引用本文： 高宇飛, 譚惠文, 安振梅. 妊娠合并庫欣綜合征一例. 華西醫學, 2018, 33(5): 629-632. doi: 10.7507/1002-0179.201804088 復制
病例介紹 患者，女，34 歲。因“血糖異常 4 年，向心性肥胖 1+ 年，血壓升高 1 個月”入院。患者 4 年前第 1 次妊娠，于當地醫院測血糖異常并診斷為“妊娠糖尿病”，產后未予特別關注。1+ 年前出現向心性肥胖，飲食控制及運動減肥無效，同年于外院行口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）示空腹血糖 5.37 mmol/L，餐后 2 h 血糖 10.76 mmol/L，此后不久即發現懷孕（宮內雙活胎），于當地控制血糖及保胎治療，妊娠中患者逐漸出現面部、背部痤瘡，腹部紫紋，毛發增多，發際線降低。于妊娠 28 周時查促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH） 1.15 ng/L（參考值 5.0～78 ng/L），血漿總皮質醇（plasma total cortisol，PTC）晝夜節律消失，PTC-00:00 16.32 μg/dL，PTC-08:00 12.52 μg/dL，PTC-16:00 15.47 μg/dL，未進一步檢查。患者于妊娠 32 周時行剖宮產術產下兩男嬰（分別予重癥監護 10+ d，1 個月后回家喂養）。剖宮產 2 周后復診行 1 mg 地塞米松抑制試驗顯示皮質醇未被抑制，腹部增強 CT 顯示左側腎上腺外支 22 mm 占位。行蝶鞍區 MRI 示垂體未見異常。產后 2 周測血壓為 160/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），口服降壓藥效果欠佳。產后 40 d 于 2016 年 4 月 28 日入我院內分泌科，體格檢查：血壓 164/110 mm Hg，滿月臉，發際線降低，胡須明顯，面部、頸部、背部痤瘡，腹型肥胖，腹部彌漫網狀寬大紫紋。
輔助檢查（表 1）：PTC 晝夜節律消失，ACTH 2.24 ng/L，PTC-08:00 1 027.00 nmol/L、PTC-24:00 654.10 nmol/L； 24 h 尿游離皮質醇 585.9 μg/24 h，反復發生低血鉀，測得血鉀最低 2.32 mmol/L，OGTT 試驗顯示空腹血糖 5.18 mmol/L，餐后 2 h 血糖 11.94 mmol/L，醛固酮（臥位）11.65 ng/dL（參考值 4.5～17.5 ng/dL），血漿醛固酮/腎素活性比值（aldosterone/renin ratio，ARR）3.34 ng/dL∶ng/（mL·h）（正常），骨密度檢查顯示股骨頸、全髖平均 Z 值：–1.7、–1.7；腰 1-腰 4 平均 Z 值：–2.8。頭部 MRI 示垂體、蝶鞍形態未見明顯異常（圖 1）。腎上腺增強 CT：左腎上腺 2.7 cm×2.5 cm 軟組織密度結節影，均勻強化，左腎上腺腺瘤？（圖 2）。考慮患者患腎上腺來源的非 ACTH 依賴性庫欣綜合征（Cushing syndrome，CS）可能性大，于 2016 年 5 月 11 日行全身麻醉下腹腔鏡下左側腎上腺腫瘤切除術及腎周粘連松解術，手術過程順利，術后病理檢查顯示：左腎上腺皮質腺瘤。術后予潑尼松替代治療（早上 10 mg，下午 5 mg）及補鉀、補鈣、改善骨質疏松，1 周后復查血壓 140/94 mm Hg，血鉀 3.6 mmol/L，ACTH 1.05 ng/L。出院后于門診調整激素劑量并逐漸減停，術后 2 個月復查 ACTH 18.46 ng/L。術后 2 年復查腹部 MRI 未見腺瘤復發，復查 ACTH 45.84 ng/L，PTC-08:00 295.30 nmol/L，24 h 尿游離皮質醇 100.9 μg/24 h，OGTT 示空腹血糖 4.62 mmol/L，餐后 2 h 血糖 10.70 mmol/L，糖化血紅蛋白 4.9%，血鉀 3.67 mmol/L。目前患者滿月臉、水牛背、紫紋及痤瘡完全消失，體質量恢復至孕前水平，皮膚毛發明顯減少，兩男孩至今生長發育正常。
表1
本例 CS 患者術前實驗室檢查結果一覽表
圖1
患者頭部磁敏感成像普通掃描
顱內未見明顯異常
圖2
患者腎臟及腎上腺 CT 增強掃描
討論 妊娠合并 CS 自 1953 年報道第 1 例以來[1]，至 2017 年世界范圍內總計報道僅 200 例左右[2]，屬于罕見疾病，至今沒有針對妊娠期 CS 的診治共識。同時由于妊娠期母體生理變化的干擾，臨床上對該病容易出現誤診、漏診。其發生與孕婦及胎兒的多種并發癥密切相關，考慮到胎兒及母體的安全因素，該病治療方案的選擇也面臨諸多矛盾。
① 病因。本例患者存在妊娠期非 ACTH 依賴性 CS，2005 年有學者總結了自 1953 年以來的共 136 例妊娠合并 CS 的報道，顯示腎上腺皮質腺瘤占 46%（56 例），為第一大病因，庫欣病占 33%（40 例），腎上腺皮質癌占 10%（12 例），其余為 Carney 綜合征、嗜鉻細胞瘤、非 ACTH 依賴性腎上腺增生、異位 ACTH 綜合征。與之不同的是，在非妊娠的 CS 患者中，庫欣病是第一大病因，占比 58%～70%[3]。調查顯示妊娠和非妊娠 CS 患者的病因分布存在明顯差異，可能原因是，庫欣病患者的垂體腺瘤同時分泌過量的皮質醇和雄激素，而腎上腺皮質腺瘤單純分泌皮質醇，這一區別可能導致庫欣病患者更難受孕[4-5]，進而表現為妊娠患者多以腎上腺皮質腺瘤導致的 CS 為主。2015 年有學者再次總結了既往及近 10 年新發的個案報道共 214 例妊娠期 CS，其中包括了分娩后 12 個月內被診斷為 CS 的病例，分析顯示在妊娠期 CS 患者中，主要病因為腎上腺皮質腺瘤，占 44.1%，庫欣病占 28.2%，腎上腺皮質癌占 9.4%，妊娠誘導的 CS 占 13.2%[2]，調查再次印證了以往的病因分析，其中妊娠誘導的 CS 患者的死產、流產幾率明顯升高。妊娠誘導 CS 的機制可能是妊娠期母體內的高水平人絨毛膜促性腺激素刺激了存在于腎上腺上的促黃體生成素/絨毛膜促性腺激素受體，該受體與 ACTH 受體同屬 G 蛋白偶聯受體家族，可產生類似 ACTH 受體的作用，進而導致了腎上腺增生并產生大量皮質醇，造成孕期一過性 CS[6-7]。本例患者確診為腎上腺皮質腺瘤所致的 CS，屬于妊娠合并 CS 的最常見病因類型。
② 臨床表現。本例患者存在典型的 CS 臨床表現，如滿月臉、水牛背、體質量增加、向心性肥胖等。其表現與非妊娠 CS 患者類似，妊娠合并 CS 可導致母體和胎兒兩個方面的影響，對母體而言，患者可能并發高血壓、糖尿病/糖耐量異常、先兆子癇、骨質疏松/骨折、心力衰竭、精神異常、傷口感染[3]，導致母體病死率顯著升高。對胎兒而言，盡管有研究認為胎盤中的 11β-羥基類固醇脫氫酶 2（11-β-hydroxy steroid dehydrogenase type 2，11-βHSD2）可以大量代謝皮質醇進而保護胎兒不受高皮質醇血癥的影響，但有研究分析顯示該病患者胎兒的死亡率和并發癥發生率明顯提高[2]，包括早產、死產、自發流產、新生兒夭折、胎兒宮內生長受限、腎上腺功能減退、胎兒畸形、心室出血等[3]。本例患者有典型的庫欣面容、妊娠期糖耐量異常、高血壓、骨質疏松。此外還出現了低鉀血癥，CS 患者的高血皮質醇水平產生的鹽皮質激素效應，使排鉀增加；且 CS 患者體內 11-βHSD2 可能存在缺陷，使皮質醇轉換為無活性的皮質素的量減少，增加了皮質醇與鹽皮質激素受體的結合，進一步加重了水鈉潴留和低鉀血癥[8]。本例患者術前頻繁發作低鉀血癥，查 ARR 排除原發性醛固酮增多癥，手術 1 周后血鉀恢復正常水平，顯示低鉀血癥與腎上腺皮質腺瘤引起的 CS 相關。
③ 診斷及鑒別診斷。妊娠合并 CS 的診斷目前尚無明確標準，通常對疑診患者采用內分泌實驗室檢查結合影像學表現的方式進行診斷，包括 CS 的診斷和進一步明確病因。2015 年中國庫欣病診治專家共識推薦以下任一 CS 篩查試驗：至少 2 次 24 h 尿游離皮質醇測定、午夜唾液皮質醇測定、1 mg 過夜地塞米松抑制試驗、經典小劑量地塞米松抑制試驗，若 2 項以上異常則高度懷疑 CS[9]。血漿 ACTH 和甲狀旁腺激素測定對于鑒別 ACTH 依賴性和 ACTH 非依賴性 CS 有價值，如血 ACTH 低于正常參考值考慮 ACTH 非依賴性 CS。大劑量地塞米松抑制試驗、促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）興奮試驗和去氨加壓素興奮試驗主要用于鑒別庫欣病和異位 ACTH 綜合征。影像學檢查包括鞍區增強 MRI、腎上腺 CT 或 MRI、彩色多普勒超聲等，用于發現垂體及腎上腺及周圍的腫瘤性病變。雙側巖下竇采血測定 ACTH 水平是鑒別 ACTH 依賴性 CS 的重要手段和金標準，可有效區別庫欣病和異位 ACTH 綜合征。其他少用的影像檢查還包括正電子發射計算機體層掃描術（positron emission tomography，PET）或 PET-CT，它們可能對發現神經內分泌瘤有額外幫助[10]，對于妊娠人群，上述實驗室檢查存在局限。在正常妊娠條件下，在胎盤分泌的 CRH、ACTH、皮質醇結合球蛋白（cortisol-binding globulin，CBG）等作用下，血皮質醇、尿游離皮質醇、血 ACTH、血 CRH、血 CBG、唾液皮質醇水平均升高，且在孕中-晚期達到高峰[3]，也有報道顯示妊娠早期血 ACTH 水平可能偏低[11-12]，可能的原因是孕早期雌、孕激素對 ACTH 的分泌的抑制作用占主導地位，而妊娠后期由于胎盤分泌激素作用旺盛和產前應激狀態使血 ACTH 水平快速升高[11]。由于血清游離皮質醇和總皮質醇在妊娠期間呈持續上升趨勢，多數個案報告血漿總皮質醇可上升至正常非妊娠水平的 2～3 倍[13-14]，游離皮質醇可提高 2～4 倍，24 h 尿皮質醇可在孕晚期達到 3 倍正常值水平[15]，但是正常妊娠時皮質醇分泌的晝夜節律仍然存在。綜上，正常妊娠時可以出現地塞米松抑制試驗不能抑制皮質醇分泌、24 h 尿皮質醇或唾液皮質醇測定升高的情況，易造成假陽性結果。由于妊娠合并 CS 的病例很少，現在的診斷標準為經驗性，2011 年中華醫學會內分泌學分會 CS 專家共識認為妊娠中晚期尿皮質醇高于正常值 3 倍，以及皮質醇分泌晝夜節律消失可提示 CS[16]，再結合影像學進一步定位診斷，由于 PET、CT 存在放射性，MRI 造影劑存在致畸作用，一般禁用于孕婦，腎臟超聲檢查成為篩查腎上腺皮質瘤的理想選擇。對于疑診垂體瘤的妊娠患者而言，雖然 MRI 平掃對胎兒的安全性尚未完全明確[17]，必要時經權衡利弊仍應該使用以明確診斷。國外有個案報道對孕早期疑診患者通過高分辨 MRI 增強掃描以及雙側巖下竇采血明確診斷庫欣病，經手術治療后患者分娩順利，隨訪 3 個月胎兒發育正常[18]。國外多數個案報道顯示孕期 CS 患者 ACTH 明顯降低[3]，也有個案顯示 ACTH 明顯高于參考值上限（60 pg/mL，參考值 5～27 pg/mL）[18]，本例患者 ACTH 低于參考值下限，顯示高皮質醇血癥對下丘腦-垂體-腎上腺軸的反饋抑制可能仍起主要作用。其 24 h 尿游離皮質醇明顯高出正常值 3 倍以上，晝夜節律消失，符合典型的 CS 特點。
④ 治療和隨訪。妊娠合并 CS 的治療包括藥物治療和手術治療 2 個方面，一般認為在孕中期行手術治療最佳，原因包括孕早期手術發生自發性流產的可能性大，且胎兒易受各種藥物影響，而孕晚期進行麻醉易導致早產。2011 年中華醫學會內分泌分會 CS 專家共識推薦在妊娠末 3 個月前應行手術治療[16]，包括垂體瘤和腎上腺腫瘤的切除等。國內有個案報道在孕 25 周行單側腎上腺皮質瘤切除術，術后隨訪 10 年，母嬰預后良好[19]。CS 的藥物治療包括甲吡酮和酮康唑這類類固醇合成抑制劑，以及糖皮質激素受體拮抗劑米托坦等，因上述藥物在動物實驗中可通過胎盤屏障，有對胎兒的潛在風險，故很少在孕期使用。有學者總結孕期合并各種病因的 CS 患者的治療數據，包括妊娠期間經藥物治療 24 例，手術治療 49 例，其胎兒總體丟失率分別為 20.8% 和 12.5%，均顯著低于無任何治療的 128 例患者的 30.6%（P=0.021），但兩種治療方式均不能改善早產和低出生體質量兒發生率（P>0.10），調查未發現藥物導致的不良事件[2]。國外新近報道 1 例采用口服甲吡酮 0.5 g（3 次/d）、酮康唑 0.4 g（2 次/d）聯合治療妊娠期腎上腺皮質腺瘤所致的 CS，患者拒絕手術，整個妊娠期間堅持服藥，耐受良好，未出現并發癥，后經剖腹產分娩健康男嬰，Apgar 評分 8 分，未出現藥物導致的致畸表現，分娩后經手術切除腺瘤并隨訪 5 年預后良好[20]。綜上可說明藥物治療妊娠合并 CS 或許并非絕對禁忌，在有手術禁忌的情況下可酌情使用或用于圍手術期控制癥狀，且無論哪種治療均可降低胎兒死亡率。由于手術存在風險，治療是否降低母體總體病死率尚不明確。本例患者由于堅持保胎在分娩前未行針對性治療，分娩后行手術治療，術后隨訪 2 年，母嬰預后良好。
妊娠合并 CS 是內分泌科罕見疾病，除了典型庫欣貌等表現外，還需警惕低鉀血癥等不典型情況，妊娠合并 CS 易被妊娠癥狀掩蓋，臨床工作中可使用 24 h 尿游離皮質醇測定、血皮質醇晝夜節律、小劑量地塞米松抑制試驗、MRI、超聲等對孕婦影響較小的檢查手段輔助診斷。手術仍是治療妊娠期 CS 的首選治療方案，孕中期為推薦手術時機。治療成功還有賴于內分泌科、婦產科、泌尿外科、神經外科等多學科協作，爭取早期發現，及時干預該病，進而最大限度改善產婦及胎兒預后。
病例介紹 患者，女，34 歲。因“血糖異常 4 年，向心性肥胖 1+ 年，血壓升高 1 個月”入院。患者 4 年前第 1 次妊娠，于當地醫院測血糖異常并診斷為“妊娠糖尿病”，產后未予特別關注。1+ 年前出現向心性肥胖，飲食控制及運動減肥無效，同年于外院行口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）示空腹血糖 5.37 mmol/L，餐后 2 h 血糖 10.76 mmol/L，此后不久即發現懷孕（宮內雙活胎），于當地控制血糖及保胎治療，妊娠中患者逐漸出現面部、背部痤瘡，腹部紫紋，毛發增多，發際線降低。于妊娠 28 周時查促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH） 1.15 ng/L（參考值 5.0～78 ng/L），血漿總皮質醇（plasma total cortisol，PTC）晝夜節律消失，PTC-00:00 16.32 μg/dL，PTC-08:00 12.52 μg/dL，PTC-16:00 15.47 μg/dL，未進一步檢查。患者于妊娠 32 周時行剖宮產術產下兩男嬰（分別予重癥監護 10+ d，1 個月后回家喂養）。剖宮產 2 周后復診行 1 mg 地塞米松抑制試驗顯示皮質醇未被抑制，腹部增強 CT 顯示左側腎上腺外支 22 mm 占位。行蝶鞍區 MRI 示垂體未見異常。產后 2 周測血壓為 160/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），口服降壓藥效果欠佳。產后 40 d 于 2016 年 4 月 28 日入我院內分泌科，體格檢查：血壓 164/110 mm Hg，滿月臉，發際線降低，胡須明顯，面部、頸部、背部痤瘡，腹型肥胖，腹部彌漫網狀寬大紫紋。
輔助檢查（表 1）：PTC 晝夜節律消失，ACTH 2.24 ng/L，PTC-08:00 1 027.00 nmol/L、PTC-24:00 654.10 nmol/L； 24 h 尿游離皮質醇 585.9 μg/24 h，反復發生低血鉀，測得血鉀最低 2.32 mmol/L，OGTT 試驗顯示空腹血糖 5.18 mmol/L，餐后 2 h 血糖 11.94 mmol/L，醛固酮（臥位）11.65 ng/dL（參考值 4.5～17.5 ng/dL），血漿醛固酮/腎素活性比值（aldosterone/renin ratio，ARR）3.34 ng/dL∶ng/（mL·h）（正常），骨密度檢查顯示股骨頸、全髖平均 Z 值：–1.7、–1.7；腰 1-腰 4 平均 Z 值：–2.8。頭部 MRI 示垂體、蝶鞍形態未見明顯異常（圖 1）。腎上腺增強 CT：左腎上腺 2.7 cm×2.5 cm 軟組織密度結節影，均勻強化，左腎上腺腺瘤？（圖 2）。考慮患者患腎上腺來源的非 ACTH 依賴性庫欣綜合征（Cushing syndrome，CS）可能性大，于 2016 年 5 月 11 日行全身麻醉下腹腔鏡下左側腎上腺腫瘤切除術及腎周粘連松解術，手術過程順利，術后病理檢查顯示：左腎上腺皮質腺瘤。術后予潑尼松替代治療（早上 10 mg，下午 5 mg）及補鉀、補鈣、改善骨質疏松，1 周后復查血壓 140/94 mm Hg，血鉀 3.6 mmol/L，ACTH 1.05 ng/L。出院后于門診調整激素劑量并逐漸減停，術后 2 個月復查 ACTH 18.46 ng/L。術后 2 年復查腹部 MRI 未見腺瘤復發，復查 ACTH 45.84 ng/L，PTC-08:00 295.30 nmol/L，24 h 尿游離皮質醇 100.9 μg/24 h，OGTT 示空腹血糖 4.62 mmol/L，餐后 2 h 血糖 10.70 mmol/L，糖化血紅蛋白 4.9%，血鉀 3.67 mmol/L。目前患者滿月臉、水牛背、紫紋及痤瘡完全消失，體質量恢復至孕前水平，皮膚毛發明顯減少，兩男孩至今生長發育正常。
表1
本例 CS 患者術前實驗室檢查結果一覽表
圖1
患者頭部磁敏感成像普通掃描
顱內未見明顯異常
圖2
患者腎臟及腎上腺 CT 增強掃描
討論 妊娠合并 CS 自 1953 年報道第 1 例以來[1]，至 2017 年世界范圍內總計報道僅 200 例左右[2]，屬于罕見疾病，至今沒有針對妊娠期 CS 的診治共識。同時由于妊娠期母體生理變化的干擾，臨床上對該病容易出現誤診、漏診。其發生與孕婦及胎兒的多種并發癥密切相關，考慮到胎兒及母體的安全因素，該病治療方案的選擇也面臨諸多矛盾。
① 病因。本例患者存在妊娠期非 ACTH 依賴性 CS，2005 年有學者總結了自 1953 年以來的共 136 例妊娠合并 CS 的報道，顯示腎上腺皮質腺瘤占 46%（56 例），為第一大病因，庫欣病占 33%（40 例），腎上腺皮質癌占 10%（12 例），其余為 Carney 綜合征、嗜鉻細胞瘤、非 ACTH 依賴性腎上腺增生、異位 ACTH 綜合征。與之不同的是，在非妊娠的 CS 患者中，庫欣病是第一大病因，占比 58%～70%[3]。調查顯示妊娠和非妊娠 CS 患者的病因分布存在明顯差異，可能原因是，庫欣病患者的垂體腺瘤同時分泌過量的皮質醇和雄激素，而腎上腺皮質腺瘤單純分泌皮質醇，這一區別可能導致庫欣病患者更難受孕[4-5]，進而表現為妊娠患者多以腎上腺皮質腺瘤導致的 CS 為主。2015 年有學者再次總結了既往及近 10 年新發的個案報道共 214 例妊娠期 CS，其中包括了分娩后 12 個月內被診斷為 CS 的病例，分析顯示在妊娠期 CS 患者中，主要病因為腎上腺皮質腺瘤，占 44.1%，庫欣病占 28.2%，腎上腺皮質癌占 9.4%，妊娠誘導的 CS 占 13.2%[2]，調查再次印證了以往的病因分析，其中妊娠誘導的 CS 患者的死產、流產幾率明顯升高。妊娠誘導 CS 的機制可能是妊娠期母體內的高水平人絨毛膜促性腺激素刺激了存在于腎上腺上的促黃體生成素/絨毛膜促性腺激素受體，該受體與 ACTH 受體同屬 G 蛋白偶聯受體家族，可產生類似 ACTH 受體的作用，進而導致了腎上腺增生并產生大量皮質醇，造成孕期一過性 CS[6-7]。本例患者確診為腎上腺皮質腺瘤所致的 CS，屬于妊娠合并 CS 的最常見病因類型。
② 臨床表現。本例患者存在典型的 CS 臨床表現，如滿月臉、水牛背、體質量增加、向心性肥胖等。其表現與非妊娠 CS 患者類似，妊娠合并 CS 可導致母體和胎兒兩個方面的影響，對母體而言，患者可能并發高血壓、糖尿病/糖耐量異常、先兆子癇、骨質疏松/骨折、心力衰竭、精神異常、傷口感染[3]，導致母體病死率顯著升高。對胎兒而言，盡管有研究認為胎盤中的 11β-羥基類固醇脫氫酶 2（11-β-hydroxy steroid dehydrogenase type 2，11-βHSD2）可以大量代謝皮質醇進而保護胎兒不受高皮質醇血癥的影響，但有研究分析顯示該病患者胎兒的死亡率和并發癥發生率明顯提高[2]，包括早產、死產、自發流產、新生兒夭折、胎兒宮內生長受限、腎上腺功能減退、胎兒畸形、心室出血等[3]。本例患者有典型的庫欣面容、妊娠期糖耐量異常、高血壓、骨質疏松。此外還出現了低鉀血癥，CS 患者的高血皮質醇水平產生的鹽皮質激素效應，使排鉀增加；且 CS 患者體內 11-βHSD2 可能存在缺陷，使皮質醇轉換為無活性的皮質素的量減少，增加了皮質醇與鹽皮質激素受體的結合，進一步加重了水鈉潴留和低鉀血癥[8]。本例患者術前頻繁發作低鉀血癥，查 ARR 排除原發性醛固酮增多癥，手術 1 周后血鉀恢復正常水平，顯示低鉀血癥與腎上腺皮質腺瘤引起的 CS 相關。
③ 診斷及鑒別診斷。妊娠合并 CS 的診斷目前尚無明確標準，通常對疑診患者采用內分泌實驗室檢查結合影像學表現的方式進行診斷，包括 CS 的診斷和進一步明確病因。2015 年中國庫欣病診治專家共識推薦以下任一 CS 篩查試驗：至少 2 次 24 h 尿游離皮質醇測定、午夜唾液皮質醇測定、1 mg 過夜地塞米松抑制試驗、經典小劑量地塞米松抑制試驗，若 2 項以上異常則高度懷疑 CS[9]。血漿 ACTH 和甲狀旁腺激素測定對于鑒別 ACTH 依賴性和 ACTH 非依賴性 CS 有價值，如血 ACTH 低于正常參考值考慮 ACTH 非依賴性 CS。大劑量地塞米松抑制試驗、促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）興奮試驗和去氨加壓素興奮試驗主要用于鑒別庫欣病和異位 ACTH 綜合征。影像學檢查包括鞍區增強 MRI、腎上腺 CT 或 MRI、彩色多普勒超聲等，用于發現垂體及腎上腺及周圍的腫瘤性病變。雙側巖下竇采血測定 ACTH 水平是鑒別 ACTH 依賴性 CS 的重要手段和金標準，可有效區別庫欣病和異位 ACTH 綜合征。其他少用的影像檢查還包括正電子發射計算機體層掃描術（positron emission tomography，PET）或 PET-CT，它們可能對發現神經內分泌瘤有額外幫助[10]，對于妊娠人群，上述實驗室檢查存在局限。在正常妊娠條件下，在胎盤分泌的 CRH、ACTH、皮質醇結合球蛋白（cortisol-binding globulin，CBG）等作用下，血皮質醇、尿游離皮質醇、血 ACTH、血 CRH、血 CBG、唾液皮質醇水平均升高，且在孕中-晚期達到高峰[3]，也有報道顯示妊娠早期血 ACTH 水平可能偏低[11-12]，可能的原因是孕早期雌、孕激素對 ACTH 的分泌的抑制作用占主導地位，而妊娠后期由于胎盤分泌激素作用旺盛和產前應激狀態使血 ACTH 水平快速升高[11]。由于血清游離皮質醇和總皮質醇在妊娠期間呈持續上升趨勢，多數個案報告血漿總皮質醇可上升至正常非妊娠水平的 2～3 倍[13-14]，游離皮質醇可提高 2～4 倍，24 h 尿皮質醇可在孕晚期達到 3 倍正常值水平[15]，但是正常妊娠時皮質醇分泌的晝夜節律仍然存在。綜上，正常妊娠時可以出現地塞米松抑制試驗不能抑制皮質醇分泌、24 h 尿皮質醇或唾液皮質醇測定升高的情況，易造成假陽性結果。由于妊娠合并 CS 的病例很少，現在的診斷標準為經驗性，2011 年中華醫學會內分泌學分會 CS 專家共識認為妊娠中晚期尿皮質醇高于正常值 3 倍，以及皮質醇分泌晝夜節律消失可提示 CS[16]，再結合影像學進一步定位診斷，由于 PET、CT 存在放射性，MRI 造影劑存在致畸作用，一般禁用于孕婦，腎臟超聲檢查成為篩查腎上腺皮質瘤的理想選擇。對于疑診垂體瘤的妊娠患者而言，雖然 MRI 平掃對胎兒的安全性尚未完全明確[17]，必要時經權衡利弊仍應該使用以明確診斷。國外有個案報道對孕早期疑診患者通過高分辨 MRI 增強掃描以及雙側巖下竇采血明確診斷庫欣病，經手術治療后患者分娩順利，隨訪 3 個月胎兒發育正常[18]。國外多數個案報道顯示孕期 CS 患者 ACTH 明顯降低[3]，也有個案顯示 ACTH 明顯高于參考值上限（60 pg/mL，參考值 5～27 pg/mL）[18]，本例患者 ACTH 低于參考值下限，顯示高皮質醇血癥對下丘腦-垂體-腎上腺軸的反饋抑制可能仍起主要作用。其 24 h 尿游離皮質醇明顯高出正常值 3 倍以上，晝夜節律消失，符合典型的 CS 特點。
④ 治療和隨訪。妊娠合并 CS 的治療包括藥物治療和手術治療 2 個方面，一般認為在孕中期行手術治療最佳，原因包括孕早期手術發生自發性流產的可能性大，且胎兒易受各種藥物影響，而孕晚期進行麻醉易導致早產。2011 年中華醫學會內分泌分會 CS 專家共識推薦在妊娠末 3 個月前應行手術治療[16]，包括垂體瘤和腎上腺腫瘤的切除等。國內有個案報道在孕 25 周行單側腎上腺皮質瘤切除術，術后隨訪 10 年，母嬰預后良好[19]。CS 的藥物治療包括甲吡酮和酮康唑這類類固醇合成抑制劑，以及糖皮質激素受體拮抗劑米托坦等，因上述藥物在動物實驗中可通過胎盤屏障，有對胎兒的潛在風險，故很少在孕期使用。有學者總結孕期合并各種病因的 CS 患者的治療數據，包括妊娠期間經藥物治療 24 例，手術治療 49 例，其胎兒總體丟失率分別為 20.8% 和 12.5%，均顯著低于無任何治療的 128 例患者的 30.6%（P=0.021），但兩種治療方式均不能改善早產和低出生體質量兒發生率（P>0.10），調查未發現藥物導致的不良事件[2]。國外新近報道 1 例采用口服甲吡酮 0.5 g（3 次/d）、酮康唑 0.4 g（2 次/d）聯合治療妊娠期腎上腺皮質腺瘤所致的 CS，患者拒絕手術，整個妊娠期間堅持服藥，耐受良好，未出現并發癥，后經剖腹產分娩健康男嬰，Apgar 評分 8 分，未出現藥物導致的致畸表現，分娩后經手術切除腺瘤并隨訪 5 年預后良好[20]。綜上可說明藥物治療妊娠合并 CS 或許并非絕對禁忌，在有手術禁忌的情況下可酌情使用或用于圍手術期控制癥狀，且無論哪種治療均可降低胎兒死亡率。由于手術存在風險，治療是否降低母體總體病死率尚不明確。本例患者由于堅持保胎在分娩前未行針對性治療，分娩后行手術治療，術后隨訪 2 年，母嬰預后良好。
妊娠合并 CS 是內分泌科罕見疾病，除了典型庫欣貌等表現外，還需警惕低鉀血癥等不典型情況，妊娠合并 CS 易被妊娠癥狀掩蓋，臨床工作中可使用 24 h 尿游離皮質醇測定、血皮質醇晝夜節律、小劑量地塞米松抑制試驗、MRI、超聲等對孕婦影響較小的檢查手段輔助診斷。手術仍是治療妊娠期 CS 的首選治療方案，孕中期為推薦手術時機。治療成功還有賴于內分泌科、婦產科、泌尿外科、神經外科等多學科協作，爭取早期發現，及時干預該病，進而最大限度改善產婦及胎兒預后。
