氟尿嘧啶類藥物一直是消化道惡性腫瘤系統化學治療（化療）的基石藥物，運用廣泛，除常見消化道毒性、骨髓毒性和手足綜合征外，其心臟血管毒性發病率位列化療藥物第 2 ，僅次于蒽環類，且具有獨特的臨床表現和發病機制。隨著腫瘤心臟病學的興起，氟尿嘧啶類藥物相關性心血管毒性也受到關注。該文分別從流行病學、臨床表現、發病機制和臨床診治進展等方面詳述了氟尿嘧啶類藥物相關性心臟血管毒性。
引用本文： 陳燁, 邱萌. 氟尿嘧啶類藥物相關性心臟毒性診治進展. 華西醫學, 2018, 33(4): 463-467. doi: 10.7507/1002-0179.201804057 復制
氟尿嘧啶類藥物（fluoropyrimidine，FU）是消化道惡性腫瘤系統治療的基石，可用于術后輔助和晚期姑息治療，常用藥物包括氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）及其新型前體藥物（卡培他濱、替吉奧等），主要不良反應（發生率>10%）為消化道毒性、骨髓毒性和手足綜合征，值得注意的是 FU 也是導致心臟毒性的第 2 常見化學治療（化療）藥物[1-2]，其發生率僅次于蒽環類藥物，其心臟毒性的臨床特征和發病機制與蒽環類截然不同。隨著近年交叉學科腫瘤心臟病學（onco-cardiology）的興起，FU 導致的心血管毒性也逐漸受到關注，現實是大多數臨床腫瘤醫生仍對化療相關性心臟毒性缺乏系統性認識和管理。美國臨床腫瘤學會發表了《預防和監測成人癌癥患者心功能障礙指南》，歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）和歐洲心臟病學會分別發布了腫瘤治療相關性心血管毒性的指南或聲明，但對 FU 心臟毒性均一筆帶過。因此，本文將對 FU 相關性心臟血管毒性的流行病學、臨床表現、發病機制和臨床診治進展進行詳述。
1 FU 心臟毒性流行病學特征
文獻報道的 FU 心臟毒性發生率為 1.2%～ 18.0%[3-9]，相關病死率為 0%～8%[10]，發生率間差異可能與 FU 藥物類型、用法、劑量、研究樣本量和分析人群的心臟基礎疾病狀況有關。一項納入 30 個研究的系統分析顯示，5-FU 引起的癥狀性心臟毒性發生率為 0%～20%，卡培他濱則為 3%～35%[10]。不同 FU 用法（推注與持續滴注）分別為 1.6%～3.0%[3, 5]和 2.5%～12.5%[3, 6-7]。而在大樣本（>300 例）研究和無心臟病史患者中，5-FU 心臟毒性發生率明顯較低，為 1.2%～4.3%，低于卡培他濱[5, 8, 11]。
2 FU 心臟毒性臨床表現
心絞痛（胸骨后疼痛）是最常見的 FU 心臟毒性臨床表現，可高達 19% 的患者在接受 FU 后出現[10]，其他常見癥狀包括心悸、氣緊、血壓改變、心肌梗死，少見的嚴重者可出現心肌炎、充血性心力衰竭、心源性休克或猝死、心動過速等。首次心絞痛通常發生在 FU 化療第 1 個周期[12]，出現癥狀的中位時間為 FU 治療開始后 12 h（范圍 3～18 h），可伴有肌鈣蛋白增高或心電圖缺血性改變[13]，部分可被鈣拮抗劑阻斷。此外，無癥狀性心肌缺血和心肌梗死也是 FU 常見的心臟毒性表現，一項用動態心電圖觀察 25 例接受 FU 治療患者心電圖改變的前瞻性研究中，68% 的患者在接受 5-FU 后會出現早期 ST 段改變和 QT 間期延長[14]。另一項納入 358 例患者的前瞻性研究則顯示 10.3% 的患者會出現靜息或勞力狀態下心肌缺血表現。類似地，一項前瞻性研究則報道了高達 35% 的患者在使用 5-FU 后出現心電圖或癥狀診斷的心肌梗死[3]。不同報道間心電圖改變的發生率波動在 4%～88%，這可能與患者既往的心臟疾病相關。在卡培他濱的研究中也存在相似的無癥狀或有癥狀性心臟毒性表現。心力衰竭發生率非常低，多為個案報道，一項前瞻性研究納入 106 例接受 FOLFOX4 輔助化療的結直腸癌患者，觀察 5-FU 化療對長期心功能的影響，結果發現治療后患者血漿 N 末端腦鈉肽前體和乳酸水平雖明顯升高，但不會形成長期的左心室射血功能異常[7]。
3 FU 心臟毒性的發病機制
FU 引起的心臟毒性準確發病機制尚未明確，目前研究多為動物實驗、小樣本或個案報道，眾多結果顯示有多種機制參與其中：① 冠狀動脈血管痙攣被認為是導致心肌缺血的主要原因。心臟超聲和冠狀動脈血管造影研究均觀察到 5-FU 輸注后會出現冠狀動脈及分支動脈收縮[15-16]。Mosseri 等[17]在動物模型中發現 5-FU 可誘發蛋白激酶 C 通路介導下的不依賴于血管內皮細胞損傷的冠狀動脈血管收縮。② 5-FU 直接損傷冠狀動脈血管內皮和導致內皮細胞功能異常。5-FU 作為細胞毒性藥物一方面可直接損傷血管內皮細胞并形成微血栓，繼發的心肌缺血不能被鈣拮抗劑阻斷[11, 18]；另一方面，還可增加細胞膜脂的過氧化反應（一氧化氮）合成增加和分子活性氧介導的細胞內氧化應激反應，導致內皮細胞損傷和凋亡。③ 5-FU 代謝產物氟-β-丙氨酸（alpha-fluoro-beta-alanine，FBAL）和下游產物氟乙酸鹽是已知的心臟毒性物質[19]，部分 5-FU 前體藥物特別是含 5-FU 代謝限速酶-二氫嘧啶脫氫酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD 酶）抑制劑的復合型 FU 如替吉奧，可明顯減少 FBAL 和氟乙酸鹽的產生，在已發生 5-FU 心臟毒性的患者中使用不會再次誘發心毒表現[20]。④ FU 直接損傷心肌。5-FU 可引起全心收縮功能不全，心肌損傷范圍超過冠狀動脈灌注區域[21]；動物模型研究還表明不同劑量、用法 5-FU 導致的心肌損傷表現不同，單次大劑量引起大面積心肌出血性損傷伴冠狀動脈痙攣；而多次小劑量則導致左心室肥大、心肌壞死、動脈壁增厚、內皮細胞凋亡[22]。其他可能機制還包括紅細胞膜通透性改變、Kounis 綜合征（過敏性心絞痛和過敏性心肌梗死）等。
4 FU 心臟毒性的風險評估
FU 化療前心臟風險評估有助于識別高危患者，進行選擇性密切監測。目前大多數研究認為可能的 FU 心臟毒性高危因素主要有：① 基礎心臟病史。此類患者在 FU 治療中發生心絞痛和心肌梗死的概率是無心臟病史者的 4.0～6.8 倍，尤其是有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史者[5, 23]。② 既往發生過化療導致的心臟毒性。此類患者再次導入 FU 類治療時心臟毒性再發率為 45%～90%，病死率為 13%，是初次心臟毒性病死率的 40 倍[21]。③ 5-FU 延長持續輸注或口服卡培他濱。多個研究顯示持續輸注高劑量 5-FU 的心臟毒性發生率在 5.3%～12.5%，明顯高于 5-FU 推注的 1.6%～3.0%[3, 6-7, 24]，而卡培他濱是否增加心臟毒性尚有爭議，文獻報道的發生率為 3%～9%[3-4, 8-9]，高于 5-FU 推注方案，但一項納入 688 例患者的回顧性研究顯示卡培他濱與 5-FU 推注導致的癥狀性心臟毒性發生率無明顯差異[12]。④ 聯合化療或靶向治療，尤其是鉑類藥物（順鉑、卡鉑）會增加 5-FU 心臟毒性[23, 25-26]，雖一個回顧性研究顯示四氫葉酸可增加 FU 心臟毒性風險 1.76 倍，但無統計學意義（P=0.77），且奧沙利鉑或伊立替康均不增加心臟毒性[27]。此外，抗血管生成類靶向藥物如貝伐單抗易誘發高血壓（3/4 級為 8%～12%）、動靜脈血栓（3/4 級為 10%）等心血管毒性，聯合化療時發生率稍高于單純含 FU 化療。⑤ 胸部放射治療（>30 Gy 或>35 Gy）。在淋巴瘤和乳腺癌患者中的研究顯示，胸部放射治療會增加蒽環類藥物的心臟毒性，但關于其與 FU 心臟毒性的研究較少，最近有回顧性研究顯示 5-FU 同步胸部放射治療會增加心臟毒性發生率（重要 23）[28-29]。⑥ 腎功能不全，一小樣本研究顯示患者內生肌酐清除率<30 mL/min，會增加 5-FU 暴露從而心臟毒性增加[12]。
5 FU 心臟毒性的診斷、監測
目前僅有 2012 版 ESMO 腫瘤治療相關性心血管毒性臨床實踐指南發布[30]，其中主要針對蒽環類和紫杉類化療藥物，并未特別提及 FU 心臟毒性的具體診治原則。FU 心臟毒性的表現多樣化，臨床診斷依據主要包括：① 典型癥狀：最常見為胸痛，應特別關注 5-FU 或卡培他濱用藥第 1 個周期的前 5 d[12]；② 心電圖改變：常見為缺血性 ST-T 段改變、早期 QT 間期異常、心律失常，高危患者行動態心電圖可協助診斷無癥狀性心肌缺血和心肌梗死；③ 超聲心動圖：用于判斷心室壁節段性運動異常和心功能異常，通常繼發于缺血性病變和心肌損傷[21]；④ 心肌酶學檢測：對于無癥狀性心臟毒性，心肌酶學異常較少見，這可能與 FU 導致的心肌缺血尚不足以引起心肌壞死有關[7, 31]；⑤ 肌鈣蛋白和腦鈉肽檢測：有前瞻性研究報道有 57% 的患者會出現肌鈣蛋白和腦鈉肽異常，但與心臟毒性時間的關系不明確[32]，在 2012 版 ESMO 指南中推薦用于有心臟病史患者化療中的心臟毒性監測（推薦級別 Ⅲ/Ⅳ）[30]；⑥ 冠狀動脈造影：根據美國心臟病學會/美國心臟協會指南推薦疑診急性冠狀動脈綜合征或需排除急性冠狀動脈綜合征者都應行急癥冠狀動脈造影。
6 FU 心臟毒性的預防
提高腫瘤醫生對化療藥物心臟毒性的認知，治療前仔細篩選心臟毒性高危人群，積極患者控制基礎心臟疾病（如高血壓、心律失常），減少誘發心臟事件因素（如禁煙、降低血糖血脂）等，有助于減少患者發生化療相關性心臟毒性。基于 FU 心臟毒性的主要機制，預防性使用抗心臟病藥物，如鈣拮抗劑、長效硝酸鹽類、β 受體抑制劑、抗氧化劑等藥物在小樣本研究或個案中已有嘗試[10, 33-34]，但目前尚缺乏高級別證據支持常規運用。既往最大樣本的單臂研究發表于 1990 年，58 例接受 5-FU+順鉑化療的患者接受維拉帕米預防心臟毒性治療，結果 12% 患者發生缺血性改變，與既往未行預防治療人群比較缺血性改變無差異，但明顯減少了心律失常[33]。具有抗心絞痛作用的新藥脂肪酸氧化抑制劑雷諾嗪最近備受關注[35]，首個觀察其預防化療相關性心臟毒性反應的前瞻性對照研究（INTERACT）正在進行中，期待結果能提供更充分的預防用藥證據。
7 既往發生過 FU 心臟毒性患者的后續治療策略
如前所述，既往發生過心臟毒性的患者，再次接受心臟毒性化療藥物后再發率為 45%～90%，因此這類腫瘤患者，特別是晚期患者，后續治療需兼顧腫瘤治療療效和心臟風險，目前既無前瞻性研究亦缺乏專門的臨床指南指導后續治療的選擇，因此臨床上建議腫瘤內科和心臟科醫生通過多學科討論，個體化評估患者繼續使用 FU 的必要性（生存獲益最大化）、風險，制定心臟毒性的監測、防治措施。結合回顧性研究和個案報道文獻，通常推薦的后續治療如下。
① 首先需全面評估心臟毒性再發風險：掌握患者既往 FU 使用的劑量、用法和心臟毒性類型、發病過程；全面評估心臟毒性緩解情況和心臟功能，包括癥狀詢問、專科體格檢查、血脂血糖、心臟生物標志物、心電圖和超聲心動圖檢查，必要時行冠狀動脈 CT 或冠狀動脈造影；了解患者吸煙、糖尿病史等相關背景。
② 雷替曲塞替代治療：雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，特異性抑制胸苷合成酶，阻斷 DNA 合成，從而殺傷腫瘤細胞，可與 5-FU 協同抑制胸苷合成酶，但沒有 5-FU 的 RNA 損傷作用，代謝也不依賴 DPD 酶。尚無高級別循證依據證實雷替曲塞可替代 FU 作為晚期腸癌的標準治療，但基于其低心臟毒性和 ARCTIC 研究結果，雷替曲塞已被推薦用于不適合繼續接受 5-FU/卡培他濱治療的腸癌患者。澳大利亞消化道腫瘤試驗協作組開展的 ARCTIC 研究[36]，回顧分析了 42 例因 FU 心臟毒性換用雷替曲塞的腸癌患者，該觀察人群中既往再次導入 FU 類后即使預防性抗心絞痛治療，其心臟毒性再發率仍達 20%，而雷替曲塞替代治療者（單藥或聯合化療）心臟毒性再發率為 0%（P=0.001），因此 ESMO 腸癌指南推薦雷替曲塞可作為既往有 FU 心臟毒性反應的腸癌患者的替代治療。然而 ARCTIC 為回顧性研究，存在地域局限、樣本小、回顧性資料偏倚、無癥狀性心臟毒性無法評估等不足，筆者臨床中就曾遇 2 例雷替曲塞替換治療后再發心肌梗死患者，因此未來還需在前瞻性、大樣本研究中進一步明確雷替曲塞替代治療的心臟毒性風險和價值。
③ 改變 5-FU 用法和劑量：之前已提及 5-FU 推注的心臟毒性明顯低于持續輸注或口服卡培他濱，個案報道 5-FU 持續輸注轉換為推注可減少心臟毒性再發[37]；此外，還有個案報道降低 5-FU 或卡培他濱劑量 30%～50%，并使用預防性硝酸鹽和鈣拮抗劑治療，亦可避免心臟毒性再發[12]，但化療劑量的降低可能降低腫瘤治療療效，影響患者生存獲益。
④ 新型氟尿嘧啶前體藥或組合型抗代謝藥的替代治療。代表性藥物包括含 DPD 酶抑制劑的尿嘧啶替加氟、替吉奧及不經 DPD 酶代謝的 TAS 102。如前機制中所述，DPD 酶抑制劑可減少 5-FU 的心臟毒性代謝產物 FABL 和氟乙酸鹽，動物實驗業已證實 DPD 酶抑制劑尿嘧啶可減少替加氟的心臟毒性[38]，臨床中尿嘧啶替加氟的心臟毒性發生率低于 1%[39]。替吉奧在亞洲國家常用于胃腸道腫瘤，多個臨床研究表明其抗腫瘤療效不劣于或優于 5-FU。替吉奧含有更強的 DPD 酶抑制劑吉美嘧啶，口服替吉奧后 5-FU 曲線下面積（area under the curve，AUC）是靜脈滴注 5-FU 的 2 倍，但代謝產物 FABL 的 AUC 卻只是靜脈滴注 5-FU 的 1/5[40]，而口服卡培他濱后 FABL 的 AUC 是 5-FU 持續滴注的 3.4 倍和替吉奧的 18 倍[41]。新型組合抗代謝藥物 TAS-102，由核苷類似物三氟胸苷（trifluridine，FTD）與胸苷磷酸化酶抑制劑 tipiracil（TPI）組成，FTD 在 DNA 的復制時代替胸腺嘧啶直接溶入 DNA 鏈，在腫瘤組織中分布高于正常組織（如心臟）[42]；TPI 可抑制和 FTD 分解相關的胸腺嘧啶磷酸化酶，減少 FTD 的降解。TAS 102 已被美國食品藥品監督管理局批準用于晚期腸癌的三線治療。TAS 102 不會代謝為 FABL，心臟毒性減小，在關鍵的Ⅲ期研究中 TAS 102 的心臟毒性發生率僅為 0.5%[42-43]。
⑤ 減少心臟毒性藥物的聯合治療，包括化療藥物和靶向藥物特別是抗血管生成類藥物，并加強貫穿治療始末的密切監測。
8 總結和展望
隨著惡性腫瘤患者生存期不斷延長，新型抗腫瘤藥物層出不窮，臨床腫瘤醫生亟待提高對腫瘤治療相關性心血管毒性的正確認知和合理診治，多學科綜合治療可能是平衡治療利弊，實現腫瘤治療利益最大化、不良反應風險最小化的最佳模式。臨床上對 FU 相關性心血管毒性的管理應遵循“充分預測、全面評估、謹慎診治、密切隨訪”的原則，誠然，與蒽環類藥物比較，目前針對 FU 相關性心血管毒性診治的高級別證據非常缺乏，大多數報道為小樣本研究和個案，且極少來自于國人數據，因此腫瘤醫生和心臟科醫生需共同努力，加快在中國的流行病學調查，開展符合國人特點的多中心臨床觀察和研究，推動腫瘤治療相關性心血管毒性研究在中國的發展和規范化診治。
氟尿嘧啶類藥物（fluoropyrimidine，FU）是消化道惡性腫瘤系統治療的基石，可用于術后輔助和晚期姑息治療，常用藥物包括氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）及其新型前體藥物（卡培他濱、替吉奧等），主要不良反應（發生率>10%）為消化道毒性、骨髓毒性和手足綜合征，值得注意的是 FU 也是導致心臟毒性的第 2 常見化學治療（化療）藥物[1-2]，其發生率僅次于蒽環類藥物，其心臟毒性的臨床特征和發病機制與蒽環類截然不同。隨著近年交叉學科腫瘤心臟病學（onco-cardiology）的興起，FU 導致的心血管毒性也逐漸受到關注，現實是大多數臨床腫瘤醫生仍對化療相關性心臟毒性缺乏系統性認識和管理。美國臨床腫瘤學會發表了《預防和監測成人癌癥患者心功能障礙指南》，歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）和歐洲心臟病學會分別發布了腫瘤治療相關性心血管毒性的指南或聲明，但對 FU 心臟毒性均一筆帶過。因此，本文將對 FU 相關性心臟血管毒性的流行病學、臨床表現、發病機制和臨床診治進展進行詳述。
1 FU 心臟毒性流行病學特征
文獻報道的 FU 心臟毒性發生率為 1.2%～ 18.0%[3-9]，相關病死率為 0%～8%[10]，發生率間差異可能與 FU 藥物類型、用法、劑量、研究樣本量和分析人群的心臟基礎疾病狀況有關。一項納入 30 個研究的系統分析顯示，5-FU 引起的癥狀性心臟毒性發生率為 0%～20%，卡培他濱則為 3%～35%[10]。不同 FU 用法（推注與持續滴注）分別為 1.6%～3.0%[3, 5]和 2.5%～12.5%[3, 6-7]。而在大樣本（>300 例）研究和無心臟病史患者中，5-FU 心臟毒性發生率明顯較低，為 1.2%～4.3%，低于卡培他濱[5, 8, 11]。
2 FU 心臟毒性臨床表現
心絞痛（胸骨后疼痛）是最常見的 FU 心臟毒性臨床表現，可高達 19% 的患者在接受 FU 后出現[10]，其他常見癥狀包括心悸、氣緊、血壓改變、心肌梗死，少見的嚴重者可出現心肌炎、充血性心力衰竭、心源性休克或猝死、心動過速等。首次心絞痛通常發生在 FU 化療第 1 個周期[12]，出現癥狀的中位時間為 FU 治療開始后 12 h（范圍 3～18 h），可伴有肌鈣蛋白增高或心電圖缺血性改變[13]，部分可被鈣拮抗劑阻斷。此外，無癥狀性心肌缺血和心肌梗死也是 FU 常見的心臟毒性表現，一項用動態心電圖觀察 25 例接受 FU 治療患者心電圖改變的前瞻性研究中，68% 的患者在接受 5-FU 后會出現早期 ST 段改變和 QT 間期延長[14]。另一項納入 358 例患者的前瞻性研究則顯示 10.3% 的患者會出現靜息或勞力狀態下心肌缺血表現。類似地，一項前瞻性研究則報道了高達 35% 的患者在使用 5-FU 后出現心電圖或癥狀診斷的心肌梗死[3]。不同報道間心電圖改變的發生率波動在 4%～88%，這可能與患者既往的心臟疾病相關。在卡培他濱的研究中也存在相似的無癥狀或有癥狀性心臟毒性表現。心力衰竭發生率非常低，多為個案報道，一項前瞻性研究納入 106 例接受 FOLFOX4 輔助化療的結直腸癌患者，觀察 5-FU 化療對長期心功能的影響，結果發現治療后患者血漿 N 末端腦鈉肽前體和乳酸水平雖明顯升高，但不會形成長期的左心室射血功能異常[7]。
3 FU 心臟毒性的發病機制
FU 引起的心臟毒性準確發病機制尚未明確，目前研究多為動物實驗、小樣本或個案報道，眾多結果顯示有多種機制參與其中：① 冠狀動脈血管痙攣被認為是導致心肌缺血的主要原因。心臟超聲和冠狀動脈血管造影研究均觀察到 5-FU 輸注后會出現冠狀動脈及分支動脈收縮[15-16]。Mosseri 等[17]在動物模型中發現 5-FU 可誘發蛋白激酶 C 通路介導下的不依賴于血管內皮細胞損傷的冠狀動脈血管收縮。② 5-FU 直接損傷冠狀動脈血管內皮和導致內皮細胞功能異常。5-FU 作為細胞毒性藥物一方面可直接損傷血管內皮細胞并形成微血栓，繼發的心肌缺血不能被鈣拮抗劑阻斷[11, 18]；另一方面，還可增加細胞膜脂的過氧化反應（一氧化氮）合成增加和分子活性氧介導的細胞內氧化應激反應，導致內皮細胞損傷和凋亡。③ 5-FU 代謝產物氟-β-丙氨酸（alpha-fluoro-beta-alanine，FBAL）和下游產物氟乙酸鹽是已知的心臟毒性物質[19]，部分 5-FU 前體藥物特別是含 5-FU 代謝限速酶-二氫嘧啶脫氫酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD 酶）抑制劑的復合型 FU 如替吉奧，可明顯減少 FBAL 和氟乙酸鹽的產生，在已發生 5-FU 心臟毒性的患者中使用不會再次誘發心毒表現[20]。④ FU 直接損傷心肌。5-FU 可引起全心收縮功能不全，心肌損傷范圍超過冠狀動脈灌注區域[21]；動物模型研究還表明不同劑量、用法 5-FU 導致的心肌損傷表現不同，單次大劑量引起大面積心肌出血性損傷伴冠狀動脈痙攣；而多次小劑量則導致左心室肥大、心肌壞死、動脈壁增厚、內皮細胞凋亡[22]。其他可能機制還包括紅細胞膜通透性改變、Kounis 綜合征（過敏性心絞痛和過敏性心肌梗死）等。
4 FU 心臟毒性的風險評估
FU 化療前心臟風險評估有助于識別高危患者，進行選擇性密切監測。目前大多數研究認為可能的 FU 心臟毒性高危因素主要有：① 基礎心臟病史。此類患者在 FU 治療中發生心絞痛和心肌梗死的概率是無心臟病史者的 4.0～6.8 倍，尤其是有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史者[5, 23]。② 既往發生過化療導致的心臟毒性。此類患者再次導入 FU 類治療時心臟毒性再發率為 45%～90%，病死率為 13%，是初次心臟毒性病死率的 40 倍[21]。③ 5-FU 延長持續輸注或口服卡培他濱。多個研究顯示持續輸注高劑量 5-FU 的心臟毒性發生率在 5.3%～12.5%，明顯高于 5-FU 推注的 1.6%～3.0%[3, 6-7, 24]，而卡培他濱是否增加心臟毒性尚有爭議，文獻報道的發生率為 3%～9%[3-4, 8-9]，高于 5-FU 推注方案，但一項納入 688 例患者的回顧性研究顯示卡培他濱與 5-FU 推注導致的癥狀性心臟毒性發生率無明顯差異[12]。④ 聯合化療或靶向治療，尤其是鉑類藥物（順鉑、卡鉑）會增加 5-FU 心臟毒性[23, 25-26]，雖一個回顧性研究顯示四氫葉酸可增加 FU 心臟毒性風險 1.76 倍，但無統計學意義（P=0.77），且奧沙利鉑或伊立替康均不增加心臟毒性[27]。此外，抗血管生成類靶向藥物如貝伐單抗易誘發高血壓（3/4 級為 8%～12%）、動靜脈血栓（3/4 級為 10%）等心血管毒性，聯合化療時發生率稍高于單純含 FU 化療。⑤ 胸部放射治療（>30 Gy 或>35 Gy）。在淋巴瘤和乳腺癌患者中的研究顯示，胸部放射治療會增加蒽環類藥物的心臟毒性，但關于其與 FU 心臟毒性的研究較少，最近有回顧性研究顯示 5-FU 同步胸部放射治療會增加心臟毒性發生率（重要 23）[28-29]。⑥ 腎功能不全，一小樣本研究顯示患者內生肌酐清除率<30 mL/min，會增加 5-FU 暴露從而心臟毒性增加[12]。
5 FU 心臟毒性的診斷、監測
目前僅有 2012 版 ESMO 腫瘤治療相關性心血管毒性臨床實踐指南發布[30]，其中主要針對蒽環類和紫杉類化療藥物，并未特別提及 FU 心臟毒性的具體診治原則。FU 心臟毒性的表現多樣化，臨床診斷依據主要包括：① 典型癥狀：最常見為胸痛，應特別關注 5-FU 或卡培他濱用藥第 1 個周期的前 5 d[12]；② 心電圖改變：常見為缺血性 ST-T 段改變、早期 QT 間期異常、心律失常，高危患者行動態心電圖可協助診斷無癥狀性心肌缺血和心肌梗死；③ 超聲心動圖：用于判斷心室壁節段性運動異常和心功能異常，通常繼發于缺血性病變和心肌損傷[21]；④ 心肌酶學檢測：對于無癥狀性心臟毒性，心肌酶學異常較少見，這可能與 FU 導致的心肌缺血尚不足以引起心肌壞死有關[7, 31]；⑤ 肌鈣蛋白和腦鈉肽檢測：有前瞻性研究報道有 57% 的患者會出現肌鈣蛋白和腦鈉肽異常，但與心臟毒性時間的關系不明確[32]，在 2012 版 ESMO 指南中推薦用于有心臟病史患者化療中的心臟毒性監測（推薦級別 Ⅲ/Ⅳ）[30]；⑥ 冠狀動脈造影：根據美國心臟病學會/美國心臟協會指南推薦疑診急性冠狀動脈綜合征或需排除急性冠狀動脈綜合征者都應行急癥冠狀動脈造影。
6 FU 心臟毒性的預防
提高腫瘤醫生對化療藥物心臟毒性的認知，治療前仔細篩選心臟毒性高危人群，積極患者控制基礎心臟疾病（如高血壓、心律失常），減少誘發心臟事件因素（如禁煙、降低血糖血脂）等，有助于減少患者發生化療相關性心臟毒性。基于 FU 心臟毒性的主要機制，預防性使用抗心臟病藥物，如鈣拮抗劑、長效硝酸鹽類、β 受體抑制劑、抗氧化劑等藥物在小樣本研究或個案中已有嘗試[10, 33-34]，但目前尚缺乏高級別證據支持常規運用。既往最大樣本的單臂研究發表于 1990 年，58 例接受 5-FU+順鉑化療的患者接受維拉帕米預防心臟毒性治療，結果 12% 患者發生缺血性改變，與既往未行預防治療人群比較缺血性改變無差異，但明顯減少了心律失常[33]。具有抗心絞痛作用的新藥脂肪酸氧化抑制劑雷諾嗪最近備受關注[35]，首個觀察其預防化療相關性心臟毒性反應的前瞻性對照研究（INTERACT）正在進行中，期待結果能提供更充分的預防用藥證據。
7 既往發生過 FU 心臟毒性患者的后續治療策略
如前所述，既往發生過心臟毒性的患者，再次接受心臟毒性化療藥物后再發率為 45%～90%，因此這類腫瘤患者，特別是晚期患者，后續治療需兼顧腫瘤治療療效和心臟風險，目前既無前瞻性研究亦缺乏專門的臨床指南指導后續治療的選擇，因此臨床上建議腫瘤內科和心臟科醫生通過多學科討論，個體化評估患者繼續使用 FU 的必要性（生存獲益最大化）、風險，制定心臟毒性的監測、防治措施。結合回顧性研究和個案報道文獻，通常推薦的后續治療如下。
① 首先需全面評估心臟毒性再發風險：掌握患者既往 FU 使用的劑量、用法和心臟毒性類型、發病過程；全面評估心臟毒性緩解情況和心臟功能，包括癥狀詢問、專科體格檢查、血脂血糖、心臟生物標志物、心電圖和超聲心動圖檢查，必要時行冠狀動脈 CT 或冠狀動脈造影；了解患者吸煙、糖尿病史等相關背景。
② 雷替曲塞替代治療：雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，特異性抑制胸苷合成酶，阻斷 DNA 合成，從而殺傷腫瘤細胞，可與 5-FU 協同抑制胸苷合成酶，但沒有 5-FU 的 RNA 損傷作用，代謝也不依賴 DPD 酶。尚無高級別循證依據證實雷替曲塞可替代 FU 作為晚期腸癌的標準治療，但基于其低心臟毒性和 ARCTIC 研究結果，雷替曲塞已被推薦用于不適合繼續接受 5-FU/卡培他濱治療的腸癌患者。澳大利亞消化道腫瘤試驗協作組開展的 ARCTIC 研究[36]，回顧分析了 42 例因 FU 心臟毒性換用雷替曲塞的腸癌患者，該觀察人群中既往再次導入 FU 類后即使預防性抗心絞痛治療，其心臟毒性再發率仍達 20%，而雷替曲塞替代治療者（單藥或聯合化療）心臟毒性再發率為 0%（P=0.001），因此 ESMO 腸癌指南推薦雷替曲塞可作為既往有 FU 心臟毒性反應的腸癌患者的替代治療。然而 ARCTIC 為回顧性研究，存在地域局限、樣本小、回顧性資料偏倚、無癥狀性心臟毒性無法評估等不足，筆者臨床中就曾遇 2 例雷替曲塞替換治療后再發心肌梗死患者，因此未來還需在前瞻性、大樣本研究中進一步明確雷替曲塞替代治療的心臟毒性風險和價值。
③ 改變 5-FU 用法和劑量：之前已提及 5-FU 推注的心臟毒性明顯低于持續輸注或口服卡培他濱，個案報道 5-FU 持續輸注轉換為推注可減少心臟毒性再發[37]；此外，還有個案報道降低 5-FU 或卡培他濱劑量 30%～50%，并使用預防性硝酸鹽和鈣拮抗劑治療，亦可避免心臟毒性再發[12]，但化療劑量的降低可能降低腫瘤治療療效，影響患者生存獲益。
④ 新型氟尿嘧啶前體藥或組合型抗代謝藥的替代治療。代表性藥物包括含 DPD 酶抑制劑的尿嘧啶替加氟、替吉奧及不經 DPD 酶代謝的 TAS 102。如前機制中所述，DPD 酶抑制劑可減少 5-FU 的心臟毒性代謝產物 FABL 和氟乙酸鹽，動物實驗業已證實 DPD 酶抑制劑尿嘧啶可減少替加氟的心臟毒性[38]，臨床中尿嘧啶替加氟的心臟毒性發生率低于 1%[39]。替吉奧在亞洲國家常用于胃腸道腫瘤，多個臨床研究表明其抗腫瘤療效不劣于或優于 5-FU。替吉奧含有更強的 DPD 酶抑制劑吉美嘧啶，口服替吉奧后 5-FU 曲線下面積（area under the curve，AUC）是靜脈滴注 5-FU 的 2 倍，但代謝產物 FABL 的 AUC 卻只是靜脈滴注 5-FU 的 1/5[40]，而口服卡培他濱后 FABL 的 AUC 是 5-FU 持續滴注的 3.4 倍和替吉奧的 18 倍[41]。新型組合抗代謝藥物 TAS-102，由核苷類似物三氟胸苷（trifluridine，FTD）與胸苷磷酸化酶抑制劑 tipiracil（TPI）組成，FTD 在 DNA 的復制時代替胸腺嘧啶直接溶入 DNA 鏈，在腫瘤組織中分布高于正常組織（如心臟）[42]；TPI 可抑制和 FTD 分解相關的胸腺嘧啶磷酸化酶，減少 FTD 的降解。TAS 102 已被美國食品藥品監督管理局批準用于晚期腸癌的三線治療。TAS 102 不會代謝為 FABL，心臟毒性減小，在關鍵的Ⅲ期研究中 TAS 102 的心臟毒性發生率僅為 0.5%[42-43]。
⑤ 減少心臟毒性藥物的聯合治療，包括化療藥物和靶向藥物特別是抗血管生成類藥物，并加強貫穿治療始末的密切監測。
8 總結和展望
隨著惡性腫瘤患者生存期不斷延長，新型抗腫瘤藥物層出不窮，臨床腫瘤醫生亟待提高對腫瘤治療相關性心血管毒性的正確認知和合理診治，多學科綜合治療可能是平衡治療利弊，實現腫瘤治療利益最大化、不良反應風險最小化的最佳模式。臨床上對 FU 相關性心血管毒性的管理應遵循“充分預測、全面評估、謹慎診治、密切隨訪”的原則，誠然，與蒽環類藥物比較，目前針對 FU 相關性心血管毒性診治的高級別證據非常缺乏，大多數報道為小樣本研究和個案，且極少來自于國人數據，因此腫瘤醫生和心臟科醫生需共同努力，加快在中國的流行病學調查，開展符合國人特點的多中心臨床觀察和研究，推動腫瘤治療相關性心血管毒性研究在中國的發展和規范化診治。