引用本文： 徐宗勝, 陳曉霖, 王嶸, 趙元立, 路長宇. 3.0 T MRI 功能成像對多形性膠質母細胞瘤放射性腦損傷和復發的鑒別診斷價值. 華西醫學, 2018, 33(6): 727-731. doi: 10.7507/1002-0179.201805044 復制
多形性膠質母細胞瘤是臨床極為常見的顱內原發腫瘤類型，其浸潤生長特性常導致腫瘤難以經手術徹底清除，因此，多形性膠質母細胞瘤患者術后往往需要放射治療以進一步清除殘留，降低復發率，從而達到延長患者生存時間的目的[1-2]。多形性膠質母細胞瘤復發以及放射性腦損傷是此類患者術后最為常見的臨床問題，一旦患者術后出現顱內異常強化灶，臨床常需要穿刺病理活檢或者長程隨訪觀察病灶以鑒別病灶為膠質瘤復發抑或是放射性腦損傷。然而由于腫瘤復發和放射性腦損傷在治療方案中截然相反，以上診斷方式無疑會增加患者的風險[3-5]。因此，選取一種無創且能夠快速準確鑒別診斷膠質瘤復發或放射性腦損傷的檢查方法便顯得尤為重要。常規 MRI 檢查對于二者的鑒別臨床意義不大，首先腦膠質瘤復發和放射性腦損傷均常見于首次切除術后 2 年左右，其次二者所導致的顱內異常強化病灶在常規 MRI 檢查中的影像表現極為相似[6]。然而 MRI 灌注功能成像（perfusion-weighted imaging，PWI），主要包括動態磁敏感對比成像（dynamic magnetic sensitivity contrast imaging，DSC）和三維動脈自旋標記（three-dimension arterial spin labeling，3D-ASL）兩種模式，可間接反映病灶部位毛細血管分布和血液灌注情況，由于復發膠質瘤和放射性腦損傷的不同生物學特性，二者在 MRI-PWI 中表現為不同的影像圖像，從而可以達到臨床早期鑒別二者的目的[7-9]。本研究通過分析復發多形性膠質母細胞瘤和放射性腦損傷在 MRI-PWI 影像中的不同表現特點，用于評價 MRI 功能性成像技術在臨床鑒別和診斷多形性膠質母細胞瘤復發和放射性腦損傷中的價值，以求為其臨床推廣提供相應理論支持。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
連續性納入 2017 年 3 月—2018 年 1 月北京大學國際醫院收治的腦膠質瘤患者。納入標準：① 手術病理證實為多形性膠質母細胞瘤；② 經手術治療，術后行局部或全腦放射治療，且總劑量>54 Gy；③ 隨訪過程中，MRI 再次出現異常強化病灶。排除標準：① 頭部創傷、顱內動脈瘤等其他器質性改變；② 不能配合完成本研究。
研究期間共入組腦膠質瘤患者 31 例，所有患者初次手術病理診斷均為多形性膠質母細胞瘤；其中 14 例為腫瘤復發，17 例為放射性腦損傷；病理分級均為 Ⅳ 級。患者隨訪時間均超過 6 個月，若隨訪期間異常強化病灶縮小或強化減弱則診斷為放射性腦損傷（≥2 次），反之診斷為膠質瘤復發，并通過穿刺活檢或手術確診；若病灶無明顯改變，則延長隨訪時間。所有患者或其家屬均知情并簽署知情同意書。兩組患者年齡、性別、部位等一般資料差異無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
兩組患者一般資料比較
1.2 檢查方法
所有患者入組時均使用 12 通道頭線圈完成 MRI 頭顱常規掃描（Siemens 3.0 T 成像機，德國西門子公司），隨后完成 3D-ASL、DSC-PWI 以及增強序列掃描。MRI 頭顱常規：T1 加權：重復時間（repetition time，TR）=2 054 ms，回波時間（echo time，TE）=7 ms，反轉時間（inversion time，TI）=860 ms；T2 加權：TR=5 000 ms，TE=115 ms，TI=2 100 ms；冠狀位 T2 加權像液體衰減反轉恢復序列：TR=9 602 ms，TE=106 ms；層厚 5 mm，層間距 1 mm，視野 24×24 cm，矩陣 320×224。3D-ASL：TR=4 632 ms，TE=10.8 ms，8 個螺旋臂采集螺旋自旋回波，每臂采集 512 點，矩陣重建：標記后延遲=1 525 ms，層厚 5 mm，激勵 3 次。DSC-PWI：采用梯度回波-平面回波序列多層采集，層數 20 層，TR=1 500 ms，TE=19.2 ms，視野 22×22 cm，矩陣 96×128，層厚 5 mm，層間距 1.5 mm；用高壓注射器在每層完成 4 幅圖像后經靜脈注射 0.2 mL/kg 的二乙烯五胺乙酸釓，速度為 4 mL/s，輸注完畢 20 mL 生理鹽水沖洗管路，每層共采集圖像 60 幅，時間為 92 s。三維快速擾相梯度回波：TR=6.4 ms，TE=3 ms，TI=18 ms，層厚 4 mm，無層間距，視野 24×24 cm，矩陣 288×224。常規 MRI 頭顱增強：DSC-PWI 結束后，行橫位、冠狀位及矢狀位 T1 加權，層厚 5 mm，層間距 1 mm。
1.3 數據采集
感興趣區（region of interest，ROI）為橫位 T1 加權像異常強化灶區域、水腫區域以及對側正常白質區域，每病灶分別取 3 個層面，每個層面測量 3 次，面積 20～40 mm2，記錄各參數平均值并依此計算患者相對腦血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）比值、相對腦血流量（relative cerebral blood flow，rCBF）比值、相對平均通過時間（relative mean transit time，rMTT）比值及相對達峰時間（relative time to peak，rTTP）比值，計算方法為病變區參數絕對值/正常白質各參數絕對值。3D-ASL 融合三維快速擾相梯度回波像，ROI 區域與上述部位一致，并記錄計算所得腦血流量（cerebral blood flow，CBF）。
1.4 統計學方法
所有資料均采用 SPSS 22.0 統計軟件進行統計分析。連續性變量資料經檢測符合正態分布，采用t 檢驗行統計學分析，相關數據采用均數±標準差表示。分類資料采用 Fisher 確切概率法行統計學分析，相關數據采用例數和百分比表示。相關參數的診斷性意義采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC 曲線）分析完成。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者 3D-ASL CBF 值的比較
腫瘤復發組異常強化灶區域 CBF 值高于放射性腦損傷組（t=3.016，P=0.005）。兩組患者水腫區域、正常區域 CBF 值差異無統計學意義（P>0.05）。腫瘤復發組中異常強化灶區域 CBF 高于正常區域（t=2.628，P=0.014），而放射性腦損傷組中異常強化灶和正常區域的 CBF 值差異無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
表2
兩組患者 3D-ASL CBF 值比較（
）
2.2 DSC-PWI 參數的比較
2.2.1 兩組患者 DSC-PWI 參數比較
腫瘤復發組異常強化灶 rCBV 比值（t=2.894，P=0.007）及 rCBF 比值（t=2.694，P=0.012）均高于放射性腦損傷組，但兩組 rMTT 比值及 rTTP 比值差異均無統計學意義（P>0.05）；同時，腫瘤復發組水腫區域 rCBV 比值（t=2.622，P=0.013）及 rCBF 比值（t=2.775，P=0.010）亦均高于放射性腦損傷組，兩組 rMTT 比值及 rTTP 比值差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 3。
表3
兩組患者 DSC-PWI 參數比較（
）
2.2.2 不同 ROI 區域 DSC-PWI 參數組內比較
放射性腦損傷組異常強化灶區域 rCBV 比值（t=2.921，P=0.008）及 rCBF 比值（t=3.100，P=0.004）均高于水腫區域，不同 ROI 區域 rMTT 比值及 rTTP 比值差異無統計學意義（P>0.05）；而腫瘤復發組異常強化灶 4 個觀察參數與水腫區域均差異無統計學意義（P>0.05）。見表 4。
表4
組內不同 ROI 區域 DSC-PWI 參數比較（
）
2.3 3D-ASL 及 DSC-PWI 診斷效力比較
3D-ASL 中 CBF 值 ROC 曲線下面積為 0.752，計算所得截斷值為 34.59，靈敏度和特異度分別為 79.2% 和 44.4%。DSC-PWI 中 rCBV 比值及 rCBF 比值 ROC 曲線下面積分別為 0.675 和 0.645，截斷值分別為 1.48 和 1.67，靈敏度分別為 61.5%、58.3%，特異度分別為 32.8%、22.4%。見圖 1。
圖1
3D-ASL 及 DSC-PWI 診斷效力比較
3 討論
多形性膠質母細胞瘤術后放射治療會導致相當比例程度不一的放射性腦損傷，且發生部位通常集中于腫瘤原發部位，臨床工作中兩者的鑒別和診斷極為困難[5, 10]。DSC-PWI 是一種基于外源性對比劑的成像方式，對比劑導致的磁化率差異會造成血管與周圍組織磁場的不均勻，并以此計算不同組織信號變化與時間之間的關系，從而獲得局部組織的血流動力學相對值[11-13]。對于膠質瘤復發患者，腫瘤細胞周圍新生血管增生會導致腫瘤組織周圍高血管化，從而使其容易在 DSC-PWI 中顯現出來。3D-ASL 是一種不依賴于外源性對比劑的新型無創成像方式，通過檢測磁化的動脈血在灌注過程中導致的信號下降程度從而得到局部腦組織的灌注加權圖像[14-15]。
放射性腦損傷在 MRI 功能成像中多為低灌注表現，且灌注程度低于正常組織。而腫瘤細胞高代謝需求所導致的腫瘤內部，甚至周圍組織高血管化狀態一旦達到儀器檢測水平，必然能在成像中表現異常[16]。本研究結果顯示，腫瘤復發時異常強化灶的 CBF 值、rCBV 比值和 rCBF 比值均高于放射性腦損傷，同時伴有腫瘤周圍水腫區域 rCBV 比值和 rCBF 比值亦高于放射性腦損傷周圍水腫區域，結果符合腫瘤細胞的病理生理學特性。Fink 等[17]同樣發現復發膠質瘤的 rCBV 比值高于放射性腦損傷（3.62±0.65 vs. 1.31±0.50），Mitsuya 等[18]也發現類似現象。此外，Warmuth 等[19]研究發現 DSC 和 ASL 參數可以用于鑒別膠質瘤級別，其研究結果顯示低級別膠質瘤 ASL 和 DSC 的 TBF/CBF 比值均低于高級別膠質瘤，且結果具有一致性。在診斷效力比較中，本研究發現 3D-ASL 中 CBF 值及 DSC-PWI 中 rCBV 比值和 rCBF 比值 ROC 曲線下面積分別為 0.752、0.675 和 0.645，截斷值分別為 34.59、1.48 和 1.67，靈敏度分別為 79.2%、61.5% 和 58.3%，特異度分別為 44.4%、32.8% 和 22.4%，不同于 Barajas 等[20]的研究中 rCBV 的截斷值 1.75、靈敏度 78.92%、特異度 71.58%。以上結果提示，MRI 功能成像在鑒別膠質瘤復發和放射性腦損傷中雖然靈敏度較高，但并不完全可靠，這一現象在 DSC-PWI 中尤為明顯。這主要是由于 DSC 主要依靠病灶與健康對側參數比值的方法具有一定局限性，當病灶累及中線或接近顱底時，病灶和偽影會導致比值可信度明顯降低[21]。3D-ASL 雖然彌補了 DSC-PWI 成像的部分缺點，但 3D-ASL 成像依靠容積，若病灶體積過小，加之其空間分辨能力有限，便會對檢測結果產生較大影響[22]。另外，本研究未探討復發患者和放射性腦損傷患者正常區域的 DSC-PWI 參數，這也是本文的一個主要不足。
綜上所述，MRI 功能成像對于膠質瘤復發和放射性腦損傷的鑒別有較高的靈敏度，雖然受限于技術本身和樣本量其特異度稍差，但因其操作簡便，檢查快速，花費較少，且空間分辨能力更高，值得臨床進一步推廣和研究。
多形性膠質母細胞瘤是臨床極為常見的顱內原發腫瘤類型，其浸潤生長特性常導致腫瘤難以經手術徹底清除，因此，多形性膠質母細胞瘤患者術后往往需要放射治療以進一步清除殘留，降低復發率，從而達到延長患者生存時間的目的[1-2]。多形性膠質母細胞瘤復發以及放射性腦損傷是此類患者術后最為常見的臨床問題，一旦患者術后出現顱內異常強化灶，臨床常需要穿刺病理活檢或者長程隨訪觀察病灶以鑒別病灶為膠質瘤復發抑或是放射性腦損傷。然而由于腫瘤復發和放射性腦損傷在治療方案中截然相反，以上診斷方式無疑會增加患者的風險[3-5]。因此，選取一種無創且能夠快速準確鑒別診斷膠質瘤復發或放射性腦損傷的檢查方法便顯得尤為重要。常規 MRI 檢查對于二者的鑒別臨床意義不大，首先腦膠質瘤復發和放射性腦損傷均常見于首次切除術后 2 年左右，其次二者所導致的顱內異常強化病灶在常規 MRI 檢查中的影像表現極為相似[6]。然而 MRI 灌注功能成像（perfusion-weighted imaging，PWI），主要包括動態磁敏感對比成像（dynamic magnetic sensitivity contrast imaging，DSC）和三維動脈自旋標記（three-dimension arterial spin labeling，3D-ASL）兩種模式，可間接反映病灶部位毛細血管分布和血液灌注情況，由于復發膠質瘤和放射性腦損傷的不同生物學特性，二者在 MRI-PWI 中表現為不同的影像圖像，從而可以達到臨床早期鑒別二者的目的[7-9]。本研究通過分析復發多形性膠質母細胞瘤和放射性腦損傷在 MRI-PWI 影像中的不同表現特點，用于評價 MRI 功能性成像技術在臨床鑒別和診斷多形性膠質母細胞瘤復發和放射性腦損傷中的價值，以求為其臨床推廣提供相應理論支持。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
連續性納入 2017 年 3 月—2018 年 1 月北京大學國際醫院收治的腦膠質瘤患者。納入標準：① 手術病理證實為多形性膠質母細胞瘤；② 經手術治療，術后行局部或全腦放射治療，且總劑量>54 Gy；③ 隨訪過程中，MRI 再次出現異常強化病灶。排除標準：① 頭部創傷、顱內動脈瘤等其他器質性改變；② 不能配合完成本研究。
研究期間共入組腦膠質瘤患者 31 例，所有患者初次手術病理診斷均為多形性膠質母細胞瘤；其中 14 例為腫瘤復發，17 例為放射性腦損傷；病理分級均為 Ⅳ 級。患者隨訪時間均超過 6 個月，若隨訪期間異常強化病灶縮小或強化減弱則診斷為放射性腦損傷（≥2 次），反之診斷為膠質瘤復發，并通過穿刺活檢或手術確診；若病灶無明顯改變，則延長隨訪時間。所有患者或其家屬均知情并簽署知情同意書。兩組患者年齡、性別、部位等一般資料差異無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
兩組患者一般資料比較
1.2 檢查方法
所有患者入組時均使用 12 通道頭線圈完成 MRI 頭顱常規掃描（Siemens 3.0 T 成像機，德國西門子公司），隨后完成 3D-ASL、DSC-PWI 以及增強序列掃描。MRI 頭顱常規：T1 加權：重復時間（repetition time，TR）=2 054 ms，回波時間（echo time，TE）=7 ms，反轉時間（inversion time，TI）=860 ms；T2 加權：TR=5 000 ms，TE=115 ms，TI=2 100 ms；冠狀位 T2 加權像液體衰減反轉恢復序列：TR=9 602 ms，TE=106 ms；層厚 5 mm，層間距 1 mm，視野 24×24 cm，矩陣 320×224。3D-ASL：TR=4 632 ms，TE=10.8 ms，8 個螺旋臂采集螺旋自旋回波，每臂采集 512 點，矩陣重建：標記后延遲=1 525 ms，層厚 5 mm，激勵 3 次。DSC-PWI：采用梯度回波-平面回波序列多層采集，層數 20 層，TR=1 500 ms，TE=19.2 ms，視野 22×22 cm，矩陣 96×128，層厚 5 mm，層間距 1.5 mm；用高壓注射器在每層完成 4 幅圖像后經靜脈注射 0.2 mL/kg 的二乙烯五胺乙酸釓，速度為 4 mL/s，輸注完畢 20 mL 生理鹽水沖洗管路，每層共采集圖像 60 幅，時間為 92 s。三維快速擾相梯度回波：TR=6.4 ms，TE=3 ms，TI=18 ms，層厚 4 mm，無層間距，視野 24×24 cm，矩陣 288×224。常規 MRI 頭顱增強：DSC-PWI 結束后，行橫位、冠狀位及矢狀位 T1 加權，層厚 5 mm，層間距 1 mm。
1.3 數據采集
感興趣區（region of interest，ROI）為橫位 T1 加權像異常強化灶區域、水腫區域以及對側正常白質區域，每病灶分別取 3 個層面，每個層面測量 3 次，面積 20～40 mm2，記錄各參數平均值并依此計算患者相對腦血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）比值、相對腦血流量（relative cerebral blood flow，rCBF）比值、相對平均通過時間（relative mean transit time，rMTT）比值及相對達峰時間（relative time to peak，rTTP）比值，計算方法為病變區參數絕對值/正常白質各參數絕對值。3D-ASL 融合三維快速擾相梯度回波像，ROI 區域與上述部位一致，并記錄計算所得腦血流量（cerebral blood flow，CBF）。
1.4 統計學方法
所有資料均采用 SPSS 22.0 統計軟件進行統計分析。連續性變量資料經檢測符合正態分布，采用t 檢驗行統計學分析，相關數據采用均數±標準差表示。分類資料采用 Fisher 確切概率法行統計學分析，相關數據采用例數和百分比表示。相關參數的診斷性意義采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC 曲線）分析完成。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者 3D-ASL CBF 值的比較
腫瘤復發組異常強化灶區域 CBF 值高于放射性腦損傷組（t=3.016，P=0.005）。兩組患者水腫區域、正常區域 CBF 值差異無統計學意義（P>0.05）。腫瘤復發組中異常強化灶區域 CBF 高于正常區域（t=2.628，P=0.014），而放射性腦損傷組中異常強化灶和正常區域的 CBF 值差異無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
表2
兩組患者 3D-ASL CBF 值比較（
）
2.2 DSC-PWI 參數的比較
2.2.1 兩組患者 DSC-PWI 參數比較
腫瘤復發組異常強化灶 rCBV 比值（t=2.894，P=0.007）及 rCBF 比值（t=2.694，P=0.012）均高于放射性腦損傷組，但兩組 rMTT 比值及 rTTP 比值差異均無統計學意義（P>0.05）；同時，腫瘤復發組水腫區域 rCBV 比值（t=2.622，P=0.013）及 rCBF 比值（t=2.775，P=0.010）亦均高于放射性腦損傷組，兩組 rMTT 比值及 rTTP 比值差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 3。
表3
兩組患者 DSC-PWI 參數比較（
）
2.2.2 不同 ROI 區域 DSC-PWI 參數組內比較
放射性腦損傷組異常強化灶區域 rCBV 比值（t=2.921，P=0.008）及 rCBF 比值（t=3.100，P=0.004）均高于水腫區域，不同 ROI 區域 rMTT 比值及 rTTP 比值差異無統計學意義（P>0.05）；而腫瘤復發組異常強化灶 4 個觀察參數與水腫區域均差異無統計學意義（P>0.05）。見表 4。
表4
組內不同 ROI 區域 DSC-PWI 參數比較（
）
2.3 3D-ASL 及 DSC-PWI 診斷效力比較
3D-ASL 中 CBF 值 ROC 曲線下面積為 0.752，計算所得截斷值為 34.59，靈敏度和特異度分別為 79.2% 和 44.4%。DSC-PWI 中 rCBV 比值及 rCBF 比值 ROC 曲線下面積分別為 0.675 和 0.645，截斷值分別為 1.48 和 1.67，靈敏度分別為 61.5%、58.3%，特異度分別為 32.8%、22.4%。見圖 1。
圖1
3D-ASL 及 DSC-PWI 診斷效力比較
3 討論
多形性膠質母細胞瘤術后放射治療會導致相當比例程度不一的放射性腦損傷，且發生部位通常集中于腫瘤原發部位，臨床工作中兩者的鑒別和診斷極為困難[5, 10]。DSC-PWI 是一種基于外源性對比劑的成像方式，對比劑導致的磁化率差異會造成血管與周圍組織磁場的不均勻，并以此計算不同組織信號變化與時間之間的關系，從而獲得局部組織的血流動力學相對值[11-13]。對于膠質瘤復發患者，腫瘤細胞周圍新生血管增生會導致腫瘤組織周圍高血管化，從而使其容易在 DSC-PWI 中顯現出來。3D-ASL 是一種不依賴于外源性對比劑的新型無創成像方式，通過檢測磁化的動脈血在灌注過程中導致的信號下降程度從而得到局部腦組織的灌注加權圖像[14-15]。
放射性腦損傷在 MRI 功能成像中多為低灌注表現，且灌注程度低于正常組織。而腫瘤細胞高代謝需求所導致的腫瘤內部，甚至周圍組織高血管化狀態一旦達到儀器檢測水平，必然能在成像中表現異常[16]。本研究結果顯示，腫瘤復發時異常強化灶的 CBF 值、rCBV 比值和 rCBF 比值均高于放射性腦損傷，同時伴有腫瘤周圍水腫區域 rCBV 比值和 rCBF 比值亦高于放射性腦損傷周圍水腫區域，結果符合腫瘤細胞的病理生理學特性。Fink 等[17]同樣發現復發膠質瘤的 rCBV 比值高于放射性腦損傷（3.62±0.65 vs. 1.31±0.50），Mitsuya 等[18]也發現類似現象。此外，Warmuth 等[19]研究發現 DSC 和 ASL 參數可以用于鑒別膠質瘤級別，其研究結果顯示低級別膠質瘤 ASL 和 DSC 的 TBF/CBF 比值均低于高級別膠質瘤，且結果具有一致性。在診斷效力比較中，本研究發現 3D-ASL 中 CBF 值及 DSC-PWI 中 rCBV 比值和 rCBF 比值 ROC 曲線下面積分別為 0.752、0.675 和 0.645，截斷值分別為 34.59、1.48 和 1.67，靈敏度分別為 79.2%、61.5% 和 58.3%，特異度分別為 44.4%、32.8% 和 22.4%，不同于 Barajas 等[20]的研究中 rCBV 的截斷值 1.75、靈敏度 78.92%、特異度 71.58%。以上結果提示，MRI 功能成像在鑒別膠質瘤復發和放射性腦損傷中雖然靈敏度較高，但并不完全可靠，這一現象在 DSC-PWI 中尤為明顯。這主要是由于 DSC 主要依靠病灶與健康對側參數比值的方法具有一定局限性，當病灶累及中線或接近顱底時，病灶和偽影會導致比值可信度明顯降低[21]。3D-ASL 雖然彌補了 DSC-PWI 成像的部分缺點，但 3D-ASL 成像依靠容積，若病灶體積過小，加之其空間分辨能力有限，便會對檢測結果產生較大影響[22]。另外，本研究未探討復發患者和放射性腦損傷患者正常區域的 DSC-PWI 參數，這也是本文的一個主要不足。
綜上所述，MRI 功能成像對于膠質瘤復發和放射性腦損傷的鑒別有較高的靈敏度，雖然受限于技術本身和樣本量其特異度稍差，但因其操作簡便，檢查快速，花費較少，且空間分辨能力更高，值得臨床進一步推廣和研究。
