引用本文： 陳艷, 譚鑫, 吳波. 擴大的血管周圍間隙在缺血性腦卒中患者中的分布及其影響因素. 華西醫學, 2018, 33(6): 673-677. doi: 10.7507/1002-0179.201805033 復制
血管周圍間隙是軟腦膜隨著穿通動脈和流出靜脈進出腦實質時延續形成的圍繞在血管周圍的一種結構[1]。擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）在 MRI 上可被觀察到[2]；目前研究認為 EPVS 屬于腦小血管病的一種影像學改變[3-5]，既往認為其很少導致腦組織損害而被視為正常生理改變，然而已有研究發現它與認知功能損害[6]、炎癥反應[7]等有關。但其形成機制仍不清楚，本研究通過前瞻性連續登記入院腦卒中患者，收集相關資料，以了解缺血性腦卒中患者中 EPVS 分布及不同部位 EPVS 嚴重程度的影響因素。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
前瞻性登記 2014 年 2 月 1 日—11 月 1 日于簡陽市人民醫院及四川大學華西醫院神經內科連續入院的缺血性腦卒中患者。診斷標準：符合 1989 年世界衛生組織腦卒中診斷標準[8]；排除非血管性病因；經頭顱 CT 和（或）MRI 檢查排除腦出血。納入標準：① 符合上述診斷標準；② 首發或既往有腦卒中病史但病前生活能自理；③ 發病至入院時間≤14 d。排除標準：① 入院后未完善頭顱 MRI 檢查；② 合并嚴重的肝腎功能衰竭或其他嚴重疾病。
1.2 研究方法
1.2.1 病例登記
入院時缺血性卒中患者均完成統一的腦卒中入院登記表，全面收集患者的臨床資料（一般情況、既往史及住院期間并發癥）、輔助檢查結果及出院診斷。一般情況包括：年齡、性別、入院時收縮壓/舒張壓；既往史包括：高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、心房顫動、吸煙史、飲酒史、卒中史；住院期間并發癥包括：呼吸道感染、泌尿道感染、腸道感染、消化道出血、繼發性癲癇等。
1.2.2 影像學分析
對頭顱 MRI 資料進行分析，通過 T1 加權像、T2 加權像及液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列并根據下述標準統計影像學改變并進行評分。由 2 位神經內科醫生共同完成，如有意見不一致共同協商決定。依據下述評分方法，評估 10 例患者頭顱 MRI 影像學改變，將兩人評分結果行 Kappa 一致性檢驗：基底節區 EPVS、半卵圓中心 EPVS、側腦室周圍白質高信號（white matter hyperintensity，WMH）、深部 WMH、腦萎縮 Kappa 值分別為 0.70、0.76、0.80、0.70、0.75。
① EPVS：為光滑的圓形、卵圓形或線性的結構，在 T1 加權像及 FLAIR 上呈低信號，T2 加權像上呈高信號，無占位效應，類似于腦脊液信號。FLAIR 像上低信號周圍缺乏高信號影，可與陳舊性腦梗死病灶鑒別[9]。分 2 個區域（基底節區及半卵圓中心）計數 EPVS 的數量并按 0～4 分評分：0 分，無 EPVS；1 分，1～10 個 EPVS；2 分，11～20 個 EPVS；3 分，21～40 個 EPVS；4 分，>40 個 EPVS[6]。計數單側數量最多的層面[3]。如果一側因梗死灶影響 EPVS 計數，則計數病灶對側。
② WMH：分為側腦室周圍 WMH 與深部 WMH。根據 Fazekas 量表 0～3 分制評分[10]。
③ 腦萎縮：分為深部腦萎縮與表層腦萎縮，與同齡正常人比較后按 0～3 分評分：0 分，無；1 分，輕度；2 分，中度；3 分，重度[11]。總的腦萎縮評分等于兩者之和（0～6 分）[12]。
④ 腔隙性腦梗死：病灶位于大腦半球深部結構（基底節、丘腦、內囊、放射冠）或腦干等部位。新發：直徑 3～20 mm，彌散加權成像上高信號或 T1 低信號、T2 像上高信號及 FLARE 像上高信號且有伴隨癥狀。陳舊性：直徑 3～15 mm，T1 低信號，T2 像上高信號，FLARE 像上中間低信號，周圍一圈高信號[13]。統計其數量。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 22.0 軟件包對數據進行統計分析。正態分布計量資料采用均數±標準差表示，兩組間比較采用 t 檢驗；不滿足正態分布的計量資料采用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，兩組間比較采用秩和檢驗。計數資料采用例數和百分比表示，兩組間比較采用 χ2檢驗。采用多因素 logistic 回歸對影響不同部位 EPVS 的因素進行分析。變量設置：連續變量和無序二分類變量直接引入；有序分類變量轉化為二分類變量引入，即側腦室周圍 WMH 及深部 WMH 按評分 0～1 分/2～3 分劃分為無或輕度/重度兩組，總的腦萎縮評分按 0～3 分/4～6 分劃分為無或輕度/重度兩組，根據評分結果基底節區 EPVS 按 0～1 分/2～4 分為無或輕度/重度兩組，半卵圓中心 EPVS 按 0～2 分/3～4 分為無或輕度/重度[14]。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者基本情況
登記患者 375 例，符合標準 170 例，其中男 98 例，女 72 例；平均年齡（63.34±1.13）歲；入院時，收縮壓（148.59±1.99）mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa），舒張壓（86.15±1.13） mm Hg。患者基線特征見表 1。
表1
患者基線特征（n=170）
2.2 急性腦卒中患者 EPVS 的分布情況
97.6% 的患者基底節區可見 EPVS，納入患者半卵圓中心均可見 EPVS；基底節區 EPVS 評分以分值 1 分與 2 分最常見，半卵圓中心 EPVS 以分值 2 分及 3 分多見。見表 2。
表2
EPVS 評分情況（n=170）
2.3 影響急性腦卒中患者中 EPVS 嚴重程度的因素
2.3.1 單因素分析
基底節區重度 EPVS 與無或輕度 EPVS 患者在年齡、高血壓、側腦室周圍 WMH、深部 WMH、腦萎縮及腔隙性腦梗死分布上差異有統計學意義（P<0.05）。半卵圓中心分布的 EPVS 在重度側腦室周圍 WMH 患者中更多見（P<0.05）。見表 3、4。
表3
基底節區重度 EPVS 與無或輕度 EPVS 患者臨床特征比較
表4
半卵圓中心重度 EPVS 與無或輕度 EPVS 患者臨床特征比較
2.3.2 多因素分析
將單因素檢驗結果中可能影響 EPVS 的因素（P≤0.10）納入多因素 logistic 逐步回歸模型進行分析，結果顯示，年齡、高血壓、側腦室周圍 WMH 與基底節區 EPVS 有關（P<0.05）；側腦室周圍 WMH 與半卵圓中心 EPVS 有關（P<0.05）。見表 5、6。
表5
影響基底節 EPVS 的多因素 logistic 逐步回歸分析
表6
影響半卵圓中心 EPVS 的多因素 logistic 逐步回歸分析
3 討論
本研究發現 EPVS 在缺血性卒中患者中很常見，97.6% 的患者于基底節區可見 EPVS，相比基底節區，半卵圓中心有更多的 EPVS 分布，與已有研究[4]結果一致。目前關于 EPVS 形成的病理生理機制仍不清楚，基底節區與半卵圓中心 EPVS 形成可能有不同機制[14-16]。本研究顯示基底節區 EPVS 嚴重程度與年齡、側腦室周圍 WMH 及高血壓獨立相關，而半卵圓中心 EPVS 僅與側腦室周圍 WMH 獨立相關，且基底節區 EPVS 相比半卵圓中心 EPVS 與側腦室周圍 WMH 關系更密切。
在本研究中，年齡與基底節區 EPVS 獨立相關，與一些研究[10, 16]結果一致，但也有關于年齡只與半卵圓中心 EPVS 相關[14]或年齡與半卵圓中心及基底節區 EPVS 均相關[17]的報道，可能由于研究人群、病例數及評分方法的不同導致上述研究結果有所差異。本研究未發現 EPVS 與腦萎縮具有獨立的相關性，與已有研究[10, 16]結果一致，腦萎縮與年齡具有相關性，本研究僅在單因素分析時發現嚴重的腦萎縮在基底節區重度 EPVS 組中更常見，這可能與基底節區重度 EPVS 組年齡較大有關。
已有研究發現基底節區 EPVS 與深部白質病變及側腦室白質病變均相關[5]。在本研究中，基底節區 EPVS 僅與側腦室周圍 WMH 獨立相關而與深部 WMH 無關，這可能與深部白質 WMH>1 分患者較少有關（深部白質 WMH>1 分患者占總數的 8.8%，側腦室周圍 WMH>1 分患者占總數的 22.4%）。亦有研究發現腔隙性腦梗死是影響基底節區 EPVS 嚴重程度的獨立因素[4]，但在本研究中兩者僅在單因素分析時具有相關性，這可能與樣本量較小有關。
本研究發現高血壓僅與基底節區 EPVS 有關，而與半卵圓中心 EPVS 無關，這可能與高血壓易影響深部的小血管有關[15]。這與已有研究發現較高動態血壓監測結果只與基底節區 EPVS 有關而與半卵圓中心 EPVS 無關[18]的結果一致。本研究同時發現腦白質病變與基底節區 EPVS 更相關，綜上本研究表明基底節區 EPVS 可能是高血壓性腦小血管病的表現。
有研究指出基底節區 EPVS 嚴重程度與腦內 WMH 及小動脈閉塞性卒中有關，而半卵圓中心 EPVS 與上述因素無關[5]；年齡、深部腦微出血、WMH 評分與基底節區 EPVS 嚴重程度獨立相關，只有年齡與半卵圓中心 EPVS 獨立相關[17]。亦有研究表明基底節區 EPVS 可能是高血壓性腦小血管病的表現[5, 17]。有研究在關于 93 例存在認知功能損害患者的研究中指出，基底節區 EPVS 與高血壓獨立相關，而半卵圓中心 EPVS 與腦葉微出血獨立相關，腦葉微出血可能是腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）的表現，重度的半卵圓中心 EPVS 可能是顱內淀粉樣物質沉積的標志[15]。Yakushiji 等[14]關于 1 575 名健康人群的研究中指出，基底節區 EPVS 嚴重程度與深部微出血獨立相關，半卵圓中心 EPVS 嚴重程度與腦葉微出血獨立相關，同時基底節區 EPVS 相比半卵圓中心 EPVS 與高血壓、陳舊性腔隙性腦梗死灶、腦內白質病變更相關，研究者認為基底節區的 EPVS 可能僅是高血壓性腦小血管病的表現，而半卵圓中心分布的 EPVS 可能既是高血壓性腦小血管病的表現也是 CAA 的影像學改變。CAA 患者腦內血管壁淀粉樣物質沉積，影響了組織間液排除，從而導致血管周圍間隙擴大，這可能是 EPVS 形成的另一重要原因[19]。淀粉樣物質多沉積于皮質及軟腦膜的動脈，深部的穿通動脈往往不受影響，這可能是 CAA 患者中嚴重增多的 EPVS 常位于半卵圓中心的原因[20]。高血壓更易影響深部的小動脈，但同時也能影響皮質的小動脈，這可能導致基底節區及半卵圓中心 EPVS 均與高血壓性腦小血管病相關的原因。綜上研究，目前認為基底節區 EPVS 與高血壓相關性腦小血管病更相關，而半卵圓中心分布的 EPVS 可能是特殊類型的小血管病（如 CAA）的影像改變，或同是高血壓性腦小血管病與 CAA 的影像學改變。本研究中因條件限制，患者未同時完成磁敏感磁共振，所以在本研究中未能觀察腦微出血與 EPVS 分布的關系，從目前研究看腦葉微出血可能與半卵圓中心 EPVS 獨立相關，而基底節區 EPVS 可能與深部微出血獨立相關，在今后研究中將進一步驗證。
綜上，EPVS 在缺血性腦卒中患者中很常見，半卵圓中心 EPVS 數量較基底節區更多。與半卵圓中心 EPVS 比較，基底節區 EPVS 與高血壓性腦小血管病更相關，可能是高血壓性腦小血管病的標志。
血管周圍間隙是軟腦膜隨著穿通動脈和流出靜脈進出腦實質時延續形成的圍繞在血管周圍的一種結構[1]。擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）在 MRI 上可被觀察到[2]；目前研究認為 EPVS 屬于腦小血管病的一種影像學改變[3-5]，既往認為其很少導致腦組織損害而被視為正常生理改變，然而已有研究發現它與認知功能損害[6]、炎癥反應[7]等有關。但其形成機制仍不清楚，本研究通過前瞻性連續登記入院腦卒中患者，收集相關資料，以了解缺血性腦卒中患者中 EPVS 分布及不同部位 EPVS 嚴重程度的影響因素。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
前瞻性登記 2014 年 2 月 1 日—11 月 1 日于簡陽市人民醫院及四川大學華西醫院神經內科連續入院的缺血性腦卒中患者。診斷標準：符合 1989 年世界衛生組織腦卒中診斷標準[8]；排除非血管性病因；經頭顱 CT 和（或）MRI 檢查排除腦出血。納入標準：① 符合上述診斷標準；② 首發或既往有腦卒中病史但病前生活能自理；③ 發病至入院時間≤14 d。排除標準：① 入院后未完善頭顱 MRI 檢查；② 合并嚴重的肝腎功能衰竭或其他嚴重疾病。
1.2 研究方法
1.2.1 病例登記
入院時缺血性卒中患者均完成統一的腦卒中入院登記表，全面收集患者的臨床資料（一般情況、既往史及住院期間并發癥）、輔助檢查結果及出院診斷。一般情況包括：年齡、性別、入院時收縮壓/舒張壓；既往史包括：高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、心房顫動、吸煙史、飲酒史、卒中史；住院期間并發癥包括：呼吸道感染、泌尿道感染、腸道感染、消化道出血、繼發性癲癇等。
1.2.2 影像學分析
對頭顱 MRI 資料進行分析，通過 T1 加權像、T2 加權像及液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列并根據下述標準統計影像學改變并進行評分。由 2 位神經內科醫生共同完成，如有意見不一致共同協商決定。依據下述評分方法，評估 10 例患者頭顱 MRI 影像學改變，將兩人評分結果行 Kappa 一致性檢驗：基底節區 EPVS、半卵圓中心 EPVS、側腦室周圍白質高信號（white matter hyperintensity，WMH）、深部 WMH、腦萎縮 Kappa 值分別為 0.70、0.76、0.80、0.70、0.75。
① EPVS：為光滑的圓形、卵圓形或線性的結構，在 T1 加權像及 FLAIR 上呈低信號，T2 加權像上呈高信號，無占位效應，類似于腦脊液信號。FLAIR 像上低信號周圍缺乏高信號影，可與陳舊性腦梗死病灶鑒別[9]。分 2 個區域（基底節區及半卵圓中心）計數 EPVS 的數量并按 0～4 分評分：0 分，無 EPVS；1 分，1～10 個 EPVS；2 分，11～20 個 EPVS；3 分，21～40 個 EPVS；4 分，>40 個 EPVS[6]。計數單側數量最多的層面[3]。如果一側因梗死灶影響 EPVS 計數，則計數病灶對側。
② WMH：分為側腦室周圍 WMH 與深部 WMH。根據 Fazekas 量表 0～3 分制評分[10]。
③ 腦萎縮：分為深部腦萎縮與表層腦萎縮，與同齡正常人比較后按 0～3 分評分：0 分，無；1 分，輕度；2 分，中度；3 分，重度[11]。總的腦萎縮評分等于兩者之和（0～6 分）[12]。
④ 腔隙性腦梗死：病灶位于大腦半球深部結構（基底節、丘腦、內囊、放射冠）或腦干等部位。新發：直徑 3～20 mm，彌散加權成像上高信號或 T1 低信號、T2 像上高信號及 FLARE 像上高信號且有伴隨癥狀。陳舊性：直徑 3～15 mm，T1 低信號，T2 像上高信號，FLARE 像上中間低信號，周圍一圈高信號[13]。統計其數量。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 22.0 軟件包對數據進行統計分析。正態分布計量資料采用均數±標準差表示，兩組間比較采用 t 檢驗；不滿足正態分布的計量資料采用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，兩組間比較采用秩和檢驗。計數資料采用例數和百分比表示，兩組間比較采用 χ2檢驗。采用多因素 logistic 回歸對影響不同部位 EPVS 的因素進行分析。變量設置：連續變量和無序二分類變量直接引入；有序分類變量轉化為二分類變量引入，即側腦室周圍 WMH 及深部 WMH 按評分 0～1 分/2～3 分劃分為無或輕度/重度兩組，總的腦萎縮評分按 0～3 分/4～6 分劃分為無或輕度/重度兩組，根據評分結果基底節區 EPVS 按 0～1 分/2～4 分為無或輕度/重度兩組，半卵圓中心 EPVS 按 0～2 分/3～4 分為無或輕度/重度[14]。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者基本情況
登記患者 375 例，符合標準 170 例，其中男 98 例，女 72 例；平均年齡（63.34±1.13）歲；入院時，收縮壓（148.59±1.99）mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa），舒張壓（86.15±1.13） mm Hg。患者基線特征見表 1。
表1
患者基線特征（n=170）
2.2 急性腦卒中患者 EPVS 的分布情況
97.6% 的患者基底節區可見 EPVS，納入患者半卵圓中心均可見 EPVS；基底節區 EPVS 評分以分值 1 分與 2 分最常見，半卵圓中心 EPVS 以分值 2 分及 3 分多見。見表 2。
表2
EPVS 評分情況（n=170）
2.3 影響急性腦卒中患者中 EPVS 嚴重程度的因素
2.3.1 單因素分析
基底節區重度 EPVS 與無或輕度 EPVS 患者在年齡、高血壓、側腦室周圍 WMH、深部 WMH、腦萎縮及腔隙性腦梗死分布上差異有統計學意義（P<0.05）。半卵圓中心分布的 EPVS 在重度側腦室周圍 WMH 患者中更多見（P<0.05）。見表 3、4。
表3
基底節區重度 EPVS 與無或輕度 EPVS 患者臨床特征比較
表4
半卵圓中心重度 EPVS 與無或輕度 EPVS 患者臨床特征比較
2.3.2 多因素分析
將單因素檢驗結果中可能影響 EPVS 的因素（P≤0.10）納入多因素 logistic 逐步回歸模型進行分析，結果顯示，年齡、高血壓、側腦室周圍 WMH 與基底節區 EPVS 有關（P<0.05）；側腦室周圍 WMH 與半卵圓中心 EPVS 有關（P<0.05）。見表 5、6。
表5
影響基底節 EPVS 的多因素 logistic 逐步回歸分析
表6
影響半卵圓中心 EPVS 的多因素 logistic 逐步回歸分析
3 討論
本研究發現 EPVS 在缺血性卒中患者中很常見，97.6% 的患者于基底節區可見 EPVS，相比基底節區，半卵圓中心有更多的 EPVS 分布，與已有研究[4]結果一致。目前關于 EPVS 形成的病理生理機制仍不清楚，基底節區與半卵圓中心 EPVS 形成可能有不同機制[14-16]。本研究顯示基底節區 EPVS 嚴重程度與年齡、側腦室周圍 WMH 及高血壓獨立相關，而半卵圓中心 EPVS 僅與側腦室周圍 WMH 獨立相關，且基底節區 EPVS 相比半卵圓中心 EPVS 與側腦室周圍 WMH 關系更密切。
在本研究中，年齡與基底節區 EPVS 獨立相關，與一些研究[10, 16]結果一致，但也有關于年齡只與半卵圓中心 EPVS 相關[14]或年齡與半卵圓中心及基底節區 EPVS 均相關[17]的報道，可能由于研究人群、病例數及評分方法的不同導致上述研究結果有所差異。本研究未發現 EPVS 與腦萎縮具有獨立的相關性，與已有研究[10, 16]結果一致，腦萎縮與年齡具有相關性，本研究僅在單因素分析時發現嚴重的腦萎縮在基底節區重度 EPVS 組中更常見，這可能與基底節區重度 EPVS 組年齡較大有關。
已有研究發現基底節區 EPVS 與深部白質病變及側腦室白質病變均相關[5]。在本研究中，基底節區 EPVS 僅與側腦室周圍 WMH 獨立相關而與深部 WMH 無關，這可能與深部白質 WMH>1 分患者較少有關（深部白質 WMH>1 分患者占總數的 8.8%，側腦室周圍 WMH>1 分患者占總數的 22.4%）。亦有研究發現腔隙性腦梗死是影響基底節區 EPVS 嚴重程度的獨立因素[4]，但在本研究中兩者僅在單因素分析時具有相關性，這可能與樣本量較小有關。
本研究發現高血壓僅與基底節區 EPVS 有關，而與半卵圓中心 EPVS 無關，這可能與高血壓易影響深部的小血管有關[15]。這與已有研究發現較高動態血壓監測結果只與基底節區 EPVS 有關而與半卵圓中心 EPVS 無關[18]的結果一致。本研究同時發現腦白質病變與基底節區 EPVS 更相關，綜上本研究表明基底節區 EPVS 可能是高血壓性腦小血管病的表現。
有研究指出基底節區 EPVS 嚴重程度與腦內 WMH 及小動脈閉塞性卒中有關，而半卵圓中心 EPVS 與上述因素無關[5]；年齡、深部腦微出血、WMH 評分與基底節區 EPVS 嚴重程度獨立相關，只有年齡與半卵圓中心 EPVS 獨立相關[17]。亦有研究表明基底節區 EPVS 可能是高血壓性腦小血管病的表現[5, 17]。有研究在關于 93 例存在認知功能損害患者的研究中指出，基底節區 EPVS 與高血壓獨立相關，而半卵圓中心 EPVS 與腦葉微出血獨立相關，腦葉微出血可能是腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）的表現，重度的半卵圓中心 EPVS 可能是顱內淀粉樣物質沉積的標志[15]。Yakushiji 等[14]關于 1 575 名健康人群的研究中指出，基底節區 EPVS 嚴重程度與深部微出血獨立相關，半卵圓中心 EPVS 嚴重程度與腦葉微出血獨立相關，同時基底節區 EPVS 相比半卵圓中心 EPVS 與高血壓、陳舊性腔隙性腦梗死灶、腦內白質病變更相關，研究者認為基底節區的 EPVS 可能僅是高血壓性腦小血管病的表現，而半卵圓中心分布的 EPVS 可能既是高血壓性腦小血管病的表現也是 CAA 的影像學改變。CAA 患者腦內血管壁淀粉樣物質沉積，影響了組織間液排除，從而導致血管周圍間隙擴大，這可能是 EPVS 形成的另一重要原因[19]。淀粉樣物質多沉積于皮質及軟腦膜的動脈，深部的穿通動脈往往不受影響，這可能是 CAA 患者中嚴重增多的 EPVS 常位于半卵圓中心的原因[20]。高血壓更易影響深部的小動脈，但同時也能影響皮質的小動脈，這可能導致基底節區及半卵圓中心 EPVS 均與高血壓性腦小血管病相關的原因。綜上研究，目前認為基底節區 EPVS 與高血壓相關性腦小血管病更相關，而半卵圓中心分布的 EPVS 可能是特殊類型的小血管病（如 CAA）的影像改變，或同是高血壓性腦小血管病與 CAA 的影像學改變。本研究中因條件限制，患者未同時完成磁敏感磁共振，所以在本研究中未能觀察腦微出血與 EPVS 分布的關系，從目前研究看腦葉微出血可能與半卵圓中心 EPVS 獨立相關，而基底節區 EPVS 可能與深部微出血獨立相關，在今后研究中將進一步驗證。
綜上，EPVS 在缺血性腦卒中患者中很常見，半卵圓中心 EPVS 數量較基底節區更多。與半卵圓中心 EPVS 比較，基底節區 EPVS 與高血壓性腦小血管病更相關，可能是高血壓性腦小血管病的標志。
