未提及分配隱藏問題，涉及分配盲法和結局評估盲法的研究也不多，但結果指標的記錄都很完整，均可進行數據合成與 Meta 分析，未發現發表偏倚存在。見表 2。
表2
納入研究的質量評價
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 HAMD 評分
共 17 項研究[11-23, 25-28]以均數±標準差的形式列出了 rTMS 組和對照組治療后 HAMD 的得分，包括 HAMD 24 版本和 17 版本。研究間異質性較高（P<0.000 01，I2=83%），采用隨機效應模型。結果表明，治療后 rTMS 組較對照組 HAMD 抑郁得分更低，兩組差異有統計學意義［SMD=–1.13，95%CI（–1.42，–0.84），P<0.000 01］，見圖 2。
圖2
rTMS 組與對照組治療 PSD 后抑郁得分的 Meta 分析森林圖
為探討本次 Meta 分析的異質性，按 HAMD 版本、刺激頻率和對照方式對 PSD 癥狀改善程度進行亞組分析。① HAMD 24 版本[11, 13-15, 21, 27]和 17 版本[12, 16-20, 22-23, 25-26, 28]評分的 Meta 分析均表明，較對照組而言，采用 rTMS 抗抑郁的 rTMS 組治療后 HAMD 評分更低，差異均有統計學意義［24 版本：SMD=–1.10，95%CI（–1.48，–0.74），P<0.000 01；17 版本：SMD=–1.15，95%CI（–1.54，–0.75），P<0.000 01］。② 一般認為刺激頻率<5 Hz 的為低頻刺激，≥5 Hz 為高頻刺激，Meta 分析結果顯示，無論采用高頻[11-12, 17-18, 20, 26-28]還是低頻[13-16, 19, 21-23, 25]rTMS 治療，治療后 rTMS 組均較對照組 HAMD 評分更低，差異均有統計學意義［高頻：SMD=–1.13，95%CI（–1.59，–0.68），P<0.000 01；低頻：SMD=–1.14，95%CI（–1.51，–0.77），P<0.000 01］。③ 在對照方式上，結果顯示，無論是空白對照[11, 13, 15-20, 22-23, 25-26, 28]還是假刺激對照[12, 14, 21, 27]，rTMS 組更能有效緩解 PSD 患者的抑郁情緒［空白對照：SMD=–1.03，95%CI（–1.38，–0.71），P<0.000 01；假刺激對照：SMD=–1.49，95%CI（–2.03，–0.94），P<0.000 01］，假刺激組效應值高于空白對照組。上述 3 個亞組均未發現異質性來源。
將抑郁評分變化作為因變量，HAMD 不同版本、不同頻率刺激和不同對照方式作為自變量，行 Meta 回歸分析顯示，這三者與抑郁評分變化均無明顯相關性（P>0.05），見表 3。
表3
rTMS 組和對照組抑郁得分變化的 Meta 回歸分析
2.4.2 rTMS 抗抑郁有效率
共 5 項研究[15-16, 22, 24, 27]記錄了有效率的資料，不同研究間無統計學異質性（P=0.14，I2=42%），采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示 rTMS 組有效率（91.7%）較對照組（72.9%）高，差異有統計學意義［OR=4.08，95%CI（2.20，7.59），P<0.000 01］，見圖 3。
圖3
rTMS 組與對照組治療 PSD 抑郁癥狀有效率的 Meta 分析森林圖
2.4.3 神經功能
4 項研究[13, 18, 23, 28]采用 NIHSS 對神經功能缺損程度進行評分。各研究間無統計學異質性（P=0.93，I2=0%），采用固定效應模型。結果表明 rTMS 組比對照組神經功能恢復得更好，組間差異有統計學意義［SMD=–1.00，95%CI（–1.25，–0.75），P<0.000 01］。見圖 4。
圖4
rTMS 組與對照組治療 PSD 神經功能恢復 NIHSS 評分的 Meta 分析
2.4.4 日常生活能力
7 項研究[13, 16-17, 19-20, 22-23]采用改良 Barthel 指數對治療后患者日常生活能力進行評價。各研究異質性較大（P<0.000 01，I2=94%），采用隨機效應模型。結果表明較對照組而言，rTMS 組對提高 PSD 患者的生活自理能力更有幫助，組間差異有統計學意義［SMD=1.56，95%CI（0.80，2.32），P<0.000 1］。見圖 5。
圖5
rTMS 組與對照組治療 PSD 日常生活能力恢復的 Barthel 評分 Meta 分析
2.4.5 安全性
5 項研究[17-20, 25]記錄了不良反應，以局部緊張性頭暈、頭疼多見，經休息或對癥治療后緩解，繼續完成了后續試驗。
2.5 發表偏倚
除了左下角有一個離群點，漏斗圖基本呈對稱分布，表明 rTMS 治療 PSD 研究不存在發表偏倚。見圖 6。
圖6
rTMS 治療 PSD 總效果的漏斗圖
3 討論
我們采用 RevMan 5.3 和 Stata 14.0 軟件對近 5 年 rTMS 治療 PSD 的隨機對照試驗（共納入 18 項符合標準的研究）進行了篩選和分析，結果表明，與對照組相比，rTMS 組可有效逆轉 PSD 患者的抑郁情緒，抗抑郁效果值得肯定。直觀來看，相應的漏斗圖呈對稱分布，左下角似乎有一個離群點，可能與 Gu 等[12]的研究樣本量較小有關（共 24 例受試者）。
卒中通常是指大腦突然失去血液供應所致的腦功能持續性紊亂，超過 24 h 可能會有死亡的風險[29]，其中在工業化國家死因排行榜上，卒中位居第三[30]。李瑩等[31]于 2015 年的一項 Meta 分析顯示，我國腦卒中患者 PSD 的總患病率為 32.8%。Ahn 等[32]研究認為，與未罹患抑郁的腦卒中患者相比，罹患抑郁的腦卒中患者康復結局較差。近年來，作為一種新的安全和無痛的治療措施，rTMS 已經單獨或與臨床藥物聯用來治療難治性抑郁癥[33]。通過搜索文獻我們發現，國內關于 rTMS 治療 PSD 的臨床試驗較多，而國外學者似乎對其作用機制和內在途徑更感興趣。在本次 Meta 分析中，各研究間的異質性很高（I2=83%），亞組分析表明，HAMD24 和 17 版本與 rTMS 治療 PSD 的高異質性沒有關系；納入文獻中低頻刺激部位多為右側額葉背外側區和雙側前額葉，高頻刺激多為左側額葉背外側區，不同頻率 rTMS 治療 PSD 的亞組分析顯示，兩組均有效，且平均效應量相當，這與 Hackett 等[34]關于不同頻率 rTMS 治療 PSD 的 Meta 分析結果相似；有趣的是，本次研究還發現，以假刺激作為對照的研究相比以空白作為對照的研究，假刺激組治療 PSD 的效應值更高，分別為–1.49 ［95%CI（–2.03，–0.94），P<0.05］和–1.03［95%CI（–1.38，–0.71），P<0.05］，這和靳雨等[35]的研究結果類似，可能是心理暗示對 PSD 有效。無論是 HAMD 的不同版本，rTMS 的不同頻率，還是不同的對照方式，似乎都不能對 rTMS 治療 PSD 高異質性作出合理的解釋，相應的 Meta 回歸分析結果表明，這三者與患者抑郁得分變化沒有相關性，與亞組分析結果保持一致，這個結論類似與 Shen 等[6]的結論類似，rTMS 治療 PSD 的高異質性可能與患者個體差異、心理素質、卒中類型和卒中嚴重程度有關。對于二級效應指標 NIHSS 和日常生活活動能力，Meta 分析結果表明，rTMS 對 PSD 患者神經功能缺損有一定的治療作用，對其日常生活自理能力的提高也有幫助。值得注意的是只有少數人出現了不良反應，在休息或對癥治療后都完成了后續試驗。
雖然 rTMS 治療 PSD 的有效性得到了驗證，但潛在的作用機制仍不清楚。Peng 等[36]研究表明，PSD 患者大腦網絡框架模型混亂，白質功能異常，rTMS 可通過增加 PSD 患者的分數各向異性值來減輕抑郁癥狀，但刺激部位和參數需要進一步優化；Koch [37]的研究表明，針對小腦結構的 rTMS 可誘導小腦-丘腦-皮質通路的興奮性發生長期變化，以此來調節小腦功能可塑性，事實上小腦 rTMS 已被證明在運動控制、認知功能、情緒和感覺方面扮演者重要角色；Mirowska-Guzel 等[38]發現，PSD 患者健側半球產生腦源性神經營養因子的過程受到抑制，經 rTMS 治療后，有效應答者的血漿腦源性神經營養因子水平增加了 23%，無應答者則沒有變化[39]。后期國內的學者應加強對 rTMS 作用機制的研究，增加對 rTMS 的認識，以期擴大 rTMS 的臨床應用范圍。
通過此次 Meta 分析，我們對臨床上 rTMS 治療 PSD 持肯定態度，當然本研究也存在一些不足：①為了確保 rTMS 治療 PSD 的時效性，我們僅篩選了近 5 年的相關文獻；② 只有少數文獻描述了隨機分配的具體方法，幾乎都沒有提到分配隱藏問題，可能會存在一定的選擇偏倚和測量偏倚；③ 目前，在臨床 PSD 的治療上，rTMS 主要作為輔助措施，其刺激頻率、刺激部位和時間等的確定大多依賴于經驗，沒有考慮到個體差異，如果后續有關于 rTMS 治療 PSD 的高質量、大規模和多中心的研究實施，其結論可能更有說服力。
在腦卒中患者中，卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）常常出現并嚴重影響著患者的康復進程[1]。目前臨床上對 PSD 的治療，抗抑郁藥是首選，但往往療程較長且不良反應多，有研究表明，藥物對約 30% 的患者無效，特別是重癥抑郁患者[2]。左側前額重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是經美國食品藥品監督管理局批準的一種新型抑郁治療方法[3]，rTMS 設備的組成包括一把舒適的椅子和一套與計算機相連接的電磁支持系統，啟動前將刺激線圈直接置于大腦皮質特定區域[4]，產生的非侵入性的交替或脈沖式磁場可以感應皮質離散區域在空間上引導的電流[5]，這是 rTMS 的基本工作原理。rTMS 不需要麻醉，只要正確使用并遵循安全指導，也不會導致癲癇發作[4]。通過查閱文獻，我們發現國內關于 rTMS 治療 PSD 的臨床研究很多，國外較少，其安全性方面已得到驗證，有效性尚存在爭議[6]，為此我們搜集了 2013 年 1 月—2018 年 4 月國內外主流數據庫有關 rTMS 治療 PSD 的臨床隨機對照試驗，以期為臨床 PSD 的治療提供可靠的循證醫學依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 文獻類型：可查詢的隨機對照研究，包括中文和英文，公開發表日期為 2013 年 1 月—2018 年 4 月。② 研究對象：首次發病且年齡>20 歲，中文文獻中患者應符合全國第 4 屆腦血管病學術會議制定的腦卒中診斷標準[7]，英文文獻中患者應符合世界衛生組織 1978 年制定的標準[8]，并經頭顱 CT 或 MRI 確認，且所有納入對象還須符合《中國精神障礙分類與診斷標準》第 3 版中抑郁的診斷標準[9]。③ 干預措施：試驗組為接受 rTMS 加或不加常規處理（如營養神經、擴張血管和對癥治療等）的 PSD 患者（rTMS 組），對照組為在藥物治療或常規處理的同時采用或不采用 rTMS 假刺激的 PSD 患者。④ 結局指標：經治療后兩組患者的抑郁得分［基于漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）17、21 和 24 版本評估］為觀察主效應，rTMS 治療 PSD 的有效率、神經功能［基于美國國立研究院腦卒中評定量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分］、日常生活質量（基于 Barthel 評分）的恢復狀況以及不良反應為觀察次效應。
1.1.2 排除標準
① 重復的文獻（作者及題目相同即認定為重復文獻）；② 數據或資料不全的文獻；③ 不包含抑郁主效應的研究。
1.2 檢索策略
檢索數據庫包括 PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、維普期刊資源整合服務平臺，限定檢索年限為 2013 年 1 月—2018 年 4 月。中文檢索詞匯包括“腦卒中/中風/腦血管病、抑郁/抑郁癥、重復經顱磁刺激、隨機”，英文檢索采用主題詞加自由詞的方式進行，主題詞和自由詞的確定通過檢索 PubMed 主題詞譜（Mesh）獲得，整個過程由 2 名研究員獨立進行。PubMed 檢索關鍵詞及策略見框 1。
1.3 質量控制與資料提取
采用 Cochrane 圖書館提供的偏倚風險評估工具對納入研究進行質量評價[10]，涉及選擇偏倚（隨機序列和分配隱藏）、實施偏倚（實施者和參與者的盲法）、測量偏倚（結局評估中的盲法）、失訪偏倚（文獻中數據完整性）和發表偏倚（選擇性報道）等內容，由 2 名研究員根據量表的條目和方法獨立進行，決定取舍，最終形成一致意見。資料提取包括：第一作者、文獻發表時間、受試者年齡和樣本量、研究設計類型、rTMS 刺激條件、結局指標等。
1.4 統計學方法
采用 Cochrane 協作網提供的 RevMan 5.3 軟件。對二分類變量（如有效率）采用比值比（odds ratio，OR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）表示；對連續性變量（如日常生活能力評分）采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）及其 95%CI 表示。各研究之間的異質性結合 χ2 檢驗和 I2 值的大小進行，若 I2≤50%，采用固定效應模型，若 I2>50%，采用隨機效應模型。使用漏斗圖評估發表偏倚，行 Meta 回歸分析探索異質性來源時采用 Stata 14.0 軟件進行。
2 結果
2.1 文獻篩選情況
通過關鍵詞檢索并限定年限獲得文獻 158 篇，其中英文 22 篇，中文 136 篇，采用納入和排除標準并通讀全文后，最終納入文獻 18 篇[11-28]，其中英文 1 篇[12]，中文 17 篇[11, 13-28]，均為隨機對照研究，文獻篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
*具體包括：PubMed（
2.2 納入文獻基本特征
共納入 1 376 例 PSD 患者，其中 rTMS 組 687 例，對照組 689 例。14 項研究[11, 13, 15-20, 22-26, 28]為 rTMS+常規處理與常規處理比較，4 項[12, 14, 21, 27]為 rTMS+常規處理與假刺激+常規處理；高頻與低頻 rTMS 研究各 9 項。納入研究的基本情況見表 1。
表1
納入文獻基本特征
2.3 納入文獻偏倚風險評估
納入研究對受試者均進行了隨機分配，其中 6 項研究[14, 17, 19, 21, 23, 26]提到了具體分配方式；18 項研究均未提及分配隱藏問題，涉及分配盲法和結局評估盲法的研究也不多，但結果指標的記錄都很完整，均可進行數據合成與 Meta 分析，未發現發表偏倚存在。見表 2。
表2
納入研究的質量評價
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 HAMD 評分
共 17 項研究[11-23, 25-28]以均數±標準差的形式列出了 rTMS 組和對照組治療后 HAMD 的得分，包括 HAMD 24 版本和 17 版本。研究間異質性較高（P<0.000 01，I2=83%），采用隨機效應模型。結果表明，治療后 rTMS 組較對照組 HAMD 抑郁得分更低，兩組差異有統計學意義［SMD=–1.13，95%CI（–1.42，–0.84），P<0.000 01］，見圖 2。
圖2
rTMS 組與對照組治療 PSD 后抑郁得分的 Meta 分析森林圖
為探討本次 Meta 分析的異質性，按 HAMD 版本、刺激頻率和對照方式對 PSD 癥狀改善程度進行亞組分析。① HAMD 24 版本[11, 13-15, 21, 27]和 17 版本[12, 16-20, 22-23, 25-26, 28]評分的 Meta 分析均表明，較對照組而言，采用 rTMS 抗抑郁的 rTMS 組治療后 HAMD 評分更低，差異均有統計學意義［24 版本：SMD=–1.10，95%CI（–1.48，–0.74），P<0.000 01；17 版本：SMD=–1.15，95%CI（–1.54，–0.75），P<0.000 01］。② 一般認為刺激頻率<5 Hz 的為低頻刺激，≥5 Hz 為高頻刺激，Meta 分析結果顯示，無論采用高頻[11-12, 17-18, 20, 26-28]還是低頻[13-16, 19, 21-23, 25]rTMS 治療，治療后 rTMS 組均較對照組 HAMD 評分更低，差異均有統計學意義［高頻：SMD=–1.13，95%CI（–1.59，–0.68），P<0.000 01；低頻：SMD=–1.14，95%CI（–1.51，–0.77），P<0.000 01］。③ 在對照方式上，結果顯示，無論是空白對照[11, 13, 15-20, 22-23, 25-26, 28]還是假刺激對照[12, 14, 21, 27]，rTMS 組更能有效緩解 PSD 患者的抑郁情緒［空白對照：SMD=–1.03，95%CI（–1.38，–0.71），P<0.000 01；假刺激對照：SMD=–1.49，95%CI（–2.03，–0.94），P<0.000 01］，假刺激組效應值高于空白對照組。上述 3 個亞組均未發現異質性來源。
將抑郁評分變化作為因變量，HAMD 不同版本、不同頻率刺激和不同對照方式作為自變量，行 Meta 回歸分析顯示，這三者與抑郁評分變化均無明顯相關性（P>0.05），見表 3。
表3
rTMS 組和對照組抑郁得分變化的 Meta 回歸分析
2.4.2 rTMS 抗抑郁有效率
共 5 項研究[15-16, 22, 24, 27]記錄了有效率的資料，不同研究間無統計學異質性（P=0.14，I2=42%），采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示 rTMS 組有效率（91.7%）較對照組（72.9%）高，差異有統計學意義［OR=4.08，95%CI（2.20，7.59），P<0.000 01］，見圖 3。
圖3
rTMS 組與對照組治療 PSD 抑郁癥狀有效率的 Meta 分析森林圖
2.4.3 神經功能
4 項研究[13, 18, 23, 28]采用 NIHSS 對神經功能缺損程度進行評分。各研究間無統計學異質性（P=0.93，I2=0%），采用固定效應模型。結果表明 rTMS 組比對照組神經功能恢復得更好，組間差異有統計學意義［SMD=–1.00，95%CI（–1.25，–0.75），P<0.000 01］。見圖 4。
圖4
rTMS 組與對照組治療 PSD 神經功能恢復 NIHSS 評分的 Meta 分析
2.4.4 日常生活能力
7 項研究[13, 16-17, 19-20, 22-23]采用改良 Barthel 指數對治療后患者日常生活能力進行評價。各研究異質性較大（P<0.000 01，I2=94%），采用隨機效應模型。結果表明較對照組而言，rTMS 組對提高 PSD 患者的生活自理能力更有幫助，組間差異有統計學意義［SMD=1.56，95%CI（0.80，2.32），P<0.000 1］。見圖 5。
圖5
rTMS 組與對照組治療 PSD 日常生活能力恢復的 Barthel 評分 Meta 分析
2.4.5 安全性
5 項研究[17-20, 25]記錄了不良反應，以局部緊張性頭暈、頭疼多見，經休息或對癥治療后緩解，繼續完成了后續試驗。
2.5 發表偏倚
除了左下角有一個離群點，漏斗圖基本呈對稱分布，表明 rTMS 治療 PSD 研究不存在發表偏倚。見圖 6。
圖6
rTMS 治療 PSD 總效果的漏斗圖
3 討論
我們采用 RevMan 5.3 和 Stata 14.0 軟件對近 5 年 rTMS 治療 PSD 的隨機對照試驗（共納入 18 項符合標準的研究）進行了篩選和分析，結果表明，與對照組相比，rTMS 組可有效逆轉 PSD 患者的抑郁情緒，抗抑郁效果值得肯定。直觀來看，相應的漏斗圖呈對稱分布，左下角似乎有一個離群點，可能與 Gu 等[12]的研究樣本量較小有關（共 24 例受試者）。
卒中通常是指大腦突然失去血液供應所致的腦功能持續性紊亂，超過 24 h 可能會有死亡的風險[29]，其中在工業化國家死因排行榜上，卒中位居第三[30]。李瑩等[31]于 2015 年的一項 Meta 分析顯示，我國腦卒中患者 PSD 的總患病率為 32.8%。Ahn 等[32]研究認為，與未罹患抑郁的腦卒中患者相比，罹患抑郁的腦卒中患者康復結局較差。近年來，作為一種新的安全和無痛的治療措施，rTMS 已經單獨或與臨床藥物聯用來治療難治性抑郁癥[33]。通過搜索文獻我們發現，國內關于 rTMS 治療 PSD 的臨床試驗較多，而國外學者似乎對其作用機制和內在途徑更感興趣。在本次 Meta 分析中，各研究間的異質性很高（I2=83%），亞組分析表明，HAMD24 和 17 版本與 rTMS 治療 PSD 的高異質性沒有關系；納入文獻中低頻刺激部位多為右側額葉背外側區和雙側前額葉，高頻刺激多為左側額葉背外側區，不同頻率 rTMS 治療 PSD 的亞組分析顯示，兩組均有效，且平均效應量相當，這與 Hackett 等[34]關于不同頻率 rTMS 治療 PSD 的 Meta 分析結果相似；有趣的是，本次研究還發現，以假刺激作為對照的研究相比以空白作為對照的研究，假刺激組治療 PSD 的效應值更高，分別為–1.49 ［95%CI（–2.03，–0.94），P<0.05］和–1.03［95%CI（–1.38，–0.71），P<0.05］，這和靳雨等[35]的研究結果類似，可能是心理暗示對 PSD 有效。無論是 HAMD 的不同版本，rTMS 的不同頻率，還是不同的對照方式，似乎都不能對 rTMS 治療 PSD 高異質性作出合理的解釋，相應的 Meta 回歸分析結果表明，這三者與患者抑郁得分變化沒有相關性，與亞組分析結果保持一致，這個結論類似與 Shen 等[6]的結論類似，rTMS 治療 PSD 的高異質性可能與患者個體差異、心理素質、卒中類型和卒中嚴重程度有關。對于二級效應指標 NIHSS 和日常生活活動能力，Meta 分析結果表明，rTMS 對 PSD 患者神經功能缺損有一定的治療作用，對其日常生活自理能力的提高也有幫助。值得注意的是只有少數人出現了不良反應，在休息或對癥治療后都完成了后續試驗。
雖然 rTMS 治療 PSD 的有效性得到了驗證，但潛在的作用機制仍不清楚。Peng 等[36]研究表明，PSD 患者大腦網絡框架模型混亂，白質功能異常，rTMS 可通過增加 PSD 患者的分數各向異性值來減輕抑郁癥狀，但刺激部位和參數需要進一步優化；Koch [37]的研究表明，針對小腦結構的 rTMS 可誘導小腦-丘腦-皮質通路的興奮性發生長期變化，以此來調節小腦功能可塑性，事實上小腦 rTMS 已被證明在運動控制、認知功能、情緒和感覺方面扮演者重要角色；Mirowska-Guzel 等[38]發現，PSD 患者健側半球產生腦源性神經營養因子的過程受到抑制，經 rTMS 治療后，有效應答者的血漿腦源性神經營養因子水平增加了 23%，無應答者則沒有變化[39]。后期國內的學者應加強對 rTMS 作用機制的研究，增加對 rTMS 的認識，以期擴大 rTMS 的臨床應用范圍。
通過此次 Meta 分析，我們對臨床上 rTMS 治療 PSD 持肯定態度，當然本研究也存在一些不足：①為了確保 rTMS 治療 PSD 的時效性，我們僅篩選了近 5 年的相關文獻；② 只有少數文獻描述了隨機分配的具體方法，幾乎都沒有提到分配隱藏問題，可能會存在一定的選擇偏倚和測量偏倚；③ 目前，在臨床 PSD 的治療上，rTMS 主要作為輔助措施，其刺激頻率、刺激部位和時間等的確定大多依賴于經驗，沒有考慮到個體差異，如果后續有關于 rTMS 治療 PSD 的高質量、大規模和多中心的研究實施，其結論可能更有說服力。
