引用本文： 李瑞春, 鮑剛, 祁磊, 謝萬福, 王茂德, 郭世文, 徐高峰. 雙側巖下竇取血對促腎上腺皮質激素微腺瘤術前診斷價值的研究. 華西醫學, 2018, 33(6): 723-726. doi: 10.7507/1002-0179.201712057 復制
促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）腺瘤，又名庫欣病，臨床約 80% 是微腺瘤（腫瘤直徑<1 cm），治療以手術為首選[1-2]。有 30%～40% 的 ACTH 微腺瘤無法用常規 MRI 或 CT 檢查確認，需要特殊的檢查手段來鑒別異位 ACTH 綜合征，以進一步制定治療方案[3]。雙側巖下竇采血（bilateral inferior petrosal sinus sampling，BIPSS）檢測技術通過定量分析巖下竇和外周靜脈血的 ACTH 濃度的比值來鑒別病因，雖然不同研究者的結果有差異，但普遍具有較高的敏感性和特異性[3-4]。因此，在 ACTH 微腺瘤的術前診斷中，當難以通過常規檢查來鑒別異位 ACTH 綜合征時，BIPSS 是協助診斷、確定治療策略的重要手段。為此，我們收集 2013 年 10 月—2017 年 5 月我院神經外科及內分泌科共 5 例 ACTH 依賴性庫欣綜合征患者，最終均通過 BIPSS 明確病變性質進而成功實施手術。現將其資料總結分析如下，以探討 BIPSS 對 ACTH 微腺瘤術前診斷的價值，為進一步提高該疾病的診治水平提供有價值的參考。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性分析 2013 年 10 月—2017 年 5 月我院神經外科和內分泌科 ACTH 依賴性庫欣綜合征患者的臨床資料。納入標準：① 初次發病，有典型的庫欣綜合征表現；② 血漿 ACTH 濃度異常增高，明確為 ACTH 依賴性庫欣綜合征；③ 常規血漿 ACTH 和皮質醇檢查、地塞米松抑制試驗、胸部和雙側腎上腺 CT 檢查以及鞍區 MRI 或 CT 檢查不能鑒別垂體腺瘤和異位 ACTH 綜合征；④ 患者接受并實施了 BIPSS 檢查；⑤ 術后病理證實為垂體微腺瘤。排除標準：① 復發 ACTH 腺瘤；② 合并糖尿病、甲狀腺功能亢進癥等其他內分泌系統疾病。
1.2 研究方法
1.2.1 BIPSS 方法及其結果評定標準
患者當天空腹，仰臥位，1% 利多卡因局部麻醉，穿刺雙側腹股溝區并置入血管鞘，用 4F 導管插管經雙側頸內靜脈、乙狀竇到達巖下竇，推注造影劑確定位置（圖 1）。雙側巖下竇和肘靜脈同時采血 3 mL，每隔 5 min 重復 1 次，共采血 3 次，乙二胺四乙酸抗凝，送本院檢驗中心，采用化學發光法檢驗，所用儀器為 COBAS E601 全自動免疫分析儀。對同一部位 3 份標本的結果計算平均數作為 ACTH 濃度值。ACTH 值巖下竇/肘靜脈血≥2，診斷 ACTH 腺瘤成立；雙側巖下竇 ACTH 比值≥1.4 可以判斷微腺瘤在垂體的左右位置（位于 ACTH 高濃度側）[4-5]。
圖1
白色箭頭指向導管進入雙側巖下竇位置
1.2.2 手術方法
患者均采取單純內鏡下經單鼻孔入路垂體瘤切除術。所選內鏡為外徑 4.5 mm 的 30° 硬質內鏡（德國貝朗蛇牌），配套顯像系統和高速磨鉆、取瘤鉗和不同角度刮匙。術中切開鞍底硬膜和垂體組織探查，垂體 ACTH 微腺瘤多呈灰白色或淡黃色，質地較軟，與淡紅色質地堅韌之正常垂體組織可鑒別。
1.2.3 術后早期緩解標準
術后 48 h 內 08:00 皮質醇≤5 μg/dL 為術后早期生化緩解標準（immediate postoperative biochemical remission，IPBR）[6]。
2 結果
2.1 基本資料
共 5 例患者資料納入本研究，其中男 1 例，女 4 例；平均年齡（49.6±9.2）歲，平均病程（17.2±7.5）個月。5 例患者均有典型的庫欣綜合征表現，包括滿月臉、多血質外貌、向心性肥胖、痤瘡、紫紋、高血壓、繼發性糖尿病和骨質疏松等。5 例患者均符合 ACTH 依賴性庫欣綜合征，但肺部、腎上腺無特殊發現。患者 1 鞍區增強 MRI 未見垂體異常病變征象；患者 2 的 MRI 增強掃描提示可疑垂體左側微腺瘤；患者 3 因體內有金屬濾網未能行 MRI 檢查，CT 增強掃描未見垂體病變征象；患者 4 的 MRI 增強掃描未見垂體微腺瘤征象；患者 5 鞍區增強 MRI 垂體右側微腺瘤可疑。5 例患者常規血漿 ACTH 和皮質醇檢查、地塞米松抑制試驗、胸部和雙側腎上腺 CT 檢查、鞍區 MRI 資料見表 1。
表1
5 例患者實驗室和影像學檢查結果
2.2 巖下竇與肘靜脈血 ACTH 檢測
5 例患者均行巖下竇及外周靜脈血同步 ACTH 檢測，術后患者 1 出現局部皮下血腫，7 d 后恢復；患者 5 出現短暫惡心現象。其檢測結果見表 2，提示 5 例患者均為 ACTH 腺瘤，患者 1 腫瘤位置居中；患者 2、4 腫瘤位置偏左；患者 3、5 腫瘤位置偏右。
表2
巖下竇與肘靜脈血 ACTH 檢測（pg/mL）
2.3 手術發現
術中發現鞍底硬膜飽滿略微隆起，切開硬膜及薄層垂體組織可見 ACTH 腺瘤呈白色或淡黃色，質地柔軟，正常垂體組織呈淡紅色。腫瘤與垂體組織之間無明顯分界。術中發現患者 1 腫瘤位置偏左，患者 2 腫瘤位置偏右側，患者 5 腫瘤位置偏左側，與雙側巖下竇采血診斷結果不符（表 2）。
2.4 術后結果
術后 5 例患者病理檢查結果均證實為垂體腺瘤。患者 1 術后出現短暫尿崩；患者 5 術后皮質醇水平低下，一直給予糖皮質激素替代治療；無腦脊液漏和顱內感染患者，無死亡病例。48 h 內皮質醇復查平均值（4.8±2.8） μg/dL，早期生化緩解 4 例（表 3）。所有患者術后隨訪 4～48 個月，術后庫欣綜合征表現均逐漸好轉。
表3
術前和術后 48 h 內皮質醇變化和早期生化緩解情況
3 討論
ACTH 腺瘤為由于腫瘤組織異常高分泌引起的皮質醇增多癥，會導致一系列物質代謝紊亂和全身各臟器的病理變化，致殘率和病死率較高[6]。目前 ACTH 腺瘤還缺乏高效的藥物治療，而隨著神經外科顯微技術，尤其是內鏡技術的發展，手術切除是現階段 ACTH 腺瘤最有效的治療方式[1-2, 7]。
ACTH 腺瘤在術前需與異位 ACTH 綜合征相鑒別，但 ACTH 微腺瘤由于體積較小（直徑<1 cm），很多情況下難以通過 MRI 明確辨識，在常規生化檢查和肺部、腎上腺影像學檢查無特殊發現時，BIPSS 成為目前術前鑒別診斷的唯一選擇，意義十分重大[3-4]。按照 ACTH 值巖下竇/肘靜脈血≥2 的診斷標準，各個研究單位對 BIPSS 的定性診斷結果的報道有差別，靈敏度為 89%～93%，特異度為 95%～100%，準確度為 87%～93%，假陰性率為 33%～67%[4, 8-10]，但普遍有較高的靈敏度和特異度。目前有文獻認為雙側巖下竇 ACTH 比值≥1.4 時，微腺瘤位于垂體中偏向血漿 ACTH 濃度高的一側，但既往文獻顯示，準確率介于 50%～85%[10-11]，價值有限。其原因可能在于：① 海綿間竇的存在，使得兩側的垂體靜脈互相溝通；② 單側垂體靜脈優勢引流[12]。但 BIPSS 作為一種有創檢查也存在一定的并發癥，包括皮下血腫、惡心、頭痛，也有嚴重的腦血管意外損傷報道，發生率約 0.2%[9, 13-14]。
在本研究中，5 例患者常規血漿 ACTH 和皮質醇檢測、地塞米松抑制試驗、胸部和雙側腎上腺 CT 檢查、鞍區 MRI 均不能確診 ACTH 腺瘤，其中 1 例患者因體內異物不能進行 MRI 檢查。通過 BIPSS 檢測，ACTH 值巖下竇/肘靜脈血均至少有一側≥2，手術后病理證實均為垂體腺瘤，表明 BIPSS 有很高的靈敏度。結合既往研究結果，可以認為 BIPSS 有陽性發現時，基本可以確診為垂體微腺瘤，手術探查治療的意義重大。本組 5 例患者均術中發現腫瘤，術后早期緩解 4 例。本組 5 例患者 BIPSS 后均進行了經鼻蝶內鏡下垂體腺瘤切除術，結果顯示 3 例患者微腺瘤在垂體的實際位置與 BIPSS 定位結果不符合，只有 2 例符合該判斷標準，表明現階段 BIPSS 技術對 ACTH 的定位價值不足。本組患者全部成功實施了 BIPSS，術后有 1 例出現皮下血腫，1 例出現短暫惡心。
綜上所述，巖下竇及外周靜脈血同步檢測對 ACTH 微腺瘤術前定性診斷有重要意義，能幫助神經外科醫師明確手術方案、確定時機；但該檢查方法對 ACTH 微腺瘤在垂體組織中的定位價值似乎不足，需要進一步的技術改進來克服。但是本研究納入病例數較少，進一步擴大樣本研究，將對 BIPSS 的診斷價值有更加科學的分析。
促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）腺瘤，又名庫欣病，臨床約 80% 是微腺瘤（腫瘤直徑<1 cm），治療以手術為首選[1-2]。有 30%～40% 的 ACTH 微腺瘤無法用常規 MRI 或 CT 檢查確認，需要特殊的檢查手段來鑒別異位 ACTH 綜合征，以進一步制定治療方案[3]。雙側巖下竇采血（bilateral inferior petrosal sinus sampling，BIPSS）檢測技術通過定量分析巖下竇和外周靜脈血的 ACTH 濃度的比值來鑒別病因，雖然不同研究者的結果有差異，但普遍具有較高的敏感性和特異性[3-4]。因此，在 ACTH 微腺瘤的術前診斷中，當難以通過常規檢查來鑒別異位 ACTH 綜合征時，BIPSS 是協助診斷、確定治療策略的重要手段。為此，我們收集 2013 年 10 月—2017 年 5 月我院神經外科及內分泌科共 5 例 ACTH 依賴性庫欣綜合征患者，最終均通過 BIPSS 明確病變性質進而成功實施手術。現將其資料總結分析如下，以探討 BIPSS 對 ACTH 微腺瘤術前診斷的價值，為進一步提高該疾病的診治水平提供有價值的參考。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性分析 2013 年 10 月—2017 年 5 月我院神經外科和內分泌科 ACTH 依賴性庫欣綜合征患者的臨床資料。納入標準：① 初次發病，有典型的庫欣綜合征表現；② 血漿 ACTH 濃度異常增高，明確為 ACTH 依賴性庫欣綜合征；③ 常規血漿 ACTH 和皮質醇檢查、地塞米松抑制試驗、胸部和雙側腎上腺 CT 檢查以及鞍區 MRI 或 CT 檢查不能鑒別垂體腺瘤和異位 ACTH 綜合征；④ 患者接受并實施了 BIPSS 檢查；⑤ 術后病理證實為垂體微腺瘤。排除標準：① 復發 ACTH 腺瘤；② 合并糖尿病、甲狀腺功能亢進癥等其他內分泌系統疾病。
1.2 研究方法
1.2.1 BIPSS 方法及其結果評定標準
患者當天空腹，仰臥位，1% 利多卡因局部麻醉，穿刺雙側腹股溝區并置入血管鞘，用 4F 導管插管經雙側頸內靜脈、乙狀竇到達巖下竇，推注造影劑確定位置（圖 1）。雙側巖下竇和肘靜脈同時采血 3 mL，每隔 5 min 重復 1 次，共采血 3 次，乙二胺四乙酸抗凝，送本院檢驗中心，采用化學發光法檢驗，所用儀器為 COBAS E601 全自動免疫分析儀。對同一部位 3 份標本的結果計算平均數作為 ACTH 濃度值。ACTH 值巖下竇/肘靜脈血≥2，診斷 ACTH 腺瘤成立；雙側巖下竇 ACTH 比值≥1.4 可以判斷微腺瘤在垂體的左右位置（位于 ACTH 高濃度側）[4-5]。
圖1
白色箭頭指向導管進入雙側巖下竇位置
1.2.2 手術方法
患者均采取單純內鏡下經單鼻孔入路垂體瘤切除術。所選內鏡為外徑 4.5 mm 的 30° 硬質內鏡（德國貝朗蛇牌），配套顯像系統和高速磨鉆、取瘤鉗和不同角度刮匙。術中切開鞍底硬膜和垂體組織探查，垂體 ACTH 微腺瘤多呈灰白色或淡黃色，質地較軟，與淡紅色質地堅韌之正常垂體組織可鑒別。
1.2.3 術后早期緩解標準
術后 48 h 內 08:00 皮質醇≤5 μg/dL 為術后早期生化緩解標準（immediate postoperative biochemical remission，IPBR）[6]。
2 結果
2.1 基本資料
共 5 例患者資料納入本研究，其中男 1 例，女 4 例；平均年齡（49.6±9.2）歲，平均病程（17.2±7.5）個月。5 例患者均有典型的庫欣綜合征表現，包括滿月臉、多血質外貌、向心性肥胖、痤瘡、紫紋、高血壓、繼發性糖尿病和骨質疏松等。5 例患者均符合 ACTH 依賴性庫欣綜合征，但肺部、腎上腺無特殊發現。患者 1 鞍區增強 MRI 未見垂體異常病變征象；患者 2 的 MRI 增強掃描提示可疑垂體左側微腺瘤；患者 3 因體內有金屬濾網未能行 MRI 檢查，CT 增強掃描未見垂體病變征象；患者 4 的 MRI 增強掃描未見垂體微腺瘤征象；患者 5 鞍區增強 MRI 垂體右側微腺瘤可疑。5 例患者常規血漿 ACTH 和皮質醇檢查、地塞米松抑制試驗、胸部和雙側腎上腺 CT 檢查、鞍區 MRI 資料見表 1。
表1
5 例患者實驗室和影像學檢查結果
2.2 巖下竇與肘靜脈血 ACTH 檢測
5 例患者均行巖下竇及外周靜脈血同步 ACTH 檢測，術后患者 1 出現局部皮下血腫，7 d 后恢復；患者 5 出現短暫惡心現象。其檢測結果見表 2，提示 5 例患者均為 ACTH 腺瘤，患者 1 腫瘤位置居中；患者 2、4 腫瘤位置偏左；患者 3、5 腫瘤位置偏右。
表2
巖下竇與肘靜脈血 ACTH 檢測（pg/mL）
2.3 手術發現
術中發現鞍底硬膜飽滿略微隆起，切開硬膜及薄層垂體組織可見 ACTH 腺瘤呈白色或淡黃色，質地柔軟，正常垂體組織呈淡紅色。腫瘤與垂體組織之間無明顯分界。術中發現患者 1 腫瘤位置偏左，患者 2 腫瘤位置偏右側，患者 5 腫瘤位置偏左側，與雙側巖下竇采血診斷結果不符（表 2）。
2.4 術后結果
術后 5 例患者病理檢查結果均證實為垂體腺瘤。患者 1 術后出現短暫尿崩；患者 5 術后皮質醇水平低下，一直給予糖皮質激素替代治療；無腦脊液漏和顱內感染患者，無死亡病例。48 h 內皮質醇復查平均值（4.8±2.8） μg/dL，早期生化緩解 4 例（表 3）。所有患者術后隨訪 4～48 個月，術后庫欣綜合征表現均逐漸好轉。
表3
術前和術后 48 h 內皮質醇變化和早期生化緩解情況
3 討論
ACTH 腺瘤為由于腫瘤組織異常高分泌引起的皮質醇增多癥，會導致一系列物質代謝紊亂和全身各臟器的病理變化，致殘率和病死率較高[6]。目前 ACTH 腺瘤還缺乏高效的藥物治療，而隨著神經外科顯微技術，尤其是內鏡技術的發展，手術切除是現階段 ACTH 腺瘤最有效的治療方式[1-2, 7]。
ACTH 腺瘤在術前需與異位 ACTH 綜合征相鑒別，但 ACTH 微腺瘤由于體積較小（直徑<1 cm），很多情況下難以通過 MRI 明確辨識，在常規生化檢查和肺部、腎上腺影像學檢查無特殊發現時，BIPSS 成為目前術前鑒別診斷的唯一選擇，意義十分重大[3-4]。按照 ACTH 值巖下竇/肘靜脈血≥2 的診斷標準，各個研究單位對 BIPSS 的定性診斷結果的報道有差別，靈敏度為 89%～93%，特異度為 95%～100%，準確度為 87%～93%，假陰性率為 33%～67%[4, 8-10]，但普遍有較高的靈敏度和特異度。目前有文獻認為雙側巖下竇 ACTH 比值≥1.4 時，微腺瘤位于垂體中偏向血漿 ACTH 濃度高的一側，但既往文獻顯示，準確率介于 50%～85%[10-11]，價值有限。其原因可能在于：① 海綿間竇的存在，使得兩側的垂體靜脈互相溝通；② 單側垂體靜脈優勢引流[12]。但 BIPSS 作為一種有創檢查也存在一定的并發癥，包括皮下血腫、惡心、頭痛，也有嚴重的腦血管意外損傷報道，發生率約 0.2%[9, 13-14]。
在本研究中，5 例患者常規血漿 ACTH 和皮質醇檢測、地塞米松抑制試驗、胸部和雙側腎上腺 CT 檢查、鞍區 MRI 均不能確診 ACTH 腺瘤，其中 1 例患者因體內異物不能進行 MRI 檢查。通過 BIPSS 檢測，ACTH 值巖下竇/肘靜脈血均至少有一側≥2，手術后病理證實均為垂體腺瘤，表明 BIPSS 有很高的靈敏度。結合既往研究結果，可以認為 BIPSS 有陽性發現時，基本可以確診為垂體微腺瘤，手術探查治療的意義重大。本組 5 例患者均術中發現腫瘤，術后早期緩解 4 例。本組 5 例患者 BIPSS 后均進行了經鼻蝶內鏡下垂體腺瘤切除術，結果顯示 3 例患者微腺瘤在垂體的實際位置與 BIPSS 定位結果不符合，只有 2 例符合該判斷標準，表明現階段 BIPSS 技術對 ACTH 的定位價值不足。本組患者全部成功實施了 BIPSS，術后有 1 例出現皮下血腫，1 例出現短暫惡心。
綜上所述，巖下竇及外周靜脈血同步檢測對 ACTH 微腺瘤術前定性診斷有重要意義，能幫助神經外科醫師明確手術方案、確定時機；但該檢查方法對 ACTH 微腺瘤在垂體組織中的定位價值似乎不足，需要進一步的技術改進來克服。但是本研究納入病例數較少，進一步擴大樣本研究，將對 BIPSS 的診斷價值有更加科學的分析。
