華氏巨球蛋白血癥（Waldenstr?m’s macroglobulinemia，WM）/淋巴漿細胞淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）是一種發病率較低的成熟 B 細胞淋巴瘤，WM 以淋巴漿細胞浸潤骨髓同時伴血清單克隆性免疫球蛋白 M 增高為特點。近年來隨著分子機制的挖掘、檢測手段的更新以及新藥的研制，WM/LPL 的診斷與治療取得了較大的進展。為提高臨床工作者對該疾病的認識水平、規范其診斷及治療，美國國立綜合癌癥網絡于 2018 年 3 月更新了 WM/LPL 的診治指南。該文將對指南重點內容進行解讀以使國內讀者更好地了解有關內容。
引用本文： 牛挺. 華氏巨球蛋白血癥/淋巴漿細胞淋巴瘤 NCCN 新版指南（2018.V1）解讀. 華西醫學, 2018, 33(4): 393-397. doi: 10.7507/1002-0179.201804003 復制
華氏巨球蛋白血癥（Waldenstr?m’s macroglobulinemia，WM）/淋巴漿細胞淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）是臨床上發病率較低的一種惰性非霍奇金淋巴瘤。根據 2016 年世界衛生組織淋巴瘤分類顯示，WM 屬于成熟 B 細胞淋巴瘤中 LPL 亞型，以淋巴漿細胞浸潤骨髓同時伴血清單克隆性免疫球蛋白 M（immunoglobulin M，IgM）增高為特點[1]。WM 占 LPL 的 90%～95%，僅小部分 LPL 患者分泌單克隆性免疫球蛋白 A、免疫球蛋白 G 成分或不分泌單抗隆性免疫球蛋白。近年來隨著 WM/LPL 分子遺傳學、生物學特性的研究及新藥的研制，WM/LPL 的診斷與治療取得了較大的進展，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）于 2018 年 3 月更新了 WM/LPL 新版診治指南《 NCCNClinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines?): Waldenstr?m’s Macroglobulinemia/LymphoplasmacyticLymphoma (Version 1.2018)》。為使國內讀者更好地了解有關內容，并推動國內血液科等相關學科醫師對該疾病的規范化診斷與治療，現對指南重點內容進行解讀。
1 診斷
2016 年世界衛生組織造血和淋巴組織腫瘤分類規定 LPL 的診斷包括：① 由小 B 淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞組成的淋巴瘤；② 通常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴結和脾臟；③ 不符合其他可能伴漿細胞分化的小 B 細胞淋巴瘤診斷標準。而將 LPL 浸潤骨髓同時分泌單克隆性 IgM 者定義為 WM[2]。因此 WM 的診斷需要滿足兩大條件：① 病理檢查證實淋巴漿細胞侵犯骨髓；② 外周血檢測到單克隆 IgM 增高。相應地，WM/LPL 的臨床表現即主要由這兩方面異常造成。由于 WM/LPL 的診斷為排他性診斷，所以需要緊密結合病理學、免疫表型、遺傳學及臨床表現等進行綜合判斷。
1.1 淋巴漿細胞侵犯骨髓和其他器官
小 B 淋巴細胞增生伴有漿細胞分化是 WM/ LPL 的典型病理組織學改變。新版指南在骨髓活檢的基礎上強調了對骨髓細胞進行免疫組織化學及流式細胞術的檢測，骨髓細胞形態學結合免疫表型更有助于明確診斷。單側骨髓穿刺及骨髓活檢顯示骨髓中不同分化階段的 B 細胞（包括小 B 淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞）呈彌漫型、間質型或結節型侵犯（不論數量）。典型的免疫表型包括 sIgM+、CD19+、CD20+、CD22+，尚有 10%～20% 的患者表達 CD5、CD10 或 CD23。淋巴漿細胞侵犯骨髓可出現全血細胞減少，侵犯肝脾、淋巴結出現相應器官腫大，中樞神經系統侵犯引起 Bing-Neel 綜合征。
1.2 血清單克隆 IgM 增高
血清免疫球蛋白水平、血清蛋白電泳及血清免疫固定電泳是檢測異常蛋白的重要方法。WM/LPL 患者血清免疫球蛋白水平增高，血清蛋白電泳顯示 M 蛋白峰（M-spike），血清免疫固定電泳顯示 IgM 重鏈受累，輕鏈以 κ 輕鏈受累更常見。但單克隆 IgM 相關性疾病除 WM 外，還包括其他一大組疾病，如慢性淋巴細胞白血病/小細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、邊緣帶淋巴瘤、意義未明單克隆免疫球蛋白血癥（monoclonal gammopathy of undetemined significance，MGUS）及多發性骨髓瘤等，需要結合臨床表現及其他輔助檢查進行鑒別。另外新版指南增加了外周血涂片形態學檢查，除腫瘤細胞外，還可見因球蛋白水平增高引起的紅細胞呈緡錢樣排列[3]。高水平的單克隆血清 IgM 可造成高黏滯表現，對確診 WM/LPL 的患者需評估其血液黏滯度。大多數患者血液黏滯度高于 1.8×10-3 Pa·s，通常 4.0×10-3 Pa·s 以上會出現頭暈、黏膜出血和視物模糊等癥狀，但新版指南強調一些患者在低于 3.0×10-3 Pa·s 時亦可出現癥狀而需要干預。當 IgM≥30 g/L 或懷疑有高黏滯血癥時可行視網膜檢查。另外，IgM 的自身抗體效應可造成免疫性溶血性貧血、血小板及凝血因子減少、血管性血友病、冷球蛋白血癥、冷凝集素病和 IgM 相關性周圍神經病等。當患者出現易青紫或出血表現，或有其他臨床指征時建議行凝血功能檢查，并且檢測冷凝集素及冷沉球蛋白、溫暖條件下血清 IgM 水平對診斷也有重要意義。此外，IgM 的沉積效應可造成繼發性輕鏈型淀粉樣變或范可尼綜合征等。新版指南指出當有周圍神經病變的患者同時伴有腎病綜合征和不明原因的心臟問題時，推薦行神經傳導檢測、肌電圖、抗髓鞘相關糖蛋白抗體或抗神經節苷脂抗體自身抗體水平檢查、腹壁脂肪活檢和（或）骨髓剛果紅染色，以排除淀粉樣變性。由于 WM/LPL 患者的臨床表現缺乏特異性，因此全面的檢查尤為重要。
1.3 分子遺傳學改變
全基因組測序顯示 MYD88 和 CXCR4 基因突變是 WM/LPL 最常見的分子遺傳學改變。2011 年 Treon 等[4]首次通過全基因組測序發現 WM 患者腫瘤細胞染色體 3p22.2 MYD88 基因的錯義突變（T→C），使第 265 位氨基酸由亮氨酸變為脯氨酸（L265P）。MYD88 是 Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）和白細胞介素-1 受體（interleukin-1 receptor，IL-1R）信號通路的連接分子。正常細胞中 MYD88 傳導 TLR 及 IL-1R 信號，激活下游蛋白磷酸級聯反應，最終引起核因子（nuclear factor，NF）-κB 信號通路的激活。MYD88L265P體細胞突變導致 NF-κB 信號通路異常激活，腫瘤細胞持續增殖[5]。該基因突變在 WM 中的發生率為 90% 以上，是 WM 患者的重要遺傳學改變，因此對骨髓細胞進行 MYD88L265P等位基因特異性聚合酶鏈反應（allele specific polymerase chain reaction，AS-PCR）或 Sanger 測序（AS-PCR 法未在足夠的腫瘤標本中檢測到突變時）檢測突變有重要價值。但值得注意的是 MYD88L265P并非 WM 患者獨有的遺傳學標志，在 IgM 型 MGUS、邊緣帶淋巴瘤、非生發中心來源的彌漫大 B 細胞淋巴瘤等疾病中也發現了該基因的突變，因此不能作為唯一的特異性診斷指標[6]。CXCR4 作為另一常見分子標志，發生于約 40% 的 WM/LPL 患者中，最常見的突變為 CXCR4S338X。CXCR4 突變導致蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，也稱AKT）和胞外調控激酶（extracellular regulated kinase，ERK）信號通路的持續激活。新型小分子抗腫瘤藥物依魯替尼抑制布魯頓酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）、AKT和ERK 信號通路，然而在 WM 患者中 AKT 和 ERK 信號通路不能被依魯替尼抑制而表現為耐藥[7]，因此新版指南建議在采用依魯替尼治療前行基因突變檢測。
此外，在華氏巨球蛋白血癥國際預后評分系統中，年齡、血紅蛋白及血小板計數、血 β2 微球蛋白、血清單克隆免疫球蛋白量是獨立的預后因素。Kastritis 等[8]研究表示血清乳酸脫氫酶高水平患者總體生存期及腫瘤特異性生存期更短，因此新版指南將血清乳酸脫氫酶水平檢測納入了必要檢查項目中，該指標對評估患者預后有重要意義。此外美國食品藥品監督管理局建議對有乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染高風險的患者在使用利妥昔單抗治療前檢測 HBV 感染狀態，HBV 攜帶者應在用藥期間及用藥結束后數月密切監測是否存在活動性 HBV 感染。
2 治療
2.1 治療指征
WM/LPL 是一種惰性、不可治愈的血液腫瘤疾病。無癥狀 WM/LPL 患者無需治療，僅當患者出現高黏滯血癥、神經病變、癥狀性器官長大、淀粉樣變性、冷球蛋白血癥、冷凝集病、與疾病相關的血細胞減少、淋巴結增大等癥狀時才進行治療。治療決策不取決于血清 IgM 的水平，相應地，治療目標是緩解癥狀及降低器官損害風險而非追求血液學的完全緩解。
2.2 血漿置換
對于有癥狀的高黏滯血癥患者需要緊急血漿置換，血漿置換后需要立刻開始腫瘤治療。40%～50% 應用利妥昔單抗或奧法木單抗的患者可出現“IgM 燃瘤現象”（IgM flare），一過性 IgM 水平升高可導致高黏滯血癥、加重 IgM 相關并發癥（如 IgM 相關神經病變、冷球蛋白血癥或冷凝集素病等）。單藥運用時尤為常見，聯合其他藥物時發生率降低但仍有發生，因此即使無癥狀患者血清 IgM 水平高于一定界值后也應該在用藥時采取預防性血漿置換，新版指南將血清 IgM 界值由≥50 g/L 修改為≥40 g/L。用藥期間需密切監測血清 IgM 水平，當出現 IgM≥40 g/L 或出現有癥狀的高黏滯血癥時應行血漿置換，必要時終止用藥。此外，對有輸血指征的患者應在血漿置換后進行，避免增加高黏度負荷。
2.3 初診 WM/LPL 的治療
利妥昔單抗與化療藥物的聯合方案是 WM/ LPL 患者的首選，包括 Benda-R 方案（利妥昔單抗聯合苯達莫司汀）、BDR（利妥昔單抗聯合硼替佐米及地塞米松）、DRC 方案（利妥昔單抗聯合環磷酰胺及地塞米松）。
一項Ⅲ期臨床試驗對比了包括 WM/LPL 的非霍奇金淋巴瘤患者應用 Benda-R 方案和 CHOP-R 方案（環磷酰胺、多柔比星、長春新堿及潑尼松聯合利妥昔單抗）的療效，結果顯示兩方案總體反應率相近（95%），但 Benda-R 方案有更長的無進展生存期（分別為 69.5 個月和 28.1 個月）及更低的不良反應發生率，因此推薦 Benda-R 方案應用于初始治療之中[9]。新版指南新增在應用 Benda-R 方案及 FCR 方案（氟達拉濱、環磷酰胺聯合利妥昔單抗）時要預防性抗肺孢子蟲肺炎治療。
BDR 方案及硼替佐米±利妥昔單抗方案也可以使患者取得良好的療效，適用于高黏滯血癥或需要迅速降低 IgM 水平的患者。國際華氏巨球蛋白血癥臨床試驗小組報道初診 WM/LPL 患者應用 2 次/周的硼替佐米聯合利妥昔單抗及地塞米松可達到 96% 的總體反應率，中位反應時間為 1.4 個月[10]。但硼替佐米最常見的不良反應——治療相關可逆性周圍神經病變，常導致患者終止用藥，因此已存在疾病相關神經病變的患者應避免使用，1 次/周給藥及皮下注射方式可減少該不良反應的發生。另外，硼替佐米可能出現非腫瘤細胞死亡依賴的 IgM 水平降低，因此應結合 IgM 水平與臨床表現共同判斷治療反應，必要時骨髓穿刺活檢。最后，采用該方案治療的患者應考慮預防帶狀皰疹。
DRC 方案作為另一個初診 WM/LPL 患者的首選治療方案，在相關的研究中報道其總體反應率約為 83%，2 年無進展生存率為 67%，中位反應時間為 4.1 個月，因此該方案不適用于快速控制疾病[11]。
新版指南推薦的其他初始治療方案還有苯達莫司汀單藥、硼替佐米±利妥昔單抗、BD 方案（硼替佐米聯合地塞米松）、CaRD 方案（卡菲佐米、地塞米松聯合利妥昔單抗）方案、克拉屈濱±利妥昔單抗、CHOP-R、氟達拉濱±利妥昔單抗、FCR 方案、依魯替尼單藥、利妥昔單抗單藥、RCP 方案（環磷酰胺、潑尼松聯合利妥昔單抗）等，所有方案均按照英文首字母順序排列，與推薦強度無關。新版指南去除了沙利度胺聯合利妥昔單抗及苯丁酸氮芥單藥治療方案。
適合行自體造血干細胞移植的 WM/LPL 患者在初始治療時應盡量避免選擇對骨髓有毒性的藥物，如烷化劑、核苷類似物等。且有報道顯示含核苷類似物的治療方案有增加疾病轉化、發展為骨髓增生異常綜合征/急性髓細胞白血病的風險。因此對有造血干細胞移植可能的年輕患者盡量避免采用該類方案。
初始治療有效的患者可繼續觀察直至疾病進展或使用利妥昔單抗維持。研究顯示對利妥昔單抗敏感的 WM/LPL 患者繼續使用利妥昔單抗維持治療可延長患者的無進展生存期及總體生存期，有效降低血清 IgM 水平[12]。新版指南明確強調僅初始治療時對含利妥昔單抗方案有反應的患者可繼續采用利妥昔單抗維持治療。
2.4 復發難治 WM/LPL 的治療
WM/LPL 患者在接受初始治療后仍有部分患者會出現復發/難治。有治療指征的復發患者在治療方案的選擇時需考慮復發的時間，在初始治療 24 個月后復發的患者可沿用初始方案或更換方案，而在 24 個月內復發的患者推薦更換含不用類別藥物的方案。指南推薦除初始治療中的 CaRD 方案外，其他所有初始治療方案均可供復發難治患者選擇，并且其他推薦方案還包括了一些新型靶向藥物如哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑依維莫司和 CD20 單克隆抗體奧法木單抗等，但去除了 2017 版指南推薦的阿侖單抗。新版指南將依魯替尼單藥作為復發難治患者的首選方案之一。Treon 等[13]報道顯示依魯替尼在已接受過治療的患者中療效及安全性良好，患者總體反應率 90.5%，2 年無進展生存率及總體生存率分別為 69.1% 和 95.2%。其中 MYD88 基因突變而 CXCR4 野生型的患者（MYD88L265PCXCR4WT）療效最佳，總體反應率為 100%，因此新版指南推薦使用該藥前行 MYD88 檢測，及新增推薦行 CXCR4 基因檢測。依維莫司可產生同硼替佐米類似的 IgM 抑制作用，評估治療反應時同樣需要結合血清 IgM 水平及臨床表現，必要時骨髓穿刺活檢。奧法木單抗是不能耐受利妥昔單抗的 WM/LPL 患者良好的替代藥物，可單藥應用，或與其他藥物聯合應用，而奧法木單抗也可產生同利妥昔單抗類似的“IgM 燃瘤現象”，因此監測血清 IgM 水平非常重要。對于適合自體造血干細胞移植的患者，自體造血干細胞移植是重要的挽救治療，而異基因造血干細胞移植多在臨床試驗中進行。
3 結語
隨著分子機制的挖掘、檢測手段的更新及新藥的研制，WM/LPL 的診治方法更加完善，NCCN 新版指南的更新內容進一步規范了 WM/LPL 的診斷與治療，同時鼓勵開展設計良好的臨床試驗，在提高患者生存率的同時降低治療相關毒副作用，以期在將來的指南修訂中提供更多的循證證據。
華氏巨球蛋白血癥（Waldenstr?m’s macroglobulinemia，WM）/淋巴漿細胞淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）是臨床上發病率較低的一種惰性非霍奇金淋巴瘤。根據 2016 年世界衛生組織淋巴瘤分類顯示，WM 屬于成熟 B 細胞淋巴瘤中 LPL 亞型，以淋巴漿細胞浸潤骨髓同時伴血清單克隆性免疫球蛋白 M（immunoglobulin M，IgM）增高為特點[1]。WM 占 LPL 的 90%～95%，僅小部分 LPL 患者分泌單克隆性免疫球蛋白 A、免疫球蛋白 G 成分或不分泌單抗隆性免疫球蛋白。近年來隨著 WM/LPL 分子遺傳學、生物學特性的研究及新藥的研制，WM/LPL 的診斷與治療取得了較大的進展，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）于 2018 年 3 月更新了 WM/LPL 新版診治指南《 NCCNClinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines?): Waldenstr?m’s Macroglobulinemia/LymphoplasmacyticLymphoma (Version 1.2018)》。為使國內讀者更好地了解有關內容，并推動國內血液科等相關學科醫師對該疾病的規范化診斷與治療，現對指南重點內容進行解讀。
1 診斷
2016 年世界衛生組織造血和淋巴組織腫瘤分類規定 LPL 的診斷包括：① 由小 B 淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞組成的淋巴瘤；② 通常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴結和脾臟；③ 不符合其他可能伴漿細胞分化的小 B 細胞淋巴瘤診斷標準。而將 LPL 浸潤骨髓同時分泌單克隆性 IgM 者定義為 WM[2]。因此 WM 的診斷需要滿足兩大條件：① 病理檢查證實淋巴漿細胞侵犯骨髓；② 外周血檢測到單克隆 IgM 增高。相應地，WM/LPL 的臨床表現即主要由這兩方面異常造成。由于 WM/LPL 的診斷為排他性診斷，所以需要緊密結合病理學、免疫表型、遺傳學及臨床表現等進行綜合判斷。
1.1 淋巴漿細胞侵犯骨髓和其他器官
小 B 淋巴細胞增生伴有漿細胞分化是 WM/ LPL 的典型病理組織學改變。新版指南在骨髓活檢的基礎上強調了對骨髓細胞進行免疫組織化學及流式細胞術的檢測，骨髓細胞形態學結合免疫表型更有助于明確診斷。單側骨髓穿刺及骨髓活檢顯示骨髓中不同分化階段的 B 細胞（包括小 B 淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞）呈彌漫型、間質型或結節型侵犯（不論數量）。典型的免疫表型包括 sIgM+、CD19+、CD20+、CD22+，尚有 10%～20% 的患者表達 CD5、CD10 或 CD23。淋巴漿細胞侵犯骨髓可出現全血細胞減少，侵犯肝脾、淋巴結出現相應器官腫大，中樞神經系統侵犯引起 Bing-Neel 綜合征。
1.2 血清單克隆 IgM 增高
血清免疫球蛋白水平、血清蛋白電泳及血清免疫固定電泳是檢測異常蛋白的重要方法。WM/LPL 患者血清免疫球蛋白水平增高，血清蛋白電泳顯示 M 蛋白峰（M-spike），血清免疫固定電泳顯示 IgM 重鏈受累，輕鏈以 κ 輕鏈受累更常見。但單克隆 IgM 相關性疾病除 WM 外，還包括其他一大組疾病，如慢性淋巴細胞白血病/小細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、邊緣帶淋巴瘤、意義未明單克隆免疫球蛋白血癥（monoclonal gammopathy of undetemined significance，MGUS）及多發性骨髓瘤等，需要結合臨床表現及其他輔助檢查進行鑒別。另外新版指南增加了外周血涂片形態學檢查，除腫瘤細胞外，還可見因球蛋白水平增高引起的紅細胞呈緡錢樣排列[3]。高水平的單克隆血清 IgM 可造成高黏滯表現，對確診 WM/LPL 的患者需評估其血液黏滯度。大多數患者血液黏滯度高于 1.8×10-3 Pa·s，通常 4.0×10-3 Pa·s 以上會出現頭暈、黏膜出血和視物模糊等癥狀，但新版指南強調一些患者在低于 3.0×10-3 Pa·s 時亦可出現癥狀而需要干預。當 IgM≥30 g/L 或懷疑有高黏滯血癥時可行視網膜檢查。另外，IgM 的自身抗體效應可造成免疫性溶血性貧血、血小板及凝血因子減少、血管性血友病、冷球蛋白血癥、冷凝集素病和 IgM 相關性周圍神經病等。當患者出現易青紫或出血表現，或有其他臨床指征時建議行凝血功能檢查，并且檢測冷凝集素及冷沉球蛋白、溫暖條件下血清 IgM 水平對診斷也有重要意義。此外，IgM 的沉積效應可造成繼發性輕鏈型淀粉樣變或范可尼綜合征等。新版指南指出當有周圍神經病變的患者同時伴有腎病綜合征和不明原因的心臟問題時，推薦行神經傳導檢測、肌電圖、抗髓鞘相關糖蛋白抗體或抗神經節苷脂抗體自身抗體水平檢查、腹壁脂肪活檢和（或）骨髓剛果紅染色，以排除淀粉樣變性。由于 WM/LPL 患者的臨床表現缺乏特異性，因此全面的檢查尤為重要。
1.3 分子遺傳學改變
全基因組測序顯示 MYD88 和 CXCR4 基因突變是 WM/LPL 最常見的分子遺傳學改變。2011 年 Treon 等[4]首次通過全基因組測序發現 WM 患者腫瘤細胞染色體 3p22.2 MYD88 基因的錯義突變（T→C），使第 265 位氨基酸由亮氨酸變為脯氨酸（L265P）。MYD88 是 Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）和白細胞介素-1 受體（interleukin-1 receptor，IL-1R）信號通路的連接分子。正常細胞中 MYD88 傳導 TLR 及 IL-1R 信號，激活下游蛋白磷酸級聯反應，最終引起核因子（nuclear factor，NF）-κB 信號通路的激活。MYD88L265P體細胞突變導致 NF-κB 信號通路異常激活，腫瘤細胞持續增殖[5]。該基因突變在 WM 中的發生率為 90% 以上，是 WM 患者的重要遺傳學改變，因此對骨髓細胞進行 MYD88L265P等位基因特異性聚合酶鏈反應（allele specific polymerase chain reaction，AS-PCR）或 Sanger 測序（AS-PCR 法未在足夠的腫瘤標本中檢測到突變時）檢測突變有重要價值。但值得注意的是 MYD88L265P并非 WM 患者獨有的遺傳學標志，在 IgM 型 MGUS、邊緣帶淋巴瘤、非生發中心來源的彌漫大 B 細胞淋巴瘤等疾病中也發現了該基因的突變，因此不能作為唯一的特異性診斷指標[6]。CXCR4 作為另一常見分子標志，發生于約 40% 的 WM/LPL 患者中，最常見的突變為 CXCR4S338X。CXCR4 突變導致蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，也稱AKT）和胞外調控激酶（extracellular regulated kinase，ERK）信號通路的持續激活。新型小分子抗腫瘤藥物依魯替尼抑制布魯頓酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）、AKT和ERK 信號通路，然而在 WM 患者中 AKT 和 ERK 信號通路不能被依魯替尼抑制而表現為耐藥[7]，因此新版指南建議在采用依魯替尼治療前行基因突變檢測。
此外，在華氏巨球蛋白血癥國際預后評分系統中，年齡、血紅蛋白及血小板計數、血 β2 微球蛋白、血清單克隆免疫球蛋白量是獨立的預后因素。Kastritis 等[8]研究表示血清乳酸脫氫酶高水平患者總體生存期及腫瘤特異性生存期更短，因此新版指南將血清乳酸脫氫酶水平檢測納入了必要檢查項目中，該指標對評估患者預后有重要意義。此外美國食品藥品監督管理局建議對有乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染高風險的患者在使用利妥昔單抗治療前檢測 HBV 感染狀態，HBV 攜帶者應在用藥期間及用藥結束后數月密切監測是否存在活動性 HBV 感染。
2 治療
2.1 治療指征
WM/LPL 是一種惰性、不可治愈的血液腫瘤疾病。無癥狀 WM/LPL 患者無需治療，僅當患者出現高黏滯血癥、神經病變、癥狀性器官長大、淀粉樣變性、冷球蛋白血癥、冷凝集病、與疾病相關的血細胞減少、淋巴結增大等癥狀時才進行治療。治療決策不取決于血清 IgM 的水平，相應地，治療目標是緩解癥狀及降低器官損害風險而非追求血液學的完全緩解。
2.2 血漿置換
對于有癥狀的高黏滯血癥患者需要緊急血漿置換，血漿置換后需要立刻開始腫瘤治療。40%～50% 應用利妥昔單抗或奧法木單抗的患者可出現“IgM 燃瘤現象”（IgM flare），一過性 IgM 水平升高可導致高黏滯血癥、加重 IgM 相關并發癥（如 IgM 相關神經病變、冷球蛋白血癥或冷凝集素病等）。單藥運用時尤為常見，聯合其他藥物時發生率降低但仍有發生，因此即使無癥狀患者血清 IgM 水平高于一定界值后也應該在用藥時采取預防性血漿置換，新版指南將血清 IgM 界值由≥50 g/L 修改為≥40 g/L。用藥期間需密切監測血清 IgM 水平，當出現 IgM≥40 g/L 或出現有癥狀的高黏滯血癥時應行血漿置換，必要時終止用藥。此外，對有輸血指征的患者應在血漿置換后進行，避免增加高黏度負荷。
2.3 初診 WM/LPL 的治療
利妥昔單抗與化療藥物的聯合方案是 WM/ LPL 患者的首選，包括 Benda-R 方案（利妥昔單抗聯合苯達莫司汀）、BDR（利妥昔單抗聯合硼替佐米及地塞米松）、DRC 方案（利妥昔單抗聯合環磷酰胺及地塞米松）。
一項Ⅲ期臨床試驗對比了包括 WM/LPL 的非霍奇金淋巴瘤患者應用 Benda-R 方案和 CHOP-R 方案（環磷酰胺、多柔比星、長春新堿及潑尼松聯合利妥昔單抗）的療效，結果顯示兩方案總體反應率相近（95%），但 Benda-R 方案有更長的無進展生存期（分別為 69.5 個月和 28.1 個月）及更低的不良反應發生率，因此推薦 Benda-R 方案應用于初始治療之中[9]。新版指南新增在應用 Benda-R 方案及 FCR 方案（氟達拉濱、環磷酰胺聯合利妥昔單抗）時要預防性抗肺孢子蟲肺炎治療。
BDR 方案及硼替佐米±利妥昔單抗方案也可以使患者取得良好的療效，適用于高黏滯血癥或需要迅速降低 IgM 水平的患者。國際華氏巨球蛋白血癥臨床試驗小組報道初診 WM/LPL 患者應用 2 次/周的硼替佐米聯合利妥昔單抗及地塞米松可達到 96% 的總體反應率，中位反應時間為 1.4 個月[10]。但硼替佐米最常見的不良反應——治療相關可逆性周圍神經病變，常導致患者終止用藥，因此已存在疾病相關神經病變的患者應避免使用，1 次/周給藥及皮下注射方式可減少該不良反應的發生。另外，硼替佐米可能出現非腫瘤細胞死亡依賴的 IgM 水平降低，因此應結合 IgM 水平與臨床表現共同判斷治療反應，必要時骨髓穿刺活檢。最后，采用該方案治療的患者應考慮預防帶狀皰疹。
DRC 方案作為另一個初診 WM/LPL 患者的首選治療方案，在相關的研究中報道其總體反應率約為 83%，2 年無進展生存率為 67%，中位反應時間為 4.1 個月，因此該方案不適用于快速控制疾病[11]。
新版指南推薦的其他初始治療方案還有苯達莫司汀單藥、硼替佐米±利妥昔單抗、BD 方案（硼替佐米聯合地塞米松）、CaRD 方案（卡菲佐米、地塞米松聯合利妥昔單抗）方案、克拉屈濱±利妥昔單抗、CHOP-R、氟達拉濱±利妥昔單抗、FCR 方案、依魯替尼單藥、利妥昔單抗單藥、RCP 方案（環磷酰胺、潑尼松聯合利妥昔單抗）等，所有方案均按照英文首字母順序排列，與推薦強度無關。新版指南去除了沙利度胺聯合利妥昔單抗及苯丁酸氮芥單藥治療方案。
適合行自體造血干細胞移植的 WM/LPL 患者在初始治療時應盡量避免選擇對骨髓有毒性的藥物，如烷化劑、核苷類似物等。且有報道顯示含核苷類似物的治療方案有增加疾病轉化、發展為骨髓增生異常綜合征/急性髓細胞白血病的風險。因此對有造血干細胞移植可能的年輕患者盡量避免采用該類方案。
初始治療有效的患者可繼續觀察直至疾病進展或使用利妥昔單抗維持。研究顯示對利妥昔單抗敏感的 WM/LPL 患者繼續使用利妥昔單抗維持治療可延長患者的無進展生存期及總體生存期，有效降低血清 IgM 水平[12]。新版指南明確強調僅初始治療時對含利妥昔單抗方案有反應的患者可繼續采用利妥昔單抗維持治療。
2.4 復發難治 WM/LPL 的治療
WM/LPL 患者在接受初始治療后仍有部分患者會出現復發/難治。有治療指征的復發患者在治療方案的選擇時需考慮復發的時間，在初始治療 24 個月后復發的患者可沿用初始方案或更換方案，而在 24 個月內復發的患者推薦更換含不用類別藥物的方案。指南推薦除初始治療中的 CaRD 方案外，其他所有初始治療方案均可供復發難治患者選擇，并且其他推薦方案還包括了一些新型靶向藥物如哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑依維莫司和 CD20 單克隆抗體奧法木單抗等，但去除了 2017 版指南推薦的阿侖單抗。新版指南將依魯替尼單藥作為復發難治患者的首選方案之一。Treon 等[13]報道顯示依魯替尼在已接受過治療的患者中療效及安全性良好，患者總體反應率 90.5%，2 年無進展生存率及總體生存率分別為 69.1% 和 95.2%。其中 MYD88 基因突變而 CXCR4 野生型的患者（MYD88L265PCXCR4WT）療效最佳，總體反應率為 100%，因此新版指南推薦使用該藥前行 MYD88 檢測，及新增推薦行 CXCR4 基因檢測。依維莫司可產生同硼替佐米類似的 IgM 抑制作用，評估治療反應時同樣需要結合血清 IgM 水平及臨床表現，必要時骨髓穿刺活檢。奧法木單抗是不能耐受利妥昔單抗的 WM/LPL 患者良好的替代藥物，可單藥應用，或與其他藥物聯合應用，而奧法木單抗也可產生同利妥昔單抗類似的“IgM 燃瘤現象”，因此監測血清 IgM 水平非常重要。對于適合自體造血干細胞移植的患者，自體造血干細胞移植是重要的挽救治療，而異基因造血干細胞移植多在臨床試驗中進行。
3 結語
隨著分子機制的挖掘、檢測手段的更新及新藥的研制，WM/LPL 的診治方法更加完善，NCCN 新版指南的更新內容進一步規范了 WM/LPL 的診斷與治療，同時鼓勵開展設計良好的臨床試驗，在提高患者生存率的同時降低治療相關毒副作用，以期在將來的指南修訂中提供更多的循證證據。