引用本文： 李強, 陳鈮, 劉艷輝, 鞠延. 中樞神經系統胚胎性腫瘤非特指型臨床特點和治療體會. 華西醫學, 2018, 33(6): 719-722. doi: 10.7507/1002-0179.201802051 復制
中樞神經系統（central nervous system，CNS）胚胎性腫瘤非特指（not otherwise specified，NOS）型是 2016 年世界衛生組織 CNS 腫瘤分類第四版修訂版[1]（以下簡稱 2016 修訂版）中，獨立分型的一類神經系統惡性腫瘤，屬排除性診斷，多數相當于原先的原始神經外胚層腫瘤（primitive neuroectodermal tumour，PNET）。此類腫瘤發病率很低，臨床惡性程度高，除神經外科手術切除以外，還需行輔助放射治療（放療）、化學治療（化療），臨床預后不佳。我們總結四川大學華西醫院神經外科經治的 CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型患者的臨床資料，并對其臨床特點和診療進行總結和討論。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
2014 年 1 月—2016 年 12 月，四川大學華西醫院神經外科經治、經病理確診為幕上 PNET 的患者中，符合世界衛生組織 CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型診斷標準[1]的患者 7 例。
1.2 研究方法
回顧性分析患者的臨床資料，包括一般信息、臨床表現、病變部位、病理學特征等，并對診治經過、隨訪時間、臨床特點等進行回顧性分析。
2 結果
2.1 臨床表現
7 例患者中，男 4 例，女 3 例；年齡 1～69 歲，平均 25.4 歲；病變位于大腦半球 5 例，位于第三腦室 2 例。主要臨床表現為高顱壓引起的頭痛和局灶性神經功能障礙，如肢體無力、語言不利等。病程 1～6 個月不等。見表 1。
表1
7例患者臨床資料
2.2 影像學表現
術前影像學檢查病變為實性或囊實性，瘤內組織常有壞死和出血，CT 表現為密度不等的團塊，MRI 的 T1 加權像腫瘤實體部分為低信號，囊變部分因囊液成分為低或稍低信號，T2 加權像腫瘤實體部分間雜為低信號、等信號或高信號，囊變部分為高信號，T1 增強像上腫瘤實體部分顯著不均一強化，腫瘤周圍腦組織水腫不明顯，邊界清楚。典型患者手術前后影像學檢查見圖 1。
圖1
CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型的典型影像學表現
患者，男，18 歲。a. 術前 CT 可見右側額葉占位，伴囊變；b. 術前 MRI T1 像，可見病變實體部分為低信號伴出血高信號改變，囊變部位為稍低信號，腫瘤邊界清楚；c. 術前 MRI T2 像，可見病變實體部分為高信號，囊變部分為高信號，周圍腦組織水腫不明顯；d. 術前 T1 增強軸位像，可見病變實體部分顯著不均勻強化；e. 術前 T1 增強冠狀位像，可見大腦鐮下疝形成；f. T1 增強矢狀位像，可見病變向后壓迫中腦腦干；g. 術后 1 個月復查增強 MRI T1 像，可見病變完整切除，瘤床仍有少許強化，考慮為創面微血管反應性增生強化；h. 術后 3 年復查增強 MRI T1 像，可見病變無復發，創腔無強化
2.3 治療經過和病理特征
所有患者均全身麻醉開顱，顯微鏡下切除腫瘤。7 例患者中，6 例鏡下全切，1 例大部分切除。腫瘤多呈灰黃色或淡紅色爛魚肉狀，血供一般，浸潤性生長，界限清楚。蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin，HE）染色結果顯示，腫瘤組織由致密低分化小腫瘤細胞組成，細胞核較大，核質深染，細胞質少，分裂像多見。免疫組織化學顯示，2 例患者神經膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）陽性，3 例患者神經特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）陽性，3 例患者突觸素（Synapsin，Syn）陽性，1 例患者神經微絲蛋白（neurofilament protein，NF）陽性，1 例患者嗜鉻蛋白顆粒 A 陽性。典型病理特征見圖 2。
圖2
CNS胚胎性腫瘤 NOS 型典型病理學表現
a. 腫瘤組織由一致性的小圓形細胞組成（HE ×200）；b. 腫瘤細胞胞核深染，細胞質稀疏，可見核分裂像（HE ×400）；c. 腫瘤細胞灶性呈 GFAP 陽性表達（免疫組織化學 SP 法 ×200）；d. 部分腫瘤細胞呈 Syn 陽性表達（免疫組織化學 SP 法 ×200）
2.4 治療和隨訪結果
術前肢體肌力下降 3 例，術后 1 例加重，2 例不同程度改善。術前視力下降 1 例，術后未見加重。腦積水者術后緩解未行分流手術。無圍手術期死亡病例。
術后隨訪 6 個月～3 年，1 例術后 1 年腫瘤復發死亡，1 例術后 2 年腫瘤播散死亡。其余患者存活，其中 1 例患者術后 11 個月復發，未行手術，繼續放化療。
3 討論
CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型是臨床少見的高度惡性腫瘤，是 2016 修訂版中新近獨立的一種胚胎性腫瘤的亞類。2016 修訂版按分子遺傳學特征相似性的原則，對 CNS 腫瘤重新分類，并在一部分腫瘤中引進分子分型，變動最大的是胚胎性腫瘤。2016 修訂版中，不再將胚胎性腫瘤作為神經上皮腫瘤的亞類，而將其獨立為一大類；新增有多層菊形團的胚胎性腫瘤（embryonal tumor with multiple rosettes，ETMR）和有橫紋肌樣特征的 CNS 胚胎性腫瘤這兩個亞類；放棄 PNET 及其亞型室管膜母細胞瘤的命名；原先 PNET 及其亞型的腫瘤，部分被并入 ETMR，部分被升級為 CNS 胚胎性腫瘤的獨立亞類，或被重新命名為 CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型[1]。本文在整理同時期診斷的 16 例 PNET 患者中，經剔除 CNS 神經母細胞瘤、CNS 神經節細胞神經母細胞瘤、髓上皮瘤、室管膜母細胞瘤等患者，文中所列 7 例患者均符合 CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型的定義，因此根據 2016 修訂版，將其稱為 CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型。
CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型在 CNS 發生率較低，僅為不到 1%，在兒童腦腫瘤中不到 5%[2]，本組 7 例患者中，兒童 1 例，14～18 歲的少年 3 例，成人 3 例（年齡 26～69 歲不等)。其臨床表現和影像學特點具有一定特征性。頭痛、惡心、嘔吐、視力下降等與顱壓相關的癥狀常是 CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型的首發癥狀，與腫瘤部位相關的定位體征，如肢體肌力下降、語言遲鈍等也較為常見，本組患者除以上常見癥狀以外，還有 2 例腫瘤位于第三腦室的患者出現腦積水。這些癥狀非特異，很難在發病初期作出定性和定位診斷，需要進一步的影像學檢查加以鑒別。
影像學檢查中，CT 僅能提供初步的定位診斷，病變細節難以清晰顯示。MRI 是目前診斷中樞神經系統腫瘤的首選方法。CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型病變可位于幕上任何部位，多位于中線附近或側腦室旁皮髓交界區。病變呈分葉狀或類圓形團塊，界限清楚，體積較大。組織學上由于腫瘤細胞核較大，細胞質少，排列緊密，組織間隙含水量少，因此在影像上與小腦髓母細胞瘤表現類似[3]，MRI 平掃 T1 像為不均勻低信號或等信號，T2 像為不均勻或高信號，內部壞死、出血、囊變等常見，T1 增強像有明顯的花環樣或結節樣不均勻強化，周圍腦組織水腫不顯著。而高級別膠質瘤和腦轉移瘤雖然也有明顯強化，但其周圍腦組織水腫明顯，邊界不清，可與 CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型相互鑒別[4]。此外，腫瘤實體部分在 MRI 液體衰減反轉恢復序列像上為與灰質相同的等信號，MRI 彌散加權成像中為彌散受限的高信號，這些特點也可作為 CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型的影像學鑒別依據[5]。沿腦脊液途徑播散種植是 CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型特點之一，術前應行常規全神經系統包括顱內和椎管內的 MRI 增強檢查，以明確病情狀態，指導術后治療。結合文獻和本組患者影像學特點，我們認為，顱內占位，術前增強 MRI 如有以下特征，均應考慮 CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型的可能性：① 病變周圍水腫輕微，界限清晰；② 出現瘤內壞死、出血、囊變等；③ 伴不均勻明顯強化。本組患者術前均未考慮該病，可見此病雖具有一些影像學特征，但由于其罕見性，術前診斷仍十分困難，需依賴病理學診斷。
在 2016 修訂版中，CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型的定義為：① 位于小腦以外，罕見的胚胎性神經上皮腫瘤；② 可偶見神經細胞、星形膠質細胞等細胞分化；③ 無其他 CNS 腫瘤的組織學和（或）分子遺傳學變異特征；④ 多數相當于原先的 PNET 經典型。因此，CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型為排除性診斷[6]。其鏡下表現為低分化原始神經上皮腫瘤細胞緊密排列的組織，核質比高，分裂像和凋亡像常見，Homer-Wright 花環結構可見，壞死和血管內皮增生亦不少見。本組患者鏡下特征符合以上描述，免疫組織化學染色部分區域可見 GFAP、NSE、Syn、NF 等標志物陽性，提示神經膠質或神經元方向分化。
CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型的首選治療方案為手術切除加輔助放化療。手術全切仍是延長生命、改善生活質量的重要手段。文獻報道，手術全切患者的 5 年總生存率是非全切患者的 2.4 倍左右，其差異具有顯著性趨勢[7-8]。由于 CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型病變和周圍腦組織邊界清晰，顯微鏡下仔細沿邊界分離可比較完整切除腫瘤。對于有囊變的腫瘤，可首先釋放囊液，有利于減少張力和占位效應，更好地分離腫瘤邊界。此外，對于位于深部的病變，神經導航和纖維束成像可準確規劃手術路徑，規避重要功能結構，減少術后并發癥，提高手術療效。術后放化療對延長患者生命至關重要，CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型術后多采用亞硝脲類烷化劑、鉑類、依托泊苷等藥物進行系統化療；放療劑量為 45～50 Gy，1.5 Gy/d，5 d/周分割[9]。
由于病例罕見，目前對 CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型的總體預后尚不清楚，有報道顯示該病術后 3 年生存率不足 33%，可見預后很差[10]，但其病變局限，手術全切、術后積極放化療者，5 年生存率有報道可達 50%[9]。本組患者中，有 1 例隨訪 3 年以上，目前正在隨訪中，該患者初次手術完整切除腫瘤，術后正規化療結合放療，目前生活自理，尚能工作，僅視力較術前無明顯改善，因此，CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型雖然總體預后較差，只要通過規范化的綜合治療，患者仍有希望獲得較長生存期和一定的生活質量。
中樞神經系統（central nervous system，CNS）胚胎性腫瘤非特指（not otherwise specified，NOS）型是 2016 年世界衛生組織 CNS 腫瘤分類第四版修訂版[1]（以下簡稱 2016 修訂版）中，獨立分型的一類神經系統惡性腫瘤，屬排除性診斷，多數相當于原先的原始神經外胚層腫瘤（primitive neuroectodermal tumour，PNET）。此類腫瘤發病率很低，臨床惡性程度高，除神經外科手術切除以外，還需行輔助放射治療（放療）、化學治療（化療），臨床預后不佳。我們總結四川大學華西醫院神經外科經治的 CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型患者的臨床資料，并對其臨床特點和診療進行總結和討論。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
2014 年 1 月—2016 年 12 月，四川大學華西醫院神經外科經治、經病理確診為幕上 PNET 的患者中，符合世界衛生組織 CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型診斷標準[1]的患者 7 例。
1.2 研究方法
回顧性分析患者的臨床資料，包括一般信息、臨床表現、病變部位、病理學特征等，并對診治經過、隨訪時間、臨床特點等進行回顧性分析。
2 結果
2.1 臨床表現
7 例患者中，男 4 例，女 3 例；年齡 1～69 歲，平均 25.4 歲；病變位于大腦半球 5 例，位于第三腦室 2 例。主要臨床表現為高顱壓引起的頭痛和局灶性神經功能障礙，如肢體無力、語言不利等。病程 1～6 個月不等。見表 1。
表1
7例患者臨床資料
2.2 影像學表現
術前影像學檢查病變為實性或囊實性，瘤內組織常有壞死和出血，CT 表現為密度不等的團塊，MRI 的 T1 加權像腫瘤實體部分為低信號，囊變部分因囊液成分為低或稍低信號，T2 加權像腫瘤實體部分間雜為低信號、等信號或高信號，囊變部分為高信號，T1 增強像上腫瘤實體部分顯著不均一強化，腫瘤周圍腦組織水腫不明顯，邊界清楚。典型患者手術前后影像學檢查見圖 1。
圖1
CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型的典型影像學表現
患者，男，18 歲。a. 術前 CT 可見右側額葉占位，伴囊變；b. 術前 MRI T1 像，可見病變實體部分為低信號伴出血高信號改變，囊變部位為稍低信號，腫瘤邊界清楚；c. 術前 MRI T2 像，可見病變實體部分為高信號，囊變部分為高信號，周圍腦組織水腫不明顯；d. 術前 T1 增強軸位像，可見病變實體部分顯著不均勻強化；e. 術前 T1 增強冠狀位像，可見大腦鐮下疝形成；f. T1 增強矢狀位像，可見病變向后壓迫中腦腦干；g. 術后 1 個月復查增強 MRI T1 像，可見病變完整切除，瘤床仍有少許強化，考慮為創面微血管反應性增生強化；h. 術后 3 年復查增強 MRI T1 像，可見病變無復發，創腔無強化
2.3 治療經過和病理特征
所有患者均全身麻醉開顱，顯微鏡下切除腫瘤。7 例患者中，6 例鏡下全切，1 例大部分切除。腫瘤多呈灰黃色或淡紅色爛魚肉狀，血供一般，浸潤性生長，界限清楚。蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin，HE）染色結果顯示，腫瘤組織由致密低分化小腫瘤細胞組成，細胞核較大，核質深染，細胞質少，分裂像多見。免疫組織化學顯示，2 例患者神經膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）陽性，3 例患者神經特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）陽性，3 例患者突觸素（Synapsin，Syn）陽性，1 例患者神經微絲蛋白（neurofilament protein，NF）陽性，1 例患者嗜鉻蛋白顆粒 A 陽性。典型病理特征見圖 2。
圖2
CNS胚胎性腫瘤 NOS 型典型病理學表現
a. 腫瘤組織由一致性的小圓形細胞組成（HE ×200）；b. 腫瘤細胞胞核深染，細胞質稀疏，可見核分裂像（HE ×400）；c. 腫瘤細胞灶性呈 GFAP 陽性表達（免疫組織化學 SP 法 ×200）；d. 部分腫瘤細胞呈 Syn 陽性表達（免疫組織化學 SP 法 ×200）
2.4 治療和隨訪結果
術前肢體肌力下降 3 例，術后 1 例加重，2 例不同程度改善。術前視力下降 1 例，術后未見加重。腦積水者術后緩解未行分流手術。無圍手術期死亡病例。
術后隨訪 6 個月～3 年，1 例術后 1 年腫瘤復發死亡，1 例術后 2 年腫瘤播散死亡。其余患者存活，其中 1 例患者術后 11 個月復發，未行手術，繼續放化療。
3 討論
CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型是臨床少見的高度惡性腫瘤，是 2016 修訂版中新近獨立的一種胚胎性腫瘤的亞類。2016 修訂版按分子遺傳學特征相似性的原則，對 CNS 腫瘤重新分類，并在一部分腫瘤中引進分子分型，變動最大的是胚胎性腫瘤。2016 修訂版中，不再將胚胎性腫瘤作為神經上皮腫瘤的亞類，而將其獨立為一大類；新增有多層菊形團的胚胎性腫瘤（embryonal tumor with multiple rosettes，ETMR）和有橫紋肌樣特征的 CNS 胚胎性腫瘤這兩個亞類；放棄 PNET 及其亞型室管膜母細胞瘤的命名；原先 PNET 及其亞型的腫瘤，部分被并入 ETMR，部分被升級為 CNS 胚胎性腫瘤的獨立亞類，或被重新命名為 CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型[1]。本文在整理同時期診斷的 16 例 PNET 患者中，經剔除 CNS 神經母細胞瘤、CNS 神經節細胞神經母細胞瘤、髓上皮瘤、室管膜母細胞瘤等患者，文中所列 7 例患者均符合 CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型的定義，因此根據 2016 修訂版，將其稱為 CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型。
CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型在 CNS 發生率較低，僅為不到 1%，在兒童腦腫瘤中不到 5%[2]，本組 7 例患者中，兒童 1 例，14～18 歲的少年 3 例，成人 3 例（年齡 26～69 歲不等)。其臨床表現和影像學特點具有一定特征性。頭痛、惡心、嘔吐、視力下降等與顱壓相關的癥狀常是 CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型的首發癥狀，與腫瘤部位相關的定位體征，如肢體肌力下降、語言遲鈍等也較為常見，本組患者除以上常見癥狀以外，還有 2 例腫瘤位于第三腦室的患者出現腦積水。這些癥狀非特異，很難在發病初期作出定性和定位診斷，需要進一步的影像學檢查加以鑒別。
影像學檢查中，CT 僅能提供初步的定位診斷，病變細節難以清晰顯示。MRI 是目前診斷中樞神經系統腫瘤的首選方法。CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型病變可位于幕上任何部位，多位于中線附近或側腦室旁皮髓交界區。病變呈分葉狀或類圓形團塊，界限清楚，體積較大。組織學上由于腫瘤細胞核較大，細胞質少，排列緊密，組織間隙含水量少，因此在影像上與小腦髓母細胞瘤表現類似[3]，MRI 平掃 T1 像為不均勻低信號或等信號，T2 像為不均勻或高信號，內部壞死、出血、囊變等常見，T1 增強像有明顯的花環樣或結節樣不均勻強化，周圍腦組織水腫不顯著。而高級別膠質瘤和腦轉移瘤雖然也有明顯強化，但其周圍腦組織水腫明顯，邊界不清，可與 CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型相互鑒別[4]。此外，腫瘤實體部分在 MRI 液體衰減反轉恢復序列像上為與灰質相同的等信號，MRI 彌散加權成像中為彌散受限的高信號，這些特點也可作為 CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型的影像學鑒別依據[5]。沿腦脊液途徑播散種植是 CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型特點之一，術前應行常規全神經系統包括顱內和椎管內的 MRI 增強檢查，以明確病情狀態，指導術后治療。結合文獻和本組患者影像學特點，我們認為，顱內占位，術前增強 MRI 如有以下特征，均應考慮 CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型的可能性：① 病變周圍水腫輕微，界限清晰；② 出現瘤內壞死、出血、囊變等；③ 伴不均勻明顯強化。本組患者術前均未考慮該病，可見此病雖具有一些影像學特征，但由于其罕見性，術前診斷仍十分困難，需依賴病理學診斷。
在 2016 修訂版中，CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型的定義為：① 位于小腦以外，罕見的胚胎性神經上皮腫瘤；② 可偶見神經細胞、星形膠質細胞等細胞分化；③ 無其他 CNS 腫瘤的組織學和（或）分子遺傳學變異特征；④ 多數相當于原先的 PNET 經典型。因此，CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型為排除性診斷[6]。其鏡下表現為低分化原始神經上皮腫瘤細胞緊密排列的組織，核質比高，分裂像和凋亡像常見，Homer-Wright 花環結構可見，壞死和血管內皮增生亦不少見。本組患者鏡下特征符合以上描述，免疫組織化學染色部分區域可見 GFAP、NSE、Syn、NF 等標志物陽性，提示神經膠質或神經元方向分化。
CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型的首選治療方案為手術切除加輔助放化療。手術全切仍是延長生命、改善生活質量的重要手段。文獻報道，手術全切患者的 5 年總生存率是非全切患者的 2.4 倍左右，其差異具有顯著性趨勢[7-8]。由于 CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型病變和周圍腦組織邊界清晰，顯微鏡下仔細沿邊界分離可比較完整切除腫瘤。對于有囊變的腫瘤，可首先釋放囊液，有利于減少張力和占位效應，更好地分離腫瘤邊界。此外，對于位于深部的病變，神經導航和纖維束成像可準確規劃手術路徑，規避重要功能結構，減少術后并發癥，提高手術療效。術后放化療對延長患者生命至關重要，CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型術后多采用亞硝脲類烷化劑、鉑類、依托泊苷等藥物進行系統化療；放療劑量為 45～50 Gy，1.5 Gy/d，5 d/周分割[9]。
由于病例罕見，目前對 CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型的總體預后尚不清楚，有報道顯示該病術后 3 年生存率不足 33%，可見預后很差[10]，但其病變局限，手術全切、術后積極放化療者，5 年生存率有報道可達 50%[9]。本組患者中，有 1 例隨訪 3 年以上，目前正在隨訪中，該患者初次手術完整切除腫瘤，術后正規化療結合放療，目前生活自理，尚能工作，僅視力較術前無明顯改善，因此，CNS 胚胎性腫瘤 NOS 型雖然總體預后較差，只要通過規范化的綜合治療，患者仍有希望獲得較長生存期和一定的生活質量。
