病例介紹　患者，男，65 歲。因“發現皮膚鞏膜黃染 14 d”于 2018 年 1 月 1 日入院。入院前 14 d 患者出現皮膚鞏膜黃染，伴小便濃茶色，大便陶土色。入院前 1 周出現胃脹、噯氣、反酸、納差等癥狀。入院后完善相關檢查，上腹部增強 MRI 顯示：肝臟形態、大小失常。肝門部及肝左葉區域見一稍長 T1 長 T2 信號腫塊，約 5.1 cm×3.9 cm，邊界不清，彌散受限（圖 1a～1c）。肝內膽管明顯擴張，考慮肝門膽管癌診斷可能。該患者既往無肝炎病史，肝炎檢測結果提示未感染乙型肝炎及丙型肝炎。實驗室檢查結果提示梗阻性黃疸；總膽紅素 266.5 μmol/L，直接膽紅素 219.7 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶 132 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶 122 U/L，甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）1.38 ng/mL 未見升高，癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）10.25 ng/mL，CA19-9>1 000.00 U/mL。

治療經過：入院后首先解除梗阻性黃疸，先后行經皮肝膽道外引流術，內鏡下膽管支架置入術。經積極處理后患者膽汁引流通暢，血清膽紅素指標逐漸下降至正常。患者一般情況可，體力狀況評分 0～1 分，因此給患者制定了口服索拉非尼（商品名：多吉美）靶向治療聯合局部治療［介入+放射治療（放療）］的策略。目前患者已經口服索拉非尼 400 mg，2 次/d，5 周。治療 1 個月后安排患者復查 CT，療效評價為穩定（圖 1d、1e）。下一步擬行局部介入治療和局部精準放療。

圖1 患者治療前后 MRI 及 CT 圖像

a～b. 治療前上腹部 MRI；a. 肝門部及肝左葉見一約 5.1 cm×3.9 cm 稍長 T1 信號腫塊，邊界不清；b. 肝臟腫塊呈長 T2 信號，增強掃描后病灶動脈期不均勻強化，門脈期延遲強化；c. 治療前全腹部增強 CT，肝門部及肝左葉可見一稍低密度腫塊影，大小 5.2 cm×4.0 cm，增強掃描病灶輕度不均勻強化，以邊緣為主；d、e. 靶向治療 1 個月后全腹部增強 CT，肝內膽管擴張情況較治療前明顯緩解，肝門部及肝左葉稍可見低密度腫塊影，邊界不清，大小 5.6 cm×4.2 cm，增強掃描后病灶強化程度較治療前明顯減低

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病理結果：① 肉眼可見。患者首次入院后行剖腹探查術，術中見淤膽性肝硬化，左肝萎縮，腫塊主要位于左肝，侵犯左右肝管及匯合處、第二肝門、膽囊以及部分膈肌等。左肝內葉及右肝葉可見多枚色白質硬結節。肝門部、胃小彎側、小腸系膜處可捫及多枚腫大淋巴結。② 術后病理結果提示：（肝臟）低分化癌。免疫組織化學（免疫組化）染色 CK7（+）、CK19（+）、CK20（–）、P63（+）、CK5/6（+）、CD56（–）、Heppar-1（–）、CDX-2（–）、Villin（+）、Ki-67（MIB-1）（+，20%～30%），支持腺鱗癌。見圖 2。

圖2 患者腫瘤病理彩色像

a. 腫瘤可見異型性及核分裂像，可見排列成實性巢狀片及腺管狀結構（蘇木精-伊紅染色 ×100）；b. 可見為腺管狀結構為腺癌結構（黑箭），細胞呈巢狀為鱗癌結構（黑箭頭）（蘇木精-伊紅染色 ×200）；c. CK7 免疫組化染色圖片，陽性染色為棕褐色顆粒狀，位于細胞質內（免疫組化染色 ×200）；d. CK19 免疫組化染色圖片，陽性染色為棕褐色顆粒狀，位于細胞質內（免疫組化染色 ×200）

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討論　腺鱗癌是同時具有腺癌和鱗狀細胞癌（鱗癌）2 種細胞成分的惡性腫瘤，原發肝臟的腺鱗癌非常罕見，自 1975 年 Barr 等^[1]首次報道肝臟原發腺鱗癌病例以來，目前全世界僅有 80 余例報道，國內相關的報道不足 20 例^[2]。

原發性肝臟腺鱗癌極為罕見，多見于老年患者，其臨床表現和實驗室檢查指標并無特異性，導致該病術前診斷困難，誤診率高。原發性肝臟腺鱗癌臨床癥狀主要包括肝區鈍痛、黃疸伴或不伴發熱，食欲不振等，與肝炎病史無明顯相關性。多數患者 AFP 不升高，CEA 和 CA19-9 可升高但無特異性^[3-4]。本例患者以梗阻性黃疸起病，合并胃脹納差，實驗室檢查提示膽紅素，轉氨酶升高，AFP 正常，CEA、CA19-9 升高，未查見乙型肝炎、丙型肝炎感染，其臨床表現和實驗室檢查結果與文獻[3-4]基本一致。

原發性肝臟腺鱗癌影像表現亦無特異性，CT 影像平掃肝內病灶單發，腫塊較大，邊緣模糊，密度不均。增強后病灶境界清楚，呈漸進性、持續性不均勻環狀強化及延遲強化。中央見無強化的液化壞死區，范圍較大，形態不規則，腫塊周圍及肝內膽管擴張^[5]。MRI 通常表現為長 T1、長 T2 信號的腫塊，增強掃描呈邊緣強化^[6]，中央可見較大壞死區且不強化，內緣凹凸不平^[7]。有研究回顧 33 例腺鱗癌的影像學資料 CT 結果中，85%（17/20）的病例 CT 結果為低密度，剩余為等密度，70%（7/10）的病例增強 CT 表現為對比效應；MRI 結果，絕大多數為 T1 像低信號，T2 像高信號或等信號；由于肝臟腺鱗癌影像學特征與肝內膽管細胞癌相近 （如邊緣強化、延遲強化、血供缺乏及非腫瘤上游膽管擴張等） ^[8]，因此臨床應注意仔細鑒別。所以肝臟腺鱗癌的術前影像診斷非常困難，有賴于病理診斷。

原發性肝臟腺鱗癌起源不明，有觀點認為該病為肝內膽管細胞癌的一種罕見的變異型^[9]。肝臟腺鱗癌的腫瘤中同時有腺癌和鱗癌 2 種惡性腫瘤組織。其組織學特點是腫瘤細胞呈巢狀排列，部分可見腺管狀結構及角化珠，細胞質豐富，可見異型及核分裂現象、嗜酸性透明胞質及細胞間橋等存在，癌細胞有片狀壞死，肝組織周圍見非典型增生的膽管。免疫組化特點是 CK7、CK19 陽性，肝細胞癌通常 CK20 陽性而 CK7 陰性，故確診需滿足 CK7（+）、CK20（–），同時伴有 CK19（+）、P63（+）^[10]。本例患者的病理及免疫組化結果均符合上述條件。肝臟鱗癌絕大多數為其他部位的惡性腫瘤轉移所致，常見如肺、鼻咽癌轉移至肝臟，故首先應排除肝外繼發性轉移可能，亦應排除膽囊腺鱗癌直接侵犯肝臟實質。在影像學表現上，肝臟原發腺鱗癌易與肝內膽管細胞癌、肝膿腫等混淆，也應注意鑒別診斷。

原發肝臟腺鱗癌缺乏標準治療，既往報道病例以手術治療為主，術后極易短期內出現淋巴結轉移、肝內外復發轉移，患者術后的平均生存時間僅 2～12 個月^[11]。經導管肝動脈化療栓塞（transcatheter aterial chemoembolization，TACE）、肝移植、聯合全身化療等方法亦報道用于治療原發性肝臟腺鱗癌，但效果均不理想^[4]。雷建勇等^[12]報道 1 例原發肝臟腺鱗癌，予以手術治療，術后生存時間僅 2 個月，死于腫瘤遠處轉移。所以有必要進一步探索新的治療策略和方法以延長患者生存。該病為罕見的肝臟原發惡性腫瘤，查閱文獻后，未見針對該病理類型的靶向治療及免疫治療的相關研究和報道。目前索拉非尼是晚期不可手術肝癌的一線分子靶向治療，晚期肝癌的治療，是否亦能用于治療肝臟腺鱗癌，可行進一步探索。此外，肝細胞肝癌過去被認為對放射線不敏感，然而近期研究研究顯示肝癌細胞的放射敏感性相當于低分化鱗癌細胞^[13]。Yadav 等^[14]報道在頭頸部鱗癌細胞的細胞實驗和動物試驗中，觀察到索拉非尼聯合放射明顯抑制細胞克隆形成、遷徙和侵襲，抑制血管內皮生長因子介導的血管形成，提示索拉非尼可克服腫瘤的放射抵抗，間接起到放射增敏作用。Suen 等^[15]報道在結腸癌動物模型的體內實驗中亦觀察到放射聯合索拉非尼的協同抗腫瘤效應。這些研究為進一步研究索拉非尼聯合放射治療提供了一定的理論基礎。

本例患者肝臟腫瘤侵犯范圍廣，經剖腹探查已無手術切除指征。根據患者病情，制定了口服索拉非尼聯合局部治療（介入+放療）的治療策略。患者已口服索拉非尼 1 個月，復查 CT 提示肝臟腫瘤稍增大，但腫瘤強化程度較治療前明顯減低，總體病情評價療效穩定。下一步擬在全身靶向治療基礎上加上肝臟局部 TACE 治療，根據局部腫瘤控制情況酌情再聯合局部放療。該患者確診肝臟腺鱗癌后，目前已經隨訪近 5 個月，病情控制穩定，我們將繼續治療和隨訪該病例。此外，瑞戈非尼及程序性死亡蛋白-1 阻斷劑 nivolumab 已被批準為晚期肝癌的二線治療，是否能用于肝臟腺鱗癌的后線治療，需通過進一步臨床研究加以證明。

原發新肝臟腺鱗癌發病罕見，惡性程度高，預后差，我們需要在臨床工作中不斷總結經驗，加強對該病的認識，爭取早期診斷早期治療，并積極探索新的藥物和治療手段。

病例介紹　患者，男，65 歲。因“發現皮膚鞏膜黃染 14 d”于 2018 年 1 月 1 日入院。入院前 14 d 患者出現皮膚鞏膜黃染，伴小便濃茶色，大便陶土色。入院前 1 周出現胃脹、噯氣、反酸、納差等癥狀。入院后完善相關檢查，上腹部增強 MRI 顯示：肝臟形態、大小失常。肝門部及肝左葉區域見一稍長 T1 長 T2 信號腫塊，約 5.1 cm×3.9 cm，邊界不清，彌散受限（圖 1a～1c）。肝內膽管明顯擴張，考慮肝門膽管癌診斷可能。該患者既往無肝炎病史，肝炎檢測結果提示未感染乙型肝炎及丙型肝炎。實驗室檢查結果提示梗阻性黃疸；總膽紅素 266.5 μmol/L，直接膽紅素 219.7 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶 132 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶 122 U/L，甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）1.38 ng/mL 未見升高，癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）10.25 ng/mL，CA19-9>1 000.00 U/mL。

治療經過：入院后首先解除梗阻性黃疸，先后行經皮肝膽道外引流術，內鏡下膽管支架置入術。經積極處理后患者膽汁引流通暢，血清膽紅素指標逐漸下降至正常。患者一般情況可，體力狀況評分 0～1 分，因此給患者制定了口服索拉非尼（商品名：多吉美）靶向治療聯合局部治療［介入+放射治療（放療）］的策略。目前患者已經口服索拉非尼 400 mg，2 次/d，5 周。治療 1 個月后安排患者復查 CT，療效評價為穩定（圖 1d、1e）。下一步擬行局部介入治療和局部精準放療。

圖1 患者治療前后 MRI 及 CT 圖像

a～b. 治療前上腹部 MRI；a. 肝門部及肝左葉見一約 5.1 cm×3.9 cm 稍長 T1 信號腫塊，邊界不清；b. 肝臟腫塊呈長 T2 信號，增強掃描后病灶動脈期不均勻強化，門脈期延遲強化；c. 治療前全腹部增強 CT，肝門部及肝左葉可見一稍低密度腫塊影，大小 5.2 cm×4.0 cm，增強掃描病灶輕度不均勻強化，以邊緣為主；d、e. 靶向治療 1 個月后全腹部增強 CT，肝內膽管擴張情況較治療前明顯緩解，肝門部及肝左葉稍可見低密度腫塊影，邊界不清，大小 5.6 cm×4.2 cm，增強掃描后病灶強化程度較治療前明顯減低

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病理結果：① 肉眼可見。患者首次入院后行剖腹探查術，術中見淤膽性肝硬化，左肝萎縮，腫塊主要位于左肝，侵犯左右肝管及匯合處、第二肝門、膽囊以及部分膈肌等。左肝內葉及右肝葉可見多枚色白質硬結節。肝門部、胃小彎側、小腸系膜處可捫及多枚腫大淋巴結。② 術后病理結果提示：（肝臟）低分化癌。免疫組織化學（免疫組化）染色 CK7（+）、CK19（+）、CK20（–）、P63（+）、CK5/6（+）、CD56（–）、Heppar-1（–）、CDX-2（–）、Villin（+）、Ki-67（MIB-1）（+，20%～30%），支持腺鱗癌。見圖 2。

圖2 患者腫瘤病理彩色像

a. 腫瘤可見異型性及核分裂像，可見排列成實性巢狀片及腺管狀結構（蘇木精-伊紅染色 ×100）；b. 可見為腺管狀結構為腺癌結構（黑箭），細胞呈巢狀為鱗癌結構（黑箭頭）（蘇木精-伊紅染色 ×200）；c. CK7 免疫組化染色圖片，陽性染色為棕褐色顆粒狀，位于細胞質內（免疫組化染色 ×200）；d. CK19 免疫組化染色圖片，陽性染色為棕褐色顆粒狀，位于細胞質內（免疫組化染色 ×200）

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討論　腺鱗癌是同時具有腺癌和鱗狀細胞癌（鱗癌）2 種細胞成分的惡性腫瘤，原發肝臟的腺鱗癌非常罕見，自 1975 年 Barr 等^[1]首次報道肝臟原發腺鱗癌病例以來，目前全世界僅有 80 余例報道，國內相關的報道不足 20 例^[2]。

原發性肝臟腺鱗癌極為罕見，多見于老年患者，其臨床表現和實驗室檢查指標并無特異性，導致該病術前診斷困難，誤診率高。原發性肝臟腺鱗癌臨床癥狀主要包括肝區鈍痛、黃疸伴或不伴發熱，食欲不振等，與肝炎病史無明顯相關性。多數患者 AFP 不升高，CEA 和 CA19-9 可升高但無特異性^[3-4]。本例患者以梗阻性黃疸起病，合并胃脹納差，實驗室檢查提示膽紅素，轉氨酶升高，AFP 正常，CEA、CA19-9 升高，未查見乙型肝炎、丙型肝炎感染，其臨床表現和實驗室檢查結果與文獻[3-4]基本一致。

原發性肝臟腺鱗癌影像表現亦無特異性，CT 影像平掃肝內病灶單發，腫塊較大，邊緣模糊，密度不均。增強后病灶境界清楚，呈漸進性、持續性不均勻環狀強化及延遲強化。中央見無強化的液化壞死區，范圍較大，形態不規則，腫塊周圍及肝內膽管擴張^[5]。MRI 通常表現為長 T1、長 T2 信號的腫塊，增強掃描呈邊緣強化^[6]，中央可見較大壞死區且不強化，內緣凹凸不平^[7]。有研究回顧 33 例腺鱗癌的影像學資料 CT 結果中，85%（17/20）的病例 CT 結果為低密度，剩余為等密度，70%（7/10）的病例增強 CT 表現為對比效應；MRI 結果，絕大多數為 T1 像低信號，T2 像高信號或等信號；由于肝臟腺鱗癌影像學特征與肝內膽管細胞癌相近 （如邊緣強化、延遲強化、血供缺乏及非腫瘤上游膽管擴張等） ^[8]，因此臨床應注意仔細鑒別。所以肝臟腺鱗癌的術前影像診斷非常困難，有賴于病理診斷。

原發性肝臟腺鱗癌起源不明，有觀點認為該病為肝內膽管細胞癌的一種罕見的變異型^[9]。肝臟腺鱗癌的腫瘤中同時有腺癌和鱗癌 2 種惡性腫瘤組織。其組織學特點是腫瘤細胞呈巢狀排列，部分可見腺管狀結構及角化珠，細胞質豐富，可見異型及核分裂現象、嗜酸性透明胞質及細胞間橋等存在，癌細胞有片狀壞死，肝組織周圍見非典型增生的膽管。免疫組化特點是 CK7、CK19 陽性，肝細胞癌通常 CK20 陽性而 CK7 陰性，故確診需滿足 CK7（+）、CK20（–），同時伴有 CK19（+）、P63（+）^[10]。本例患者的病理及免疫組化結果均符合上述條件。肝臟鱗癌絕大多數為其他部位的惡性腫瘤轉移所致，常見如肺、鼻咽癌轉移至肝臟，故首先應排除肝外繼發性轉移可能，亦應排除膽囊腺鱗癌直接侵犯肝臟實質。在影像學表現上，肝臟原發腺鱗癌易與肝內膽管細胞癌、肝膿腫等混淆，也應注意鑒別診斷。

原發肝臟腺鱗癌缺乏標準治療，既往報道病例以手術治療為主，術后極易短期內出現淋巴結轉移、肝內外復發轉移，患者術后的平均生存時間僅 2～12 個月^[11]。經導管肝動脈化療栓塞（transcatheter aterial chemoembolization，TACE）、肝移植、聯合全身化療等方法亦報道用于治療原發性肝臟腺鱗癌，但效果均不理想^[4]。雷建勇等^[12]報道 1 例原發肝臟腺鱗癌，予以手術治療，術后生存時間僅 2 個月，死于腫瘤遠處轉移。所以有必要進一步探索新的治療策略和方法以延長患者生存。該病為罕見的肝臟原發惡性腫瘤，查閱文獻后，未見針對該病理類型的靶向治療及免疫治療的相關研究和報道。目前索拉非尼是晚期不可手術肝癌的一線分子靶向治療，晚期肝癌的治療，是否亦能用于治療肝臟腺鱗癌，可行進一步探索。此外，肝細胞肝癌過去被認為對放射線不敏感，然而近期研究研究顯示肝癌細胞的放射敏感性相當于低分化鱗癌細胞^[13]。Yadav 等^[14]報道在頭頸部鱗癌細胞的細胞實驗和動物試驗中，觀察到索拉非尼聯合放射明顯抑制細胞克隆形成、遷徙和侵襲，抑制血管內皮生長因子介導的血管形成，提示索拉非尼可克服腫瘤的放射抵抗，間接起到放射增敏作用。Suen 等^[15]報道在結腸癌動物模型的體內實驗中亦觀察到放射聯合索拉非尼的協同抗腫瘤效應。這些研究為進一步研究索拉非尼聯合放射治療提供了一定的理論基礎。

本例患者肝臟腫瘤侵犯范圍廣，經剖腹探查已無手術切除指征。根據患者病情，制定了口服索拉非尼聯合局部治療（介入+放療）的治療策略。患者已口服索拉非尼 1 個月，復查 CT 提示肝臟腫瘤稍增大，但腫瘤強化程度較治療前明顯減低，總體病情評價療效穩定。下一步擬在全身靶向治療基礎上加上肝臟局部 TACE 治療，根據局部腫瘤控制情況酌情再聯合局部放療。該患者確診肝臟腺鱗癌后，目前已經隨訪近 5 個月，病情控制穩定，我們將繼續治療和隨訪該病例。此外，瑞戈非尼及程序性死亡蛋白-1 阻斷劑 nivolumab 已被批準為晚期肝癌的二線治療，是否能用于肝臟腺鱗癌的后線治療，需通過進一步臨床研究加以證明。

原發新肝臟腺鱗癌發病罕見，惡性程度高，預后差，我們需要在臨床工作中不斷總結經驗，加強對該病的認識，爭取早期診斷早期治療，并積極探索新的藥物和治療手段。