該文對 2018 年 V3 版《NCCN 非小細胞肺癌診治指南》進行解讀。與 2017 年 V9 版《NCCN 非小細胞肺癌診治指南》相比，新版指南基于最新的循證醫學證據，以分子分型和靶向治療進展為主，規范了病理評估原則、分子檢測方法、靶向耐藥后續治療，以及驅動基因陽性患者的免疫治療選擇等，并更新了分期系統，有助于更高效、更精準地指導臨床實踐。
引用本文： 王書航, 王潔. 2018 年 V3 版 NCCN 非小細胞肺癌指南更新要點解讀. 華西醫學, 2018, 33(4): 388-392. doi: 10.7507/1002-0179.201804017 復制
非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）已進入精準診斷與治療時代。作為國內外眾多指南中最受關注、應用最為廣泛的《NCCN 非小細胞肺癌診治指南》，其每年的更新均納入當年的最新研究進展。2018 年 V3 版《NCCN 非小細胞肺癌診治指南》的更新要點主要圍繞肺小結節的隨訪處理、病理評估要求、分子分型、靶向耐藥后續治療，以及選擇合適免疫治療人群等內容展開。現解讀于下以饗讀者。
1 肺癌篩查與肺內小結節處理原則更新
2018 年 V3 版指南修正了對部分實性結節的描述，單個部分實性結節分類：“持續存在且實性成分<6 mm”“持續存在且實性成分≥6 mm”，刪除了“實性成分”。關于隨訪，對持續存在的、≥6 mm 的部分實性結節，推薦 3～6 個月后復查 CT，若無變化且實性成分<6 mm，推薦每年復查胸部 CT 共 5 年；若實性成分≥6 mm 則建議進一步行正電子發射計算機體層掃描術（positron emission tomography，PET）-CT 或進行活檢。參照 2017 年 Fleischner Society 更新的“偶然發現的肺結節影像學及處理指南”[1]（表 1、2）增加了關于實性和亞實性結節的處理原則。通過一些危險因子分層如數目和形態、位置、生長速度等判斷結節的惡性可能，同時根據判斷結果細化了處理流程，給予臨床醫生更多的指導和參考。
表1
實性結節的處理原則
表2
亞實性結節的處理原則
2 診斷及病理評估要求更新解讀
診斷方面 2018 版指南大范圍修改了病理評估的內容。建議根據 NSCLC 標本獲取來源和種類確定其不同的評估目標。初始診斷的小活檢或細胞學標本應主要應用于：明確診斷（2015 世界衛生組織病理分型[2]），并留存組織用于分子分型，尤其是晚期 NSCLC；建議對于分化差的活檢小標本，盡量避免應用診斷術語“非小細胞癌（NSCC）”“非小細胞癌-不能分型（NSCC-NOS）”，但可以接受“NSCC 傾向腺癌”和“NSCC 傾向鱗狀細胞癌”，重申組織學分型在個體化精準治療中的重要地位；同時反復強調“留存足夠的標本進行分子分型”的重要性。手術標本主要應用于明確組織學類型、確定分期參數，包括腫瘤大小、侵犯程度、足夠的手術切緣以及淋巴結是否轉移等。而小標本或細胞學標本（靶向治療進展后獲得）主要目的為確認病理組織學類型，一般不再進行免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC）檢查，除非可疑小細胞轉化；再次強調留存足夠的組織標本進行分子分型的重要性。同時新指南對標本的處理原則也比較詳細，例如甲醛固定石蠟包埋標本適于多種分子分析，但經酸脫鈣液預處理過的骨轉移活檢標本卻不適合用來分子檢測。目前很多分子病理實驗室也接受細胞學標本如直接涂片或涂片標本。其他更新內容還包括：可手術切除的分期添加了 T4N0-1，術后治療推薦為同步放化療或者化療。同時部分細節的改變體現了指南更加人性化，如推薦縱隔鏡下的縱隔淋巴結分期優先選擇在術前進行（同次麻醉），而不應作為獨立的操作，以減少患者的痛苦和創傷。
3 分子分型更新及解讀
第 3 個重點更新的部分是 NSCLC 的分子分型。與病理評估一樣，更新指南增加了整個章節，即 NSCLC 的分子和生物標志物評估原則，對標本的采集管理、檢測方法、檢測內容等均進行了詳細描述。關于標本采集與管理，更新指南認為腫瘤用以檢測的標本主要為甲醛固定石蠟包埋組織，但越來越多的實驗室已接受其他類型的標本，比如細胞學涂片。另外，更新指南強調應用微創技術獲取樣本的同時應盡量獲取足夠的組織進行分子檢測。分子檢測的方法推薦：實時聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）用于特定突變的檢測；Sanger 測序技術需要最大程度地富集腫瘤細胞，如富集后腫瘤含量不到 25%～30% 則不適于進行檢測，同時該測序技術不適于亞克隆分子事件的檢測如耐藥基因等；高通量檢測方法如二代測序技術（next generation sequencing，NGS）[3]被越來越多地應用于臨床檢測，其他還有 SNaPshot、MassARRAY 等；熒光原位雜交主要應用于檢測基因擴增或重排等。
指南新增了章節詳細描述推薦檢測的分子變異類型及其檢測方法：① EGFR 突變包括常見的 19 外顯子缺失突變，21 外顯子 L858R 點突變，及約占 10% 的少見敏感突變（如 19 外顯子插入突變、L861Q、G719X、S768I 突變等）；指南新增了檢測位點 20 外顯子插入突變 A763_Y764insFQEA[4]，為少見敏感突變；耐藥突變如 20 外顯子插入突變、T790M 突變等。并說明雖然吸煙、種族、組織類型與 EGFR 突變發生率有關但不能作為選擇患者進行分子檢測的標準。檢測方法可選擇實時 PCR、Sanger 測序或 NGS 等。② ALK 基因融合：存在很多融合方式，最常見為 ALK-EML4。雖有研究提出臨床特點如組織學和吸煙史等與該變異的發生率有關，但并不能作為選擇患者進行分子檢測的標準。方法包括 IHC 作為初篩檢測，熒光原位雜交、ALK ［D5F3］ IHC 或實時 PCR 等為確認檢測。③ ROS1 融合基因（常見融合伴侶包括 CD74、SLC34A2、CCDC6 及 FIG），檢測方法包括 IHC 作為篩選檢測，NGS 作為檢測手段之一，其他方法包括實時 PCR，但限制在于不能檢測到非常見融合。④ BRAF 突變：BRAF V600E 突變可以導致 600 位點氨基酸發生變異，BRAF 和 MEK 抑制劑治療有效。檢測方法包括實時 PCR、Sanger 測序及 NGS。針對 V600E 突變的單克隆抗體已進入臨床試驗，檢測效率有待進一步確認。⑤ KRAS 突變：最常見的位點是 12 密碼子。KRAS 突變提示預后較差，同時是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）耐藥的指征。由于極少與其他靶點變異同時出現，因此可作為繼續尋找其他可治療靶點變異的反指征。
指南新增對靶向治療耐藥后的分子檢測推薦：針對 EGFR-TKI 耐藥后的患者、T790M 突變、MET 擴增、HER2 擴增等推薦檢測并可針對性選擇后續治療。檢測方法，對 T790M 突變應選擇敏感性>5% 的方法，而敏感突變在檢測 T790M 時常可被用作內參。針對ALK 融合基因陽性 ALK 抑制劑治療后進展的 NSCLC 患者，指南認為是否應進一步檢測激酶區突變目前并不明確，雖然一些初步的數據提示這些區域的突變可能影響后續治療。
指南把 IHC 方法單列出來并對所有可治療靶點的檢測效能進行了描述，可能由于該方法更容易操作和快速產出：程序性死亡-配體 1（program- med death-ligand 1，PD-L1）IHC 檢測陽性的 NSCLC 更傾向于從一線免疫治療獲益，但臨床實踐中，多種多樣的抗體給檢測標準制定帶來一定困難；PD-L1 的 IHC 檢測的局限在于其關注重點僅為不同程度表達 PD-L1 的腫瘤細胞的百分比，因此只是一個線性變量。基于臨床研究結果，美國食品藥品監督管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）批準的 IHC 檢測 PD-L1 表達 50% 及 1% 分別為 pembrolizumab 一線[5]和二線[6]治療的界值。另外，FDA 已批準 ALK［D5F3］ IHC 作為 ALK 融合基因檢測方法。而對于 ROS1，IHC 僅作為初篩方法，尚無 FDA 批準的檢測抗體。BRAF V600E 目前特異性抗體正在研究確認中。EGFR 突變已有可用的抗體檢測特定的位點，特異性好但敏感性較差，因此不推薦 IHC 檢測 EGFR 敏感突變。另外，晚期 NSCLC 分子分型添加了亞組：EGFR、ALK、ROS1、BRAF 陰性或未知，PD-L1<50% 或未知；該部分患者的治療則推薦起始細胞毒性藥物治療及后續二線免疫治療等。
4 治療更新解讀
2018 版指南更新的最后一部分主要集中于靶向治療耐藥后的選擇。第 1 代 EGFR-TKI 治療進展后的治療選擇，由于缺乏循證醫學證據，對于進展后“T790M-：PD-L1 陽性≥50%”的患者不再推薦后續首選免疫治療（pembrolizumab）。而對于腦膜轉移進展的患者，基于 2017 年 BLOOM 研究 osimertinib 在腦膜轉移 NSCLC 中的有效性[7]，指南推薦無需進行 T790M 突變檢測可考慮直接應用 osimertinib 治療，或者脈沖式 erlotinib 治療[8]。同時，指南反復強調：既往研究提示二線免疫治療對有可治療驅動基因變異的患者效果欠佳，因此無論 PD-L1 表達狀態，不作推薦[6, 9-11]。針對 ALK 融合基因陽性的 NSCLC，克唑替尼進展后不再推薦 PD-L1 表達陽性的 ALK 融合基因陽性患者耐藥后選擇 nivolumab 或 pembrolizumab。進展后推薦的治療選擇包括 ceritinib、alectinib、brigatinib[12]。強調應注意克唑替尼停藥后快速進展現象，如果發生建議重新開始服用克唑替尼[13-14]。并推薦腦轉移進展的患者如果考慮進行全腦放射治療（放療），應在開始前更換 ALK 抑制劑（ⅡA 類）。對于第 2 代 ALK 抑制劑 alectinib 或 ceritinib 治療進展后的選擇，無癥狀的患者推薦繼續口服 alectinib 或 ceritinib 的同時給予進展部位的局部治療；有癥狀孤立病灶及腦轉移進展患者可考慮局部治療同時繼續口服 alectinib 或 ceritinib，之后若腦轉移持續進展則改為細胞毒性治療；而有癥狀的多病灶進展患者建議直接更換為細胞毒性治療。
基于克唑替尼在 ROS1 陽性患者中一線治療的結果（有效率為 66%，中位治療有效時間為 18.3 個月，中位無進展生存期為 19.2 個月）[15]，指南新增推薦 ROS1 融合基因陽性的患者一線克唑替尼治療（Ⅰ類）。基于 2017 年新發布的Ⅱ期臨床研究結果（32 例 ROS1 融合基因的患者 ceritinib 治療有效率為 62%，中位治療有效時間為 21 個月）[16]，指南推薦 ceritinib 作為一線治療（ⅡA 類）。一線克唑替尼耐藥后推薦進行細胞毒性治療；并刪除了耐藥后“PD-L1 陽性”患者的免疫治療推薦。同時，由于有效率低、循證醫學證據不足，指南刪除了 HER2 突變的患者曲妥珠單抗和阿法替尼的推薦，基于一項 2017 年的Ⅱ期“basket”臨床研究初步結果［Ado-trastuzumab emtansine （TDM1）治療晚期 HER2 突變 NSCLC 的有效率為 33%，中位無進展生存期為 4 個月］[17]，指南添加 TDM1 作為該 HER2 突變 NSCLC 的治療選擇（ⅡA 類）。
針對晚期 NSCLC 的靶向治療，指南新增了一節。主要內容為可治療基因變異的一線和后續治療推薦。主要包括：EGFR 敏感突變 NSCLC，一線治療為阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奧希替尼，后續治療為奧希替尼；ALK 融合 NSCLC，一線治療為 alectinib[18-19]、ceritinib、克唑替尼，后續治療為 alectinib、brigatinib[12]、ceritinib；ROS1 融合 NSCLC，一線治療為 ceritinib、克唑替尼；BRAF 突變 NSCLC，一線治療為 dabrafenib/trametinib[20]，后續治療為 dabrafenib/trametinib；對于 PD-L1 表達陽性 NSCLC，一線治療為 pembrolizumab，后續治療為 atezolizumab[21]、nivolumab、pembrolizumab。本節多種藥物的推薦基于 2017 年的研究結果，如 alectinib、dabrafenib/trametinib 的一線治療，以及 brigatinib、atezolizumab 的后續治療等，見證了 NSCLC 治療的快速發展。
化學治療（化療）和放療內容的修訂較少，這與近年來研究重點多集中于靶向和免疫治療有關。化療方面，培美曲塞換藥維持治療由 2B 類推薦升為 2A 類推薦[22]。針對有基礎疾病的 NSCLC 指南降低了新輔助或輔助化療方案的劑量，卡鉑藥時曲線下面積為 5、吉西他濱 1 000 mg/m2。放療方面，基于根治性放化療對比調強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）治療Ⅲ期 NSCLC 的前瞻性臨床研究（RTOG 0617）的結果［IMRT 降低了 60%（7.9%→3.5%）的重度放射性肺炎的發生率，而生存及腫瘤控制率與三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）類似，且 IMRT 組ⅢB 期 NSCLC 例數更多、治療劑量更大］[23]，指南推薦 IMRT 優于 3D-CRT 治療Ⅲ期 NSCLC。對于局部晚期 NSCLC（Ⅱ～Ⅲ期）：在不能切除的Ⅱ期及Ⅲ期 NSCLC，同步放化療后 durvalumab 治療由“標準治療”改為“推薦治療”后亦更加精確。2017 年一項Ⅱ期臨床研究結果提示，孤立轉移 NSCLC 標準化療后的后續治療中局部放療或手術優于維持化療及觀察，并顯著提高了無病進展生存期，因此指南推薦局部放療或手術作為此部分人群后續治療的首選。指南多次強調放療劑量應以保證正常器官可耐受為原則，通過先進的技術達到根治腫瘤的目的，并把心臟的平均劑量由≤35 Gy 改為≤26 Gy。
5 結語
本次指南更新增加的章節及內容較多，但細細品味，“新意”似乎并不多，沒有提到 ADJUVANT 研究的術后靶向治療，以及一線化療與免疫治療的聯合，也沒有討論免疫治療潛在的分子標志物腫瘤突變負荷，而是著重規范已有的診斷、病理和分子評估及治療選擇，且更注重嚴謹的措辭和細節的調整，將日常臨床工作中的常見問題的處理流程詳細梳理，路線更加清晰，有助于更有效地指導臨床醫生服務于患者的臨床診療。
非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）已進入精準診斷與治療時代。作為國內外眾多指南中最受關注、應用最為廣泛的《NCCN 非小細胞肺癌診治指南》，其每年的更新均納入當年的最新研究進展。2018 年 V3 版《NCCN 非小細胞肺癌診治指南》的更新要點主要圍繞肺小結節的隨訪處理、病理評估要求、分子分型、靶向耐藥后續治療，以及選擇合適免疫治療人群等內容展開。現解讀于下以饗讀者。
1 肺癌篩查與肺內小結節處理原則更新
2018 年 V3 版指南修正了對部分實性結節的描述，單個部分實性結節分類：“持續存在且實性成分<6 mm”“持續存在且實性成分≥6 mm”，刪除了“實性成分”。關于隨訪，對持續存在的、≥6 mm 的部分實性結節，推薦 3～6 個月后復查 CT，若無變化且實性成分<6 mm，推薦每年復查胸部 CT 共 5 年；若實性成分≥6 mm 則建議進一步行正電子發射計算機體層掃描術（positron emission tomography，PET）-CT 或進行活檢。參照 2017 年 Fleischner Society 更新的“偶然發現的肺結節影像學及處理指南”[1]（表 1、2）增加了關于實性和亞實性結節的處理原則。通過一些危險因子分層如數目和形態、位置、生長速度等判斷結節的惡性可能，同時根據判斷結果細化了處理流程，給予臨床醫生更多的指導和參考。
表1
實性結節的處理原則
表2
亞實性結節的處理原則
2 診斷及病理評估要求更新解讀
診斷方面 2018 版指南大范圍修改了病理評估的內容。建議根據 NSCLC 標本獲取來源和種類確定其不同的評估目標。初始診斷的小活檢或細胞學標本應主要應用于：明確診斷（2015 世界衛生組織病理分型[2]），并留存組織用于分子分型，尤其是晚期 NSCLC；建議對于分化差的活檢小標本，盡量避免應用診斷術語“非小細胞癌（NSCC）”“非小細胞癌-不能分型（NSCC-NOS）”，但可以接受“NSCC 傾向腺癌”和“NSCC 傾向鱗狀細胞癌”，重申組織學分型在個體化精準治療中的重要地位；同時反復強調“留存足夠的標本進行分子分型”的重要性。手術標本主要應用于明確組織學類型、確定分期參數，包括腫瘤大小、侵犯程度、足夠的手術切緣以及淋巴結是否轉移等。而小標本或細胞學標本（靶向治療進展后獲得）主要目的為確認病理組織學類型，一般不再進行免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC）檢查，除非可疑小細胞轉化；再次強調留存足夠的組織標本進行分子分型的重要性。同時新指南對標本的處理原則也比較詳細，例如甲醛固定石蠟包埋標本適于多種分子分析，但經酸脫鈣液預處理過的骨轉移活檢標本卻不適合用來分子檢測。目前很多分子病理實驗室也接受細胞學標本如直接涂片或涂片標本。其他更新內容還包括：可手術切除的分期添加了 T4N0-1，術后治療推薦為同步放化療或者化療。同時部分細節的改變體現了指南更加人性化，如推薦縱隔鏡下的縱隔淋巴結分期優先選擇在術前進行（同次麻醉），而不應作為獨立的操作，以減少患者的痛苦和創傷。
3 分子分型更新及解讀
第 3 個重點更新的部分是 NSCLC 的分子分型。與病理評估一樣，更新指南增加了整個章節，即 NSCLC 的分子和生物標志物評估原則，對標本的采集管理、檢測方法、檢測內容等均進行了詳細描述。關于標本采集與管理，更新指南認為腫瘤用以檢測的標本主要為甲醛固定石蠟包埋組織，但越來越多的實驗室已接受其他類型的標本，比如細胞學涂片。另外，更新指南強調應用微創技術獲取樣本的同時應盡量獲取足夠的組織進行分子檢測。分子檢測的方法推薦：實時聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）用于特定突變的檢測；Sanger 測序技術需要最大程度地富集腫瘤細胞，如富集后腫瘤含量不到 25%～30% 則不適于進行檢測，同時該測序技術不適于亞克隆分子事件的檢測如耐藥基因等；高通量檢測方法如二代測序技術（next generation sequencing，NGS）[3]被越來越多地應用于臨床檢測，其他還有 SNaPshot、MassARRAY 等；熒光原位雜交主要應用于檢測基因擴增或重排等。
指南新增了章節詳細描述推薦檢測的分子變異類型及其檢測方法：① EGFR 突變包括常見的 19 外顯子缺失突變，21 外顯子 L858R 點突變，及約占 10% 的少見敏感突變（如 19 外顯子插入突變、L861Q、G719X、S768I 突變等）；指南新增了檢測位點 20 外顯子插入突變 A763_Y764insFQEA[4]，為少見敏感突變；耐藥突變如 20 外顯子插入突變、T790M 突變等。并說明雖然吸煙、種族、組織類型與 EGFR 突變發生率有關但不能作為選擇患者進行分子檢測的標準。檢測方法可選擇實時 PCR、Sanger 測序或 NGS 等。② ALK 基因融合：存在很多融合方式，最常見為 ALK-EML4。雖有研究提出臨床特點如組織學和吸煙史等與該變異的發生率有關，但并不能作為選擇患者進行分子檢測的標準。方法包括 IHC 作為初篩檢測，熒光原位雜交、ALK ［D5F3］ IHC 或實時 PCR 等為確認檢測。③ ROS1 融合基因（常見融合伴侶包括 CD74、SLC34A2、CCDC6 及 FIG），檢測方法包括 IHC 作為篩選檢測，NGS 作為檢測手段之一，其他方法包括實時 PCR，但限制在于不能檢測到非常見融合。④ BRAF 突變：BRAF V600E 突變可以導致 600 位點氨基酸發生變異，BRAF 和 MEK 抑制劑治療有效。檢測方法包括實時 PCR、Sanger 測序及 NGS。針對 V600E 突變的單克隆抗體已進入臨床試驗，檢測效率有待進一步確認。⑤ KRAS 突變：最常見的位點是 12 密碼子。KRAS 突變提示預后較差，同時是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）耐藥的指征。由于極少與其他靶點變異同時出現，因此可作為繼續尋找其他可治療靶點變異的反指征。
指南新增對靶向治療耐藥后的分子檢測推薦：針對 EGFR-TKI 耐藥后的患者、T790M 突變、MET 擴增、HER2 擴增等推薦檢測并可針對性選擇后續治療。檢測方法，對 T790M 突變應選擇敏感性>5% 的方法，而敏感突變在檢測 T790M 時常可被用作內參。針對ALK 融合基因陽性 ALK 抑制劑治療后進展的 NSCLC 患者，指南認為是否應進一步檢測激酶區突變目前并不明確，雖然一些初步的數據提示這些區域的突變可能影響后續治療。
指南把 IHC 方法單列出來并對所有可治療靶點的檢測效能進行了描述，可能由于該方法更容易操作和快速產出：程序性死亡-配體 1（program- med death-ligand 1，PD-L1）IHC 檢測陽性的 NSCLC 更傾向于從一線免疫治療獲益，但臨床實踐中，多種多樣的抗體給檢測標準制定帶來一定困難；PD-L1 的 IHC 檢測的局限在于其關注重點僅為不同程度表達 PD-L1 的腫瘤細胞的百分比，因此只是一個線性變量。基于臨床研究結果，美國食品藥品監督管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）批準的 IHC 檢測 PD-L1 表達 50% 及 1% 分別為 pembrolizumab 一線[5]和二線[6]治療的界值。另外，FDA 已批準 ALK［D5F3］ IHC 作為 ALK 融合基因檢測方法。而對于 ROS1，IHC 僅作為初篩方法，尚無 FDA 批準的檢測抗體。BRAF V600E 目前特異性抗體正在研究確認中。EGFR 突變已有可用的抗體檢測特定的位點，特異性好但敏感性較差，因此不推薦 IHC 檢測 EGFR 敏感突變。另外，晚期 NSCLC 分子分型添加了亞組：EGFR、ALK、ROS1、BRAF 陰性或未知，PD-L1<50% 或未知；該部分患者的治療則推薦起始細胞毒性藥物治療及后續二線免疫治療等。
4 治療更新解讀
2018 版指南更新的最后一部分主要集中于靶向治療耐藥后的選擇。第 1 代 EGFR-TKI 治療進展后的治療選擇，由于缺乏循證醫學證據，對于進展后“T790M-：PD-L1 陽性≥50%”的患者不再推薦后續首選免疫治療（pembrolizumab）。而對于腦膜轉移進展的患者，基于 2017 年 BLOOM 研究 osimertinib 在腦膜轉移 NSCLC 中的有效性[7]，指南推薦無需進行 T790M 突變檢測可考慮直接應用 osimertinib 治療，或者脈沖式 erlotinib 治療[8]。同時，指南反復強調：既往研究提示二線免疫治療對有可治療驅動基因變異的患者效果欠佳，因此無論 PD-L1 表達狀態，不作推薦[6, 9-11]。針對 ALK 融合基因陽性的 NSCLC，克唑替尼進展后不再推薦 PD-L1 表達陽性的 ALK 融合基因陽性患者耐藥后選擇 nivolumab 或 pembrolizumab。進展后推薦的治療選擇包括 ceritinib、alectinib、brigatinib[12]。強調應注意克唑替尼停藥后快速進展現象，如果發生建議重新開始服用克唑替尼[13-14]。并推薦腦轉移進展的患者如果考慮進行全腦放射治療（放療），應在開始前更換 ALK 抑制劑（ⅡA 類）。對于第 2 代 ALK 抑制劑 alectinib 或 ceritinib 治療進展后的選擇，無癥狀的患者推薦繼續口服 alectinib 或 ceritinib 的同時給予進展部位的局部治療；有癥狀孤立病灶及腦轉移進展患者可考慮局部治療同時繼續口服 alectinib 或 ceritinib，之后若腦轉移持續進展則改為細胞毒性治療；而有癥狀的多病灶進展患者建議直接更換為細胞毒性治療。
基于克唑替尼在 ROS1 陽性患者中一線治療的結果（有效率為 66%，中位治療有效時間為 18.3 個月，中位無進展生存期為 19.2 個月）[15]，指南新增推薦 ROS1 融合基因陽性的患者一線克唑替尼治療（Ⅰ類）。基于 2017 年新發布的Ⅱ期臨床研究結果（32 例 ROS1 融合基因的患者 ceritinib 治療有效率為 62%，中位治療有效時間為 21 個月）[16]，指南推薦 ceritinib 作為一線治療（ⅡA 類）。一線克唑替尼耐藥后推薦進行細胞毒性治療；并刪除了耐藥后“PD-L1 陽性”患者的免疫治療推薦。同時，由于有效率低、循證醫學證據不足，指南刪除了 HER2 突變的患者曲妥珠單抗和阿法替尼的推薦，基于一項 2017 年的Ⅱ期“basket”臨床研究初步結果［Ado-trastuzumab emtansine （TDM1）治療晚期 HER2 突變 NSCLC 的有效率為 33%，中位無進展生存期為 4 個月］[17]，指南添加 TDM1 作為該 HER2 突變 NSCLC 的治療選擇（ⅡA 類）。
針對晚期 NSCLC 的靶向治療，指南新增了一節。主要內容為可治療基因變異的一線和后續治療推薦。主要包括：EGFR 敏感突變 NSCLC，一線治療為阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奧希替尼，后續治療為奧希替尼；ALK 融合 NSCLC，一線治療為 alectinib[18-19]、ceritinib、克唑替尼，后續治療為 alectinib、brigatinib[12]、ceritinib；ROS1 融合 NSCLC，一線治療為 ceritinib、克唑替尼；BRAF 突變 NSCLC，一線治療為 dabrafenib/trametinib[20]，后續治療為 dabrafenib/trametinib；對于 PD-L1 表達陽性 NSCLC，一線治療為 pembrolizumab，后續治療為 atezolizumab[21]、nivolumab、pembrolizumab。本節多種藥物的推薦基于 2017 年的研究結果，如 alectinib、dabrafenib/trametinib 的一線治療，以及 brigatinib、atezolizumab 的后續治療等，見證了 NSCLC 治療的快速發展。
化學治療（化療）和放療內容的修訂較少，這與近年來研究重點多集中于靶向和免疫治療有關。化療方面，培美曲塞換藥維持治療由 2B 類推薦升為 2A 類推薦[22]。針對有基礎疾病的 NSCLC 指南降低了新輔助或輔助化療方案的劑量，卡鉑藥時曲線下面積為 5、吉西他濱 1 000 mg/m2。放療方面，基于根治性放化療對比調強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）治療Ⅲ期 NSCLC 的前瞻性臨床研究（RTOG 0617）的結果［IMRT 降低了 60%（7.9%→3.5%）的重度放射性肺炎的發生率，而生存及腫瘤控制率與三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）類似，且 IMRT 組ⅢB 期 NSCLC 例數更多、治療劑量更大］[23]，指南推薦 IMRT 優于 3D-CRT 治療Ⅲ期 NSCLC。對于局部晚期 NSCLC（Ⅱ～Ⅲ期）：在不能切除的Ⅱ期及Ⅲ期 NSCLC，同步放化療后 durvalumab 治療由“標準治療”改為“推薦治療”后亦更加精確。2017 年一項Ⅱ期臨床研究結果提示，孤立轉移 NSCLC 標準化療后的后續治療中局部放療或手術優于維持化療及觀察，并顯著提高了無病進展生存期，因此指南推薦局部放療或手術作為此部分人群后續治療的首選。指南多次強調放療劑量應以保證正常器官可耐受為原則，通過先進的技術達到根治腫瘤的目的，并把心臟的平均劑量由≤35 Gy 改為≤26 Gy。
5 結語
本次指南更新增加的章節及內容較多，但細細品味，“新意”似乎并不多，沒有提到 ADJUVANT 研究的術后靶向治療，以及一線化療與免疫治療的聯合，也沒有討論免疫治療潛在的分子標志物腫瘤突變負荷，而是著重規范已有的診斷、病理和分子評估及治療選擇，且更注重嚴謹的措辭和細節的調整，將日常臨床工作中的常見問題的處理流程詳細梳理，路線更加清晰，有助于更有效地指導臨床醫生服務于患者的臨床診療。
