多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）影響了許多生育年齡的女性，包括卵巢和代謝功能障礙。主要的治療目標包括減輕體質量、改善胰島素抵抗。新型降血糖藥物胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑的減重及增加胰島素敏感性的效果，為 PCOS 患者尤其是伴有代謝異常的 PCOS 患者的治療提供了另一種機會和途經。該文通過檢索近 10 年在 PubMed 上的關于 GLP-1 受體激動劑治療 PCOS 的臨床研究的文獻，綜述 GLP-1 受體激動劑治療 PCOS 的代謝及生殖結局，為臨床治療 PCOS 提供新的思路及臨床依據。
引用本文： 張新霞, 童南偉. 胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑在多囊卵巢綜合征的臨床應用. 華西醫學, 2018, 33(5): 611-615. doi: 10.7507/1002-0179.201803194 復制
多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡女性中最常見的內分泌代謝紊亂性疾病之一，影響了 5%～15% 的育齡女性[1-2]。其特征是停止排卵/月經稀發和雄激素過多癥，經常導致不孕，此外還與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和高胰島素血癥有關，增加了糖耐量減低或 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、肌萎縮癥和心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的風險[3]。肥胖和 IR 被認為可以破壞竇卵泡的發育，干擾下丘腦-垂體-卵巢軸，導致慢性不排卵[4]。研究顯示，肥胖 PCOS 患者不孕率更高，而且對誘導排卵的藥物反應性差，胚胎質量也差，體外受精移植成功率、懷孕率、活產率均低，流產率高，妊娠并發癥多[5]。體質量的減少已經被證明可以改善 PCOS 女性高雄激素、生殖功能和代謝參數（高血壓、高血脂和糖代謝異常）[6-8]。盡管在治療過度肥胖/肥胖的 PCOS 患者中，生活方式干預是恢復排卵的廉價方法[9]，但減少體質量的維持是非常困難的，有研究表明，只有 15% 的接受減肥干預的人能夠保持體質量減輕[10]。
傳統的降血糖藥物二甲雙胍、吡格列酮、阿卡波糖已被國內指南[11]或專家共識[12]推薦適用于有代謝異常的 PCOS 患者。新型的降血糖藥物胰高血糖素樣肽 1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑屬于腸促胰素類藥物。PCOS 患者存在 GLP-1 分泌異常，表現為糖負荷后 GLP-1 分泌的曲線下面積較體質量指數（body mass index，BMI）相當的非 PCOS 個體減少[13]。因此，GLP-1 受體激動劑在超重/肥胖和（或）糖代謝異常的 PCOS 患者中具有潛在的臨床應用價值。自 2005 年，國際上第 1 個 GLP-1 受體激動劑成功上市后，10 余年來該類藥物在 T2DM 治療中的地位不斷提升。其兼具降低體質量及改善代謝的作用為 PCOS 的治療提供了獨特的機會，以解決 PCOS 治療中超重和血糖控制等的問題。GLP-1 受體激動劑在 2014 年的歐洲內分泌學會發表的 PCOS 的立場聲明[14]中被推薦使用于 PCOS 的女性患者。目前在國外和國內被批準和使用的 GLP-1 受體激動劑中只有 2 個（艾塞那肽和利拉魯肽）在 PCOS 中被研究過。因此，本文檢索近 10 年在 PubMed 上的關于艾塞那肽和利拉魯肽治療 PCOS 的臨床研究的文獻，并綜述如下。
1 艾塞那肽
艾塞那肽是基于 Exendin-4 結構、短效的 GLP-1 受體激動劑，在 PCOS 的臨床研究并不多。但艾塞那肽是第 1 個治療評估月經稀少及代謝紊亂 PCOS 女性的 GLP-1 受體激動劑。Elkind-Hirsch 等[15]通過對 60 例 BMI>27 kg/m2的 PCOS 女性進行為期 24 周的研究，比較艾塞那肽（10 μg，2 次/d，皮下注射）和二甲雙胍單藥（1.0 g，2 次/d，口服）或兩藥聯合的治療效果，結果顯示在改善月經周期、提高排卵率、降低雄激素指數、改善胰島素敏感性、減少 BMI 和腹部脂肪等方面聯合組明顯優于艾塞那肽或二甲雙胍單藥組，艾塞那肽單藥或聯用均比二甲雙胍單藥能更明顯地減輕中心性肥胖。惡心是最常被報道的不良事件（27%），尤其在最初 8 周的治療中，與單用二甲雙胍或單用艾塞那肽治療相比，聯合治療的患者發生率更高。盡管該研究在小樣本量和高退出率方面存在一些局限性，但它代表了第 1 個證據，表明艾塞那肽和二甲雙胍聯合用藥可能是治療 PCOS 女性的有效方法。
Craig 等[16]納入了 7 例年齡 19～59 歲的 PCOS 患者，給予艾塞那肽（5 mg，2 次/d，皮下注射），4 周后再用艾塞那肽（10 mg，2 次/d，皮下注射）12 周，在第 16 周停藥后發現，有 86% 的患者排卵和月經周期得到改善，平均減重 7 kg（8% 的體質量），57% 的患者糖耐量及空腹血糖得到改善，這表明艾塞那肽在降低 PCOS 患者體質量、改善代謝紊亂方面均有有效的治療作用。
最近一項為期 24 周的開放性前瞻性隨機臨床研究，其目的是評估艾塞那肽對超重/肥胖 PCOS 女性的生殖和代謝功能的影響[17]。研究將 176 例診斷為 PCOS 的超重/肥胖女性進行隨機分配，在前 12 周內接受艾塞那肽 10 μg、2 次/d （n=88）或二甲雙胍 1.0 g、2 次/d（n=88），然后所有患者在第 2 個 12 周內單獨使用二甲雙胍治療。在 0 和 12 周觀察代謝參數，在第 2 個 12 周內追蹤妊娠率。干預第 1 個 12 周后，與二甲雙胍相比，接受艾塞那肽的受試者體質量、脂肪率均明顯下降，穩態模型胰島素抵抗評價指數（homeostasis modelassessment of insulin resistance，HOMA-IR）改善，月經頻率增加。在第 2 個 12 周期間，艾塞那肽治療患者的自然妊娠率顯著高于二甲雙胍治療患者。這表明艾塞那肽的治療可以減輕體質量和減少內臟脂肪，從而可能改善 IR、炎癥標志物和月經周期，這可能有助于增加 PCOS 患者懷孕率。
Yang 等[18]報道了 1 例存在高雄激素血癥、IR、肥胖和其他內分泌或代謝紊亂的 PCOS 不孕女性患者，她曾接受過卵巢手術、克羅米酚檸檬酸鹽和促性腺激素、減輕體質量和二甲雙胍治療，雖然這些對優勢卵泡發育有效，但仍未能懷孕；采用艾塞那肽干預 2 個月后，患者成功改善 IR，之后成功懷孕。由此，可以推測艾塞那肽可改善 PCOS 患者的 IR 和生殖能力，降低胰島素水平和改善內分泌紊亂，從而改善卵巢功能，促進卵泡發育，并為 PCOS 治療不孕癥提供新的途徑。這提示在需要助孕治療的 PCOS 患者中，加用艾塞那肽可能可以改善輔助生殖治療的效果。
2 利拉魯肽
利拉魯肽是基于天然人 GLP-1 結構、長效的 GLP-1 受體激動劑。利拉魯肽與 PCOS 的臨床研究越來越多，尤其是最近 5 年，使其在 PCOS 治療中的地位也不斷提升。這些臨床研究既有隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）也有觀察性研究，涉及利拉魯肽與安慰劑的對照、與二甲雙胍的對照以及和二甲雙胍的聯合使用。
2.1 RCT
2.1.1 與安慰劑的對照研究
Fr?ssing 等[19]進行了一項隨機雙盲安慰劑對照研究，納入 72 例 BMI>25 kg/m2或 IR 的 PCOS 患者，給予利拉魯肽或安慰劑治療 26 周，研究對肝脂肪含量、內臟脂肪組織的影響和非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患病率。結果顯示與安慰劑相比，利拉魯肽組體質量減輕了 5.2 kg（5.6%），肝臟脂肪含量減少了 44%，內臟脂肪組織下降了 18%，NAFLD 的患病率下降了 2/3（P 值均<0.01）；性激素結合球蛋白水平增加了 19%（P=0.03），而游離睪酮減少了 19%（P=0.054）；糖化血紅蛋白、空腹葡萄糖和瘦素減少（P 值均<0.05）。
PCOS 女性患 CVD 的風險增加，心血管風險生物標志物人鈉肽前體（midregional-pro-atrial natriureticpeptide，MR-proANP）和人腎上腺髓質中段肽（midregional-pro-adrenomedullin，MR-proADM）可用于檢測早期亞臨床 CVD。Fr?ssing 等[20]進行的隨機安慰劑對照研究將72 例超重的 PCOS 女性分為利拉魯肽組（1.8 mg/d）或安慰劑組，共治療 26 周。在 RCT 中，與安慰劑相比，使用利拉魯肽治療的 PCOS 女性 MR-proANP 的水平降低 25%，MR-proADM 的水平降低 6%。MR-proANP 的減少與心率的增加獨立相關。
Nylander 等[21]的一項隨機雙盲安慰劑對照試驗中，72 例 PCOS 患者被分配為使用利拉魯肽（1.8 mg/d）或安慰劑進行干預，比例為 2∶1。在基線和治療 26 周后進行隨訪，評估出血模式、抗繆勒管激素水平以及性激素和促性腺激素水平，并評估卵巢的形態。與基線相比，利拉魯肽組患者體質量減輕了 5.2 kg ［95%置信區間（confidence interval，CI）（3.0，7.5） kg，P<0.000 1］；利拉魯肽組出血率增加 0.28 ［95%CI（0.20，0.36），P<0.001］，安慰劑組 增加 0.14 ［95%CI（0.02，0.26），P<0.05）］，組間差異為 0.14 ［95%CI（ 0.03，0.24），P<0.05）］；在利拉魯肽組，性激素結合球蛋白增加了 7.4 nmol/L ［95%CI （4.1，10.7）nmol/L］，游離睪酮減少了 0.005 nmol/L ［95%CI （–0.009，–0.001）nmol/L］，卵巢體積減少了 1.6 mL ［95%CI（–3.3，0.1）mL］；在利拉魯肽組中，惡心和便秘更為普遍。可見利拉魯肽改善了超重 PCOS 女性的卵巢功能。
2.1.2 與二甲雙胍的對照研究
Jensterle 等[22]的一項為期 12 周的減肥研究中，41 例受試者被隨機分配到二甲雙胍 1.0 g（2 次/d）治療組或利拉魯肽 1.2 mg/d 治療組，治療后利拉魯肽組平均體質量減少 3.1 kg，優于二甲雙胍（0.2 kg），組間差異有統計學意義P<0.006），且利拉魯肽組 BMI 顯著降低，月經頻率增加；兩組間在睪丸激素、脫氫表雄酮或雄烯二酮水平的減少方面差異無統計學意義。利拉魯肽雖然可改善 HOMA-IR，但兩組間無明顯差異。
在新診斷的 PCOS 女性中，二甲雙胍 1.0 g（2 次/d）與利拉魯肽 1.2 mg/d 相比，在體質量減輕、BMI 下降、腰圍減小方面有相似之處[23]。在患有嚴重肥胖和代謝綜合征風險增加的一小部分女性中，利拉魯肽與二甲雙胍相比，其 BMI 的下降幅度明顯更大。在另一項小型研究中，已接受二甲雙胍治療的 PCOS 女性轉換為利拉魯肽治療 12 周后，體質量顯著減輕，飲食行為評分明顯改善[24]。
2.1.3 聯合二甲雙胍的對照研究
40 例肥胖 PCOS 女性，已經接受二甲雙胍的治療至少 6 個月，之后被隨機分配為繼續二甲雙胍 1.0 g（2 次/d）單藥治療或轉換到利拉魯肽 1.2 mg/d 單藥治療或二甲雙胍 1.0 g（2 次/d）與利拉魯肽 1.2 mg/d 聯合治療[25]，治療 12 周后結果顯示：聯合治療在減輕體質量方面優于單用二甲雙胍或單用利拉魯肽 ［分別為（6.5 ± 2.8 ）、（1.2 ± 1.4）、（3.8 ± 3.7） kg，P<0.001］。大多數體質量減輕 5% 者是在聯合治療組中。在研究期間，任何組的月經頻率都無顯著變化。在任何治療組中，總睪酮和脫氫表雄酮未顯著減少。在 HOMA-IR 評分中，各組之間無顯著的變化或差異。然而，與二甲雙胍治療組相比，利拉魯肽組糖負荷后的 2 h 血糖水平明顯降低（P=0.006）。
在另一項針對肥胖 PCOS 女性的研究中，44 例女性被隨機分配到利拉魯肽組或利拉魯肽聯合二甲雙胍組[26]。聯合治療組患者體質量平均減輕 6.2 kg，而單用利拉魯肽組體質量平均減少了 3.8 kg（P=0.024）。此外，在聯合治療組中觀察到 BMI 下降，體質量減輕達 5%。在研究完成時，所有患者雄激素水平均降低，然而，只有雄烯二酮在聯合治療組比單用利拉魯肽組顯著減少（P<0.05）。在單用利拉魯肽組中，收縮壓顯著降低［絕對變化為–7.5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），P<0.016］，但組間差異無統計學意義。所有受試者資料均顯示：空腹血糖水平、2 h 后血糖水平和 HOMA-IR 評分顯著降低；與單用利拉魯肽組相比，糖負荷后 2 h 血糖水平在聯合治療組顯著降低（P<0.031）。在兩組中最常見的治療不良反應是惡心（利拉魯肽組 29%，聯合治療組 36%），有 3 次有記錄的低血糖癥（利拉魯肽組 1 次，聯合治療組 2 次）。無不良反應導致退出研究。
利拉魯肽 3 mg 已被批準作為一種減肥藥物。二甲雙胍對體質量的影響是中性的，但它可以增強 GLP-1 受體激動劑的治療作用。Jensterle 等[27]的研究中，30 例患有 PCOS 的肥胖婦女［年齡（33.1±6.1）歲，BMI（38.3±5.4）kg/m2］被隨機分配為利拉魯肽 1.2 mg（1 次/d）聯合二甲雙胍 1.0 g（2 次/d）與利拉魯肽 3 mg（LIRA3）（1 次/d）單藥治療組，治療時間 12 周。最主要的結果是人體肥胖測量值的變化，結果顯示：兩種治療方法均可顯著減輕體質量。LIRA3 中 BMI 和腰圍的減少大于聯合治療組。這兩種干預都導致了口服葡萄糖耐量試驗后葡萄糖水平的顯著下降。利拉魯肽聯合二甲雙胍組顯著地降低了總睪酮的水平，并減少了惡心感。可見短期的聯合治療和 LIRA3 都可使肥胖的 PCOS 患者的肥胖指標顯著改善，LIRA3 優于聯合治療。但聯合治療進一步改善了雄激素水平，且其改善雄激素水平的作用甚至強于減重的作用，藥物耐受性更好。
此外，Kahal 等[28]的 RCT 中，針對年輕肥胖 PCOS 女性（19 例）和年輕肥胖非 PCOS 女性（17 例）采用利拉魯肽 1.8 mg/d 治療 6 個月。25 例（69.4%）參與者完成了研究（13 例 PCOS，12 例對照）。結果顯示，在兩組中，利拉魯肽治療均使體質量減輕 3%～4%，動脈血栓形成標志物顯著減少，包括炎癥、內皮功能和凝血。這些數據支持將利拉魯肽用作單純性肥胖癥的減肥藥物，并提示在治療 6 個月時可能對血小板功能和動脈粥樣硬化血栓形成風險有益。Kahal 等[29]的另一個隨機對照臨床研究中，納入 19 例超重或肥胖的 PCOS 和 17 例經年齡、體質量匹配的非 PCOS 女性，予利拉魯肽治療 6 個月，結果顯示，兩組的體質量都顯著減少，而肝纖維化標志 Ⅲ型前膠原氨基末端肽（是肝硬化的獨立預測因子）只在 PCOS 組中減少了并且與體質量變化呈正相關。表明利拉魯肽可以改善肥胖 PCOS 和 NAFLD 女性的肝纖維化標志。
2.2 觀察性研究
在一項觀察性研究中，超重或肥胖 PCOS 女性，利拉魯肽治療至少 4 周，平均治療時間為（27.8±19.2）周，體質量平均減輕 9.0 kg ［95%CI（7.8，10.1）kg，P<0.000 1］，BMI 平均下降 3.2 kg/m2［95%CI（2.8，3.6）kg/m2，P<0.000 1］[30]；分別有 81.7% 和 32.9% 的患者體質量減輕超過基線體質量的 5% 和 10%；7% 的受試者報告了惡心癥狀，其中 10% 的受試者減少了利拉魯肽的劑量；該研究報告無月經、排卵或代謝變化。利拉魯肽聯合二甲雙胍和生活方式干預治療使超重和肥胖 PCOS 患者體質量明顯下降，表明利拉魯肽可能是該組患者體質量減輕的有效替代方案。延長治療時間（>6 個月）和增加劑量（1.8 mg/d）會產生更好的效果，且無明顯的脫落率。
在另一項觀察性研究中，57 例 PCOS 女性患者接受利拉魯肽 1.2 mg/d 治療 12 周[31]。其中體質量自基線減輕>5% 者，被認為對藥物治療作用反應強。其基因是常見的 GLP-1 受體單核苷酸多態性基因型：rs6923761 和 rs10305420。至少 1 種多態的 rs10305420 等位基因的攜帶者與 2 種野生型等位基因的攜帶者相比，其治療反應較差（P=0.025）。沒有與 rs6923761 等位基因相關的顯著治療反應。這種多態現象似乎解釋了一些對利拉魯肽的反應——相關的體質量減輕存在個體間的差異的原因。
3 結論
在可以獲得的 GLP-1 受體激動劑治療超重或肥胖的 PCOS 女性的研究中，可以看到艾塞那肽和利拉魯肽無論是單藥還是聯合二甲雙胍均能有效地減輕體質量，利拉魯肽 3 mg 的減重作用甚至超過了利拉魯肽聯合二甲雙胍。體質量減輕體現在 BMI 和腰圍的減少。治療后患者雄激素可能適度減少，卵巢功能得到改善。一些研究表明該治療在增加月經頻率、提高自然受孕能力方面具有一定的積極作用，患者在 HOMA-IR 評分和糖負荷 2 h 后血糖水平上都得到了改善。在有限的數據中，似乎沒有相應的血脂或血壓的下降。不同的人對 GLP-1 受體激動劑對體質量減輕的反應存在差異，考慮與其基因多態性有關。總體來說，GLP-1 受體激動劑耐受性良好，惡心是最嚴重的副作用。
4 結語與展望
GLP-1 受體激動劑治療提供了一種有效且普遍可接受的輔助治療方法來治療生活方式的改變和（或）二甲雙胍治療超重和肥胖的 PCOS 效果不佳者，特別是合并糖尿病或糖耐量減低的患者。對非超重的 PCOS 人群的潛在影響目前缺乏研究、其他潛在的獲益如心臟代謝作用、飲食行為改變和 IR 標志物等也需進一步研究。此外，需要提高內分泌科及婦科專業醫生對這種藥物的知曉和認知度，使需要這種藥物治療的 PCOS 患者能夠合理使用。在超重/肥胖和（或）代謝異常的 PCOS 患者中，基于有限的可用的數據，GLP-1 受體激動劑被認為是二甲雙胍需要聯合治療的標準藥物。
多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡女性中最常見的內分泌代謝紊亂性疾病之一，影響了 5%～15% 的育齡女性[1-2]。其特征是停止排卵/月經稀發和雄激素過多癥，經常導致不孕，此外還與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和高胰島素血癥有關，增加了糖耐量減低或 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、肌萎縮癥和心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的風險[3]。肥胖和 IR 被認為可以破壞竇卵泡的發育，干擾下丘腦-垂體-卵巢軸，導致慢性不排卵[4]。研究顯示，肥胖 PCOS 患者不孕率更高，而且對誘導排卵的藥物反應性差，胚胎質量也差，體外受精移植成功率、懷孕率、活產率均低，流產率高，妊娠并發癥多[5]。體質量的減少已經被證明可以改善 PCOS 女性高雄激素、生殖功能和代謝參數（高血壓、高血脂和糖代謝異常）[6-8]。盡管在治療過度肥胖/肥胖的 PCOS 患者中，生活方式干預是恢復排卵的廉價方法[9]，但減少體質量的維持是非常困難的，有研究表明，只有 15% 的接受減肥干預的人能夠保持體質量減輕[10]。
傳統的降血糖藥物二甲雙胍、吡格列酮、阿卡波糖已被國內指南[11]或專家共識[12]推薦適用于有代謝異常的 PCOS 患者。新型的降血糖藥物胰高血糖素樣肽 1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑屬于腸促胰素類藥物。PCOS 患者存在 GLP-1 分泌異常，表現為糖負荷后 GLP-1 分泌的曲線下面積較體質量指數（body mass index，BMI）相當的非 PCOS 個體減少[13]。因此，GLP-1 受體激動劑在超重/肥胖和（或）糖代謝異常的 PCOS 患者中具有潛在的臨床應用價值。自 2005 年，國際上第 1 個 GLP-1 受體激動劑成功上市后，10 余年來該類藥物在 T2DM 治療中的地位不斷提升。其兼具降低體質量及改善代謝的作用為 PCOS 的治療提供了獨特的機會，以解決 PCOS 治療中超重和血糖控制等的問題。GLP-1 受體激動劑在 2014 年的歐洲內分泌學會發表的 PCOS 的立場聲明[14]中被推薦使用于 PCOS 的女性患者。目前在國外和國內被批準和使用的 GLP-1 受體激動劑中只有 2 個（艾塞那肽和利拉魯肽）在 PCOS 中被研究過。因此，本文檢索近 10 年在 PubMed 上的關于艾塞那肽和利拉魯肽治療 PCOS 的臨床研究的文獻，并綜述如下。
1 艾塞那肽
艾塞那肽是基于 Exendin-4 結構、短效的 GLP-1 受體激動劑，在 PCOS 的臨床研究并不多。但艾塞那肽是第 1 個治療評估月經稀少及代謝紊亂 PCOS 女性的 GLP-1 受體激動劑。Elkind-Hirsch 等[15]通過對 60 例 BMI>27 kg/m2的 PCOS 女性進行為期 24 周的研究，比較艾塞那肽（10 μg，2 次/d，皮下注射）和二甲雙胍單藥（1.0 g，2 次/d，口服）或兩藥聯合的治療效果，結果顯示在改善月經周期、提高排卵率、降低雄激素指數、改善胰島素敏感性、減少 BMI 和腹部脂肪等方面聯合組明顯優于艾塞那肽或二甲雙胍單藥組，艾塞那肽單藥或聯用均比二甲雙胍單藥能更明顯地減輕中心性肥胖。惡心是最常被報道的不良事件（27%），尤其在最初 8 周的治療中，與單用二甲雙胍或單用艾塞那肽治療相比，聯合治療的患者發生率更高。盡管該研究在小樣本量和高退出率方面存在一些局限性，但它代表了第 1 個證據，表明艾塞那肽和二甲雙胍聯合用藥可能是治療 PCOS 女性的有效方法。
Craig 等[16]納入了 7 例年齡 19～59 歲的 PCOS 患者，給予艾塞那肽（5 mg，2 次/d，皮下注射），4 周后再用艾塞那肽（10 mg，2 次/d，皮下注射）12 周，在第 16 周停藥后發現，有 86% 的患者排卵和月經周期得到改善，平均減重 7 kg（8% 的體質量），57% 的患者糖耐量及空腹血糖得到改善，這表明艾塞那肽在降低 PCOS 患者體質量、改善代謝紊亂方面均有有效的治療作用。
最近一項為期 24 周的開放性前瞻性隨機臨床研究，其目的是評估艾塞那肽對超重/肥胖 PCOS 女性的生殖和代謝功能的影響[17]。研究將 176 例診斷為 PCOS 的超重/肥胖女性進行隨機分配，在前 12 周內接受艾塞那肽 10 μg、2 次/d （n=88）或二甲雙胍 1.0 g、2 次/d（n=88），然后所有患者在第 2 個 12 周內單獨使用二甲雙胍治療。在 0 和 12 周觀察代謝參數，在第 2 個 12 周內追蹤妊娠率。干預第 1 個 12 周后，與二甲雙胍相比，接受艾塞那肽的受試者體質量、脂肪率均明顯下降，穩態模型胰島素抵抗評價指數（homeostasis modelassessment of insulin resistance，HOMA-IR）改善，月經頻率增加。在第 2 個 12 周期間，艾塞那肽治療患者的自然妊娠率顯著高于二甲雙胍治療患者。這表明艾塞那肽的治療可以減輕體質量和減少內臟脂肪，從而可能改善 IR、炎癥標志物和月經周期，這可能有助于增加 PCOS 患者懷孕率。
Yang 等[18]報道了 1 例存在高雄激素血癥、IR、肥胖和其他內分泌或代謝紊亂的 PCOS 不孕女性患者，她曾接受過卵巢手術、克羅米酚檸檬酸鹽和促性腺激素、減輕體質量和二甲雙胍治療，雖然這些對優勢卵泡發育有效，但仍未能懷孕；采用艾塞那肽干預 2 個月后，患者成功改善 IR，之后成功懷孕。由此，可以推測艾塞那肽可改善 PCOS 患者的 IR 和生殖能力，降低胰島素水平和改善內分泌紊亂，從而改善卵巢功能，促進卵泡發育，并為 PCOS 治療不孕癥提供新的途徑。這提示在需要助孕治療的 PCOS 患者中，加用艾塞那肽可能可以改善輔助生殖治療的效果。
2 利拉魯肽
利拉魯肽是基于天然人 GLP-1 結構、長效的 GLP-1 受體激動劑。利拉魯肽與 PCOS 的臨床研究越來越多，尤其是最近 5 年，使其在 PCOS 治療中的地位也不斷提升。這些臨床研究既有隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）也有觀察性研究，涉及利拉魯肽與安慰劑的對照、與二甲雙胍的對照以及和二甲雙胍的聯合使用。
2.1 RCT
2.1.1 與安慰劑的對照研究
Fr?ssing 等[19]進行了一項隨機雙盲安慰劑對照研究，納入 72 例 BMI>25 kg/m2或 IR 的 PCOS 患者，給予利拉魯肽或安慰劑治療 26 周，研究對肝脂肪含量、內臟脂肪組織的影響和非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患病率。結果顯示與安慰劑相比，利拉魯肽組體質量減輕了 5.2 kg（5.6%），肝臟脂肪含量減少了 44%，內臟脂肪組織下降了 18%，NAFLD 的患病率下降了 2/3（P 值均<0.01）；性激素結合球蛋白水平增加了 19%（P=0.03），而游離睪酮減少了 19%（P=0.054）；糖化血紅蛋白、空腹葡萄糖和瘦素減少（P 值均<0.05）。
PCOS 女性患 CVD 的風險增加，心血管風險生物標志物人鈉肽前體（midregional-pro-atrial natriureticpeptide，MR-proANP）和人腎上腺髓質中段肽（midregional-pro-adrenomedullin，MR-proADM）可用于檢測早期亞臨床 CVD。Fr?ssing 等[20]進行的隨機安慰劑對照研究將72 例超重的 PCOS 女性分為利拉魯肽組（1.8 mg/d）或安慰劑組，共治療 26 周。在 RCT 中，與安慰劑相比，使用利拉魯肽治療的 PCOS 女性 MR-proANP 的水平降低 25%，MR-proADM 的水平降低 6%。MR-proANP 的減少與心率的增加獨立相關。
Nylander 等[21]的一項隨機雙盲安慰劑對照試驗中，72 例 PCOS 患者被分配為使用利拉魯肽（1.8 mg/d）或安慰劑進行干預，比例為 2∶1。在基線和治療 26 周后進行隨訪，評估出血模式、抗繆勒管激素水平以及性激素和促性腺激素水平，并評估卵巢的形態。與基線相比，利拉魯肽組患者體質量減輕了 5.2 kg ［95%置信區間（confidence interval，CI）（3.0，7.5） kg，P<0.000 1］；利拉魯肽組出血率增加 0.28 ［95%CI（0.20，0.36），P<0.001］，安慰劑組 增加 0.14 ［95%CI（0.02，0.26），P<0.05）］，組間差異為 0.14 ［95%CI（ 0.03，0.24），P<0.05）］；在利拉魯肽組，性激素結合球蛋白增加了 7.4 nmol/L ［95%CI （4.1，10.7）nmol/L］，游離睪酮減少了 0.005 nmol/L ［95%CI （–0.009，–0.001）nmol/L］，卵巢體積減少了 1.6 mL ［95%CI（–3.3，0.1）mL］；在利拉魯肽組中，惡心和便秘更為普遍。可見利拉魯肽改善了超重 PCOS 女性的卵巢功能。
2.1.2 與二甲雙胍的對照研究
Jensterle 等[22]的一項為期 12 周的減肥研究中，41 例受試者被隨機分配到二甲雙胍 1.0 g（2 次/d）治療組或利拉魯肽 1.2 mg/d 治療組，治療后利拉魯肽組平均體質量減少 3.1 kg，優于二甲雙胍（0.2 kg），組間差異有統計學意義P<0.006），且利拉魯肽組 BMI 顯著降低，月經頻率增加；兩組間在睪丸激素、脫氫表雄酮或雄烯二酮水平的減少方面差異無統計學意義。利拉魯肽雖然可改善 HOMA-IR，但兩組間無明顯差異。
在新診斷的 PCOS 女性中，二甲雙胍 1.0 g（2 次/d）與利拉魯肽 1.2 mg/d 相比，在體質量減輕、BMI 下降、腰圍減小方面有相似之處[23]。在患有嚴重肥胖和代謝綜合征風險增加的一小部分女性中，利拉魯肽與二甲雙胍相比，其 BMI 的下降幅度明顯更大。在另一項小型研究中，已接受二甲雙胍治療的 PCOS 女性轉換為利拉魯肽治療 12 周后，體質量顯著減輕，飲食行為評分明顯改善[24]。
2.1.3 聯合二甲雙胍的對照研究
40 例肥胖 PCOS 女性，已經接受二甲雙胍的治療至少 6 個月，之后被隨機分配為繼續二甲雙胍 1.0 g（2 次/d）單藥治療或轉換到利拉魯肽 1.2 mg/d 單藥治療或二甲雙胍 1.0 g（2 次/d）與利拉魯肽 1.2 mg/d 聯合治療[25]，治療 12 周后結果顯示：聯合治療在減輕體質量方面優于單用二甲雙胍或單用利拉魯肽 ［分別為（6.5 ± 2.8 ）、（1.2 ± 1.4）、（3.8 ± 3.7） kg，P<0.001］。大多數體質量減輕 5% 者是在聯合治療組中。在研究期間，任何組的月經頻率都無顯著變化。在任何治療組中，總睪酮和脫氫表雄酮未顯著減少。在 HOMA-IR 評分中，各組之間無顯著的變化或差異。然而，與二甲雙胍治療組相比，利拉魯肽組糖負荷后的 2 h 血糖水平明顯降低（P=0.006）。
在另一項針對肥胖 PCOS 女性的研究中，44 例女性被隨機分配到利拉魯肽組或利拉魯肽聯合二甲雙胍組[26]。聯合治療組患者體質量平均減輕 6.2 kg，而單用利拉魯肽組體質量平均減少了 3.8 kg（P=0.024）。此外，在聯合治療組中觀察到 BMI 下降，體質量減輕達 5%。在研究完成時，所有患者雄激素水平均降低，然而，只有雄烯二酮在聯合治療組比單用利拉魯肽組顯著減少（P<0.05）。在單用利拉魯肽組中，收縮壓顯著降低［絕對變化為–7.5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），P<0.016］，但組間差異無統計學意義。所有受試者資料均顯示：空腹血糖水平、2 h 后血糖水平和 HOMA-IR 評分顯著降低；與單用利拉魯肽組相比，糖負荷后 2 h 血糖水平在聯合治療組顯著降低（P<0.031）。在兩組中最常見的治療不良反應是惡心（利拉魯肽組 29%，聯合治療組 36%），有 3 次有記錄的低血糖癥（利拉魯肽組 1 次，聯合治療組 2 次）。無不良反應導致退出研究。
利拉魯肽 3 mg 已被批準作為一種減肥藥物。二甲雙胍對體質量的影響是中性的，但它可以增強 GLP-1 受體激動劑的治療作用。Jensterle 等[27]的研究中，30 例患有 PCOS 的肥胖婦女［年齡（33.1±6.1）歲，BMI（38.3±5.4）kg/m2］被隨機分配為利拉魯肽 1.2 mg（1 次/d）聯合二甲雙胍 1.0 g（2 次/d）與利拉魯肽 3 mg（LIRA3）（1 次/d）單藥治療組，治療時間 12 周。最主要的結果是人體肥胖測量值的變化，結果顯示：兩種治療方法均可顯著減輕體質量。LIRA3 中 BMI 和腰圍的減少大于聯合治療組。這兩種干預都導致了口服葡萄糖耐量試驗后葡萄糖水平的顯著下降。利拉魯肽聯合二甲雙胍組顯著地降低了總睪酮的水平，并減少了惡心感。可見短期的聯合治療和 LIRA3 都可使肥胖的 PCOS 患者的肥胖指標顯著改善，LIRA3 優于聯合治療。但聯合治療進一步改善了雄激素水平，且其改善雄激素水平的作用甚至強于減重的作用，藥物耐受性更好。
此外，Kahal 等[28]的 RCT 中，針對年輕肥胖 PCOS 女性（19 例）和年輕肥胖非 PCOS 女性（17 例）采用利拉魯肽 1.8 mg/d 治療 6 個月。25 例（69.4%）參與者完成了研究（13 例 PCOS，12 例對照）。結果顯示，在兩組中，利拉魯肽治療均使體質量減輕 3%～4%，動脈血栓形成標志物顯著減少，包括炎癥、內皮功能和凝血。這些數據支持將利拉魯肽用作單純性肥胖癥的減肥藥物，并提示在治療 6 個月時可能對血小板功能和動脈粥樣硬化血栓形成風險有益。Kahal 等[29]的另一個隨機對照臨床研究中，納入 19 例超重或肥胖的 PCOS 和 17 例經年齡、體質量匹配的非 PCOS 女性，予利拉魯肽治療 6 個月，結果顯示，兩組的體質量都顯著減少，而肝纖維化標志 Ⅲ型前膠原氨基末端肽（是肝硬化的獨立預測因子）只在 PCOS 組中減少了并且與體質量變化呈正相關。表明利拉魯肽可以改善肥胖 PCOS 和 NAFLD 女性的肝纖維化標志。
2.2 觀察性研究
在一項觀察性研究中，超重或肥胖 PCOS 女性，利拉魯肽治療至少 4 周，平均治療時間為（27.8±19.2）周，體質量平均減輕 9.0 kg ［95%CI（7.8，10.1）kg，P<0.000 1］，BMI 平均下降 3.2 kg/m2［95%CI（2.8，3.6）kg/m2，P<0.000 1］[30]；分別有 81.7% 和 32.9% 的患者體質量減輕超過基線體質量的 5% 和 10%；7% 的受試者報告了惡心癥狀，其中 10% 的受試者減少了利拉魯肽的劑量；該研究報告無月經、排卵或代謝變化。利拉魯肽聯合二甲雙胍和生活方式干預治療使超重和肥胖 PCOS 患者體質量明顯下降，表明利拉魯肽可能是該組患者體質量減輕的有效替代方案。延長治療時間（>6 個月）和增加劑量（1.8 mg/d）會產生更好的效果，且無明顯的脫落率。
在另一項觀察性研究中，57 例 PCOS 女性患者接受利拉魯肽 1.2 mg/d 治療 12 周[31]。其中體質量自基線減輕>5% 者，被認為對藥物治療作用反應強。其基因是常見的 GLP-1 受體單核苷酸多態性基因型：rs6923761 和 rs10305420。至少 1 種多態的 rs10305420 等位基因的攜帶者與 2 種野生型等位基因的攜帶者相比，其治療反應較差（P=0.025）。沒有與 rs6923761 等位基因相關的顯著治療反應。這種多態現象似乎解釋了一些對利拉魯肽的反應——相關的體質量減輕存在個體間的差異的原因。
3 結論
在可以獲得的 GLP-1 受體激動劑治療超重或肥胖的 PCOS 女性的研究中，可以看到艾塞那肽和利拉魯肽無論是單藥還是聯合二甲雙胍均能有效地減輕體質量，利拉魯肽 3 mg 的減重作用甚至超過了利拉魯肽聯合二甲雙胍。體質量減輕體現在 BMI 和腰圍的減少。治療后患者雄激素可能適度減少，卵巢功能得到改善。一些研究表明該治療在增加月經頻率、提高自然受孕能力方面具有一定的積極作用，患者在 HOMA-IR 評分和糖負荷 2 h 后血糖水平上都得到了改善。在有限的數據中，似乎沒有相應的血脂或血壓的下降。不同的人對 GLP-1 受體激動劑對體質量減輕的反應存在差異，考慮與其基因多態性有關。總體來說，GLP-1 受體激動劑耐受性良好，惡心是最嚴重的副作用。
4 結語與展望
GLP-1 受體激動劑治療提供了一種有效且普遍可接受的輔助治療方法來治療生活方式的改變和（或）二甲雙胍治療超重和肥胖的 PCOS 效果不佳者，特別是合并糖尿病或糖耐量減低的患者。對非超重的 PCOS 人群的潛在影響目前缺乏研究、其他潛在的獲益如心臟代謝作用、飲食行為改變和 IR 標志物等也需進一步研究。此外，需要提高內分泌科及婦科專業醫生對這種藥物的知曉和認知度，使需要這種藥物治療的 PCOS 患者能夠合理使用。在超重/肥胖和（或）代謝異常的 PCOS 患者中，基于有限的可用的數據，GLP-1 受體激動劑被認為是二甲雙胍需要聯合治療的標準藥物。