引用本文： 蔣麗莎, 馬慶鑫, 曹丹, 羅鋒. 脈絡叢癌一例. 華西醫學, 2018, 33(4): 476-479. doi: 10.7507/1002-0179.201709017 復制
病例介紹 患者，女，19 歲。因“視物成雙、食欲減退 1+ 個月”于 2015 年 8 月 27 日至我院就診，入院專科體格檢查（查體）：體溫 36.6℃，脈搏 72 次/min，呼吸 20 次/min，血壓 109/75 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，頸項柔軟，頭部外觀未見明顯異常，雙側瞳孔等大等圓約 3 mm，光敏，雙眼顳側偏盲，四肢肌張力正常，病理征陰性。急診頭部增強 CT 提示：右側頂顳葉見最大截面約 4.7 cm×4.2 cm 的混雜密度腫塊影，形態不規則，密度不均勻，邊緣鈣化灶，病變可疑進入右側腦室體部，右側腦室后角及三角區閉塞，顳角擴大，呈不均勻強化，中線結構稍左偏，考慮腫瘤性病變（圖 1）。入院診斷：右側顳枕葉、側腦室巨大占位。完善術前檢查及準備后于 2015 年 9 月 2 日在全身麻醉下行“腦室內巨大占位病變切除術”，手術取右側顳枕部弧形切口，開顱后沿腦溝進入，見病變位于右側顳枕葉、側腦室內，呈黃白色、質軟、血供豐富，與周圍組織粘連緊密。分塊切除，部分送病理檢查，術中出血少。術后病理組織肉眼可見腫瘤呈灰白灰褐不整形組織一堆，總體積 3.5 cm×3.0 cm×2.5 cm，標本切面呈灰白灰褐色、實性、質中。術后病理示：<右側顳枕葉、側腦室>脈絡叢癌［世界衛生組織（World Health Organization，WHO）Ⅲ級］，免疫組織化學（免疫組化）示：廣譜細胞角蛋白（pancytokeratin，PCK）（+）、S-100（+）、神經膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）（灶區+）、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）（–）、胎盤堿性堿性磷酸酶（–）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）（–）、突觸素（–）、成腎細胞瘤 1（–）、甲狀腺轉錄因子 1（–）、甲狀腺球蛋白（–）、細胞核增殖指數 Ki-67 陽性率約為 15%，支持該診斷（圖 2、3）。術后復查頭部 MRI 未見腫瘤復發轉移。腦脊液脫落細胞學檢查：查見極少量淋巴細胞。患者因個人原因未行進一步的分子病理檢查。術后診斷為：右側顳枕葉、側腦室脈絡叢癌術后（WHOⅢ級）。治療上考慮脈絡叢癌的生物學行為呈浸潤性生長，還可以通過腦脊液播散于其他部位的室管膜或者蛛網膜下腔，甚至轉移到顱外或者直接侵犯顱底骨質，即使手術全切后復發率及病死率也較高，加之患者為成年女性，故于 2016 年 3 月—4 月給予全腦調強適形放射治療（intensity modulate radiation therapy，IMRT） 6 000 cGy/200 cGy/30 f，放射治療（放療）期間每日同步口服替莫唑胺膠囊 100 mg 化學治療（化療）。放療結束后于 2016 年 4 月 15 日開始每個月連續 5 d 每日口服替莫唑胺膠囊 200 mg，每 28 天 1 個周期，連續口服半年至 2016 年 9 月結束。定期隨訪，每 3～6 個月復查頭部增強 MRI。隨訪至今患者無腫瘤復發征象（圖 4）。
圖1
患者手術前后頭部增強 CT 掃描
a. 患者術前頭部增強 CT 掃描冠狀面可見右側頂顳葉見病變最大截面約 4.7 cm×4.2 cm（紅箭），形態不規則，密度不均勻，邊緣見鈣化，中線結構稍左偏；b. 患者術后第 1 天頭部 CT 普通掃描冠狀面可見右側頂顳葉術后局部積液積氣伴高密度斑片影，右額部顱骨下少量積氣，其中黑色區域為術后局部積氣積液（紅箭）、白色區域為術后高密度斑片影（紅箭），中線結構輕度左偏
圖2
術后病理組織標本蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin，HE）染色像
a. （HE ×40）；b. （HE ×200）
圖3
術后病理免疫組化陽性染色像（免疫組化 ×200）
a. PCK；b. S-100
圖4
治療結束后頭部增強 MRI 隨訪圖像
a. 治療結束后當月；b. 治療結束后 3 個月；c. 治療結束后 9 個月；d. 治療結束后 14 個月
討論 脈絡叢癌是起源于脈絡叢上皮的一種高度惡性腫瘤，臨床上極為罕見，約占顱內腫瘤的 0.05%～0.10%，約占脈絡叢腫瘤（choroid plexus tumor，CPT）的 10%[1]。約 80% 患者為嬰幼兒或兒童[2]，平均發病年齡 2 歲，成人更為罕見[3]。好發部位依次為側腦室（約 50%）、第四腦室（40%）、第三腦室（5%）和其他除腦室以外的罕見部位[4]，如左頂葉的異位脈絡叢癌[5]、橋小腦角（CP 角）等。兒童與成人好發部位不同，兒童為側腦室和第三腦室，成人則為第四腦室[6]。
脈絡叢癌的病因與體細胞 TP53 突變有關，約 50% 以上患者有體細胞 TP53 突變，這些有體細胞 TP53 突變的患者腫瘤遺傳不穩定性增高而且預后更差[7]。李-佛美尼綜合征（Li-Fraumeni Syndrome，LFS）這種家族癌癥綜合征亦與腫瘤抑制基因 TP53 的生殖系突變有關，故脈絡叢癌患者中常伴有典型的 LFS[8]。其次，染色體復制的缺失和增加也是脈絡叢癌的發病病因，5、6、16、18、19 和 22 號染色體的復制丟失和 1、2、4、12 和 20 號的染色體增加可能與發病相關。一項 Meta 分析結果顯示，可根據染色體的增加或缺失分為兩組。9、19p、22q 染色體的缺失更常見于年齡<36 個月的兒童組，而染色體 7 和 19、染色體臂8q、14q 和 21q 的增加則在老年患者中更常見[9]。亦有文獻報道對脈絡叢癌腫瘤組織進行染色體倍性分析后發現其有超二倍體和亞二倍體兩種亞型，以上兩種亞型均有 TP53 突變，但亞二倍體脈絡叢癌中的 TP53 突變頻率明顯高于超二倍體[7]。最后，目前已知 TAF12、NFYC、RAD54L 是脈絡叢癌的致癌基因，促使其發生與發展[10]。
根據 WHO 2007 年發布的第 4 版中樞神經系統腫瘤分類、分級標準，脈絡叢癌為 WHOⅢ級，提示有明顯的惡性腫瘤征象，包括有絲分裂活躍、細胞增多、乳頭狀結構模糊、壞死，常常彌漫性侵犯腦實質。細胞學特點是鏡下常常觀察到癌組織由不規則的乳頭簇和單個細胞組成，與乳頭狀瘤相比其細胞排列更為混亂，且具有較高的多形性。細胞核體積較大、著色深、常常可見膜的不規則和凹痕，這些核仁的形態在良性的病變中少見，但在脈絡叢癌中顯得尤為明顯。核分裂相（>5 個/10 個高倍鏡視野）、核多形、細胞密度增加、呈實性片狀生長和壞死，具有 4 項及以上即可診斷為脈絡叢癌。因為腫瘤壞死有細胞殘留物，所以背景看起來比較臟[11]。近年也有國外個案報道脈絡叢癌鏡下可見大量的透明小球這種少見的病理組織細胞學特點[12]。總結文獻發現脈絡叢癌缺乏特異性的免疫組化標志物，不同文獻所檢測的也有差異。脈絡叢癌多表達細胞角蛋白、EMA、S-100、波形蛋白和 CEA，約 20% 可表達 GFAP，也可出現 hSNF5/INI1 變異。大部分脈絡叢癌中 INI1 免疫染色陽性可與畸胎/橫紋肌瘤相鑒別；CEA 陽性可能有助于區別良惡性 CPT 有幫助，通常脈絡叢癌可能陽性。GFAP 陽性可能說明該腫瘤具有室管膜分化特征。大部分脈絡叢癌上皮抗原呈陰性，前清蛋白和 CEA 的表達對脈絡叢癌和脈絡叢乳頭狀瘤的鑒別有重要的意義。
脈絡叢癌的臨床表現因腫瘤生長部位不同而不同，大多以進行性顱內壓增高或腫瘤壓迫引起各種神經系統癥狀、體征為表現。頭痛、復視和共濟失調是最常見的癥狀[13]。成年人可表現為頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、抽搐、肢體活動障礙、共濟失調、偏癱、錐體束征陽性、聲嘶、吞咽困難、咽反射遲鈍、視力下降、視野缺損、復視、智力減退等。嬰幼兒則表現為頭圍增大、前囟張力高、嗜睡、神情淡漠、易激惹、發育延遲等。病變相應部位受壓可出現神經損害的定位體征，病程從數天到數年不等。本例患者以復視為最常見癥狀之一就診，入院查體發現雙眼顳側偏盲。
診斷依賴病理學檢查確診，傳統影像學檢查缺乏特異性。頭部增強 CT 和 MRI 檢查可提示腫瘤的大小、位置、密度及信號、有無鈣化，以及有無出血等供臨床醫生參考和推斷。但對于脈絡叢乳頭狀瘤（choroid plexus papilloma，CPP）、脈絡叢癌、不典型性 CPP 及彌漫性脈絡叢增生之間難以鑒別。動脈自旋標記灌注 MRI 因相對腦血流量在脈絡叢癌中更高從而能區分脈絡叢癌與 CPP。這項檢查操作簡單方便，因此在兒童人群中應用非常重要，還可幫助外科醫生調整手術策略，如術前懷疑是脈絡叢癌可先行血管栓塞[14]。
腫瘤全切手術是治療脈絡叢癌最有效的措施，也是直接影響腫瘤復發和生存期的主要因素。因腫瘤質脆、血供豐富和腦浸潤導致術中出血，易造成手術難以達到全部切除甚至危及生命，故腫瘤全切率為 33.0%～61.5%。術前栓塞可疑脈絡叢癌病灶血供或在病理活檢證實脈絡叢癌后給予 2～5 個周期的 ICE（異環磷酰胺、卡鉑、依托泊苷）方案行新輔助化療均可減少術中出血量，為腫瘤全切創造條件[15-16]。雖然輔助治療目前尚未達成共識，但研究表明放化療和單純化療均能延長患者的總生存期，聯合治療更優于單純化療。化療方案不同使患者的臨床獲益也不同，然而單純放療并不能延長患者的總生存期[17]。因全身化療可導致其他腫瘤的發生，放療因放射野大、劑量高，對兒童的生長發育有嚴重影響。加之目前很少有大規模關于兒童脈絡叢癌的研究，特別是年齡<3 歲的患兒，即便是放化療能讓次全切除的患兒均獲益，但臨床醫生也需要仔細斟酌、權衡利弊[18]。因脈絡叢癌易發生腦脊液播散和復發，惡性程度高，預后差。Wrede 等[19]報道脈絡叢癌的 1、5、10 年生存率分別達 71%、41%、35%，兒童患者 5 年生存率約 58.8%，次全切的患兒為 35.9%，若行腫瘤全切則高達 70.9%[17]。
結合本案例，患者為極為罕見的成年發病，因典型的局部神經損害癥狀即視物成雙而就診，術前頭顱 CT 提示病變部位位于右顳葉、側腦室，行“腦室內巨大占位病變切除術”后患者上述癥狀完全消失。術后病理示：脈絡叢癌（WHOⅢ 級），免疫組化 PCK（+）、S-100（+）、GFAP（灶區+）。腦脊液脫落細胞學檢查：查見淋巴細胞。給予全腦 IMRT 和替莫唑胺口服化療，隨訪約 2 年，患者生活質量良好，無復發表現。
病例介紹 患者，女，19 歲。因“視物成雙、食欲減退 1+ 個月”于 2015 年 8 月 27 日至我院就診，入院專科體格檢查（查體）：體溫 36.6℃，脈搏 72 次/min，呼吸 20 次/min，血壓 109/75 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，頸項柔軟，頭部外觀未見明顯異常，雙側瞳孔等大等圓約 3 mm，光敏，雙眼顳側偏盲，四肢肌張力正常，病理征陰性。急診頭部增強 CT 提示：右側頂顳葉見最大截面約 4.7 cm×4.2 cm 的混雜密度腫塊影，形態不規則，密度不均勻，邊緣鈣化灶，病變可疑進入右側腦室體部，右側腦室后角及三角區閉塞，顳角擴大，呈不均勻強化，中線結構稍左偏，考慮腫瘤性病變（圖 1）。入院診斷：右側顳枕葉、側腦室巨大占位。完善術前檢查及準備后于 2015 年 9 月 2 日在全身麻醉下行“腦室內巨大占位病變切除術”，手術取右側顳枕部弧形切口，開顱后沿腦溝進入，見病變位于右側顳枕葉、側腦室內，呈黃白色、質軟、血供豐富，與周圍組織粘連緊密。分塊切除，部分送病理檢查，術中出血少。術后病理組織肉眼可見腫瘤呈灰白灰褐不整形組織一堆，總體積 3.5 cm×3.0 cm×2.5 cm，標本切面呈灰白灰褐色、實性、質中。術后病理示：<右側顳枕葉、側腦室>脈絡叢癌［世界衛生組織（World Health Organization，WHO）Ⅲ級］，免疫組織化學（免疫組化）示：廣譜細胞角蛋白（pancytokeratin，PCK）（+）、S-100（+）、神經膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）（灶區+）、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）（–）、胎盤堿性堿性磷酸酶（–）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）（–）、突觸素（–）、成腎細胞瘤 1（–）、甲狀腺轉錄因子 1（–）、甲狀腺球蛋白（–）、細胞核增殖指數 Ki-67 陽性率約為 15%，支持該診斷（圖 2、3）。術后復查頭部 MRI 未見腫瘤復發轉移。腦脊液脫落細胞學檢查：查見極少量淋巴細胞。患者因個人原因未行進一步的分子病理檢查。術后診斷為：右側顳枕葉、側腦室脈絡叢癌術后（WHOⅢ級）。治療上考慮脈絡叢癌的生物學行為呈浸潤性生長，還可以通過腦脊液播散于其他部位的室管膜或者蛛網膜下腔，甚至轉移到顱外或者直接侵犯顱底骨質，即使手術全切后復發率及病死率也較高，加之患者為成年女性，故于 2016 年 3 月—4 月給予全腦調強適形放射治療（intensity modulate radiation therapy，IMRT） 6 000 cGy/200 cGy/30 f，放射治療（放療）期間每日同步口服替莫唑胺膠囊 100 mg 化學治療（化療）。放療結束后于 2016 年 4 月 15 日開始每個月連續 5 d 每日口服替莫唑胺膠囊 200 mg，每 28 天 1 個周期，連續口服半年至 2016 年 9 月結束。定期隨訪，每 3～6 個月復查頭部增強 MRI。隨訪至今患者無腫瘤復發征象（圖 4）。
圖1
患者手術前后頭部增強 CT 掃描
a. 患者術前頭部增強 CT 掃描冠狀面可見右側頂顳葉見病變最大截面約 4.7 cm×4.2 cm（紅箭），形態不規則，密度不均勻，邊緣見鈣化，中線結構稍左偏；b. 患者術后第 1 天頭部 CT 普通掃描冠狀面可見右側頂顳葉術后局部積液積氣伴高密度斑片影，右額部顱骨下少量積氣，其中黑色區域為術后局部積氣積液（紅箭）、白色區域為術后高密度斑片影（紅箭），中線結構輕度左偏
圖2
術后病理組織標本蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin，HE）染色像
a. （HE ×40）；b. （HE ×200）
圖3
術后病理免疫組化陽性染色像（免疫組化 ×200）
a. PCK；b. S-100
圖4
治療結束后頭部增強 MRI 隨訪圖像
a. 治療結束后當月；b. 治療結束后 3 個月；c. 治療結束后 9 個月；d. 治療結束后 14 個月
討論 脈絡叢癌是起源于脈絡叢上皮的一種高度惡性腫瘤，臨床上極為罕見，約占顱內腫瘤的 0.05%～0.10%，約占脈絡叢腫瘤（choroid plexus tumor，CPT）的 10%[1]。約 80% 患者為嬰幼兒或兒童[2]，平均發病年齡 2 歲，成人更為罕見[3]。好發部位依次為側腦室（約 50%）、第四腦室（40%）、第三腦室（5%）和其他除腦室以外的罕見部位[4]，如左頂葉的異位脈絡叢癌[5]、橋小腦角（CP 角）等。兒童與成人好發部位不同，兒童為側腦室和第三腦室，成人則為第四腦室[6]。
脈絡叢癌的病因與體細胞 TP53 突變有關，約 50% 以上患者有體細胞 TP53 突變，這些有體細胞 TP53 突變的患者腫瘤遺傳不穩定性增高而且預后更差[7]。李-佛美尼綜合征（Li-Fraumeni Syndrome，LFS）這種家族癌癥綜合征亦與腫瘤抑制基因 TP53 的生殖系突變有關，故脈絡叢癌患者中常伴有典型的 LFS[8]。其次，染色體復制的缺失和增加也是脈絡叢癌的發病病因，5、6、16、18、19 和 22 號染色體的復制丟失和 1、2、4、12 和 20 號的染色體增加可能與發病相關。一項 Meta 分析結果顯示，可根據染色體的增加或缺失分為兩組。9、19p、22q 染色體的缺失更常見于年齡<36 個月的兒童組，而染色體 7 和 19、染色體臂8q、14q 和 21q 的增加則在老年患者中更常見[9]。亦有文獻報道對脈絡叢癌腫瘤組織進行染色體倍性分析后發現其有超二倍體和亞二倍體兩種亞型，以上兩種亞型均有 TP53 突變，但亞二倍體脈絡叢癌中的 TP53 突變頻率明顯高于超二倍體[7]。最后，目前已知 TAF12、NFYC、RAD54L 是脈絡叢癌的致癌基因，促使其發生與發展[10]。
根據 WHO 2007 年發布的第 4 版中樞神經系統腫瘤分類、分級標準，脈絡叢癌為 WHOⅢ級，提示有明顯的惡性腫瘤征象，包括有絲分裂活躍、細胞增多、乳頭狀結構模糊、壞死，常常彌漫性侵犯腦實質。細胞學特點是鏡下常常觀察到癌組織由不規則的乳頭簇和單個細胞組成，與乳頭狀瘤相比其細胞排列更為混亂，且具有較高的多形性。細胞核體積較大、著色深、常常可見膜的不規則和凹痕，這些核仁的形態在良性的病變中少見，但在脈絡叢癌中顯得尤為明顯。核分裂相（>5 個/10 個高倍鏡視野）、核多形、細胞密度增加、呈實性片狀生長和壞死，具有 4 項及以上即可診斷為脈絡叢癌。因為腫瘤壞死有細胞殘留物，所以背景看起來比較臟[11]。近年也有國外個案報道脈絡叢癌鏡下可見大量的透明小球這種少見的病理組織細胞學特點[12]。總結文獻發現脈絡叢癌缺乏特異性的免疫組化標志物，不同文獻所檢測的也有差異。脈絡叢癌多表達細胞角蛋白、EMA、S-100、波形蛋白和 CEA，約 20% 可表達 GFAP，也可出現 hSNF5/INI1 變異。大部分脈絡叢癌中 INI1 免疫染色陽性可與畸胎/橫紋肌瘤相鑒別；CEA 陽性可能有助于區別良惡性 CPT 有幫助，通常脈絡叢癌可能陽性。GFAP 陽性可能說明該腫瘤具有室管膜分化特征。大部分脈絡叢癌上皮抗原呈陰性，前清蛋白和 CEA 的表達對脈絡叢癌和脈絡叢乳頭狀瘤的鑒別有重要的意義。
脈絡叢癌的臨床表現因腫瘤生長部位不同而不同，大多以進行性顱內壓增高或腫瘤壓迫引起各種神經系統癥狀、體征為表現。頭痛、復視和共濟失調是最常見的癥狀[13]。成年人可表現為頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、抽搐、肢體活動障礙、共濟失調、偏癱、錐體束征陽性、聲嘶、吞咽困難、咽反射遲鈍、視力下降、視野缺損、復視、智力減退等。嬰幼兒則表現為頭圍增大、前囟張力高、嗜睡、神情淡漠、易激惹、發育延遲等。病變相應部位受壓可出現神經損害的定位體征，病程從數天到數年不等。本例患者以復視為最常見癥狀之一就診，入院查體發現雙眼顳側偏盲。
診斷依賴病理學檢查確診，傳統影像學檢查缺乏特異性。頭部增強 CT 和 MRI 檢查可提示腫瘤的大小、位置、密度及信號、有無鈣化，以及有無出血等供臨床醫生參考和推斷。但對于脈絡叢乳頭狀瘤（choroid plexus papilloma，CPP）、脈絡叢癌、不典型性 CPP 及彌漫性脈絡叢增生之間難以鑒別。動脈自旋標記灌注 MRI 因相對腦血流量在脈絡叢癌中更高從而能區分脈絡叢癌與 CPP。這項檢查操作簡單方便，因此在兒童人群中應用非常重要，還可幫助外科醫生調整手術策略，如術前懷疑是脈絡叢癌可先行血管栓塞[14]。
腫瘤全切手術是治療脈絡叢癌最有效的措施，也是直接影響腫瘤復發和生存期的主要因素。因腫瘤質脆、血供豐富和腦浸潤導致術中出血，易造成手術難以達到全部切除甚至危及生命，故腫瘤全切率為 33.0%～61.5%。術前栓塞可疑脈絡叢癌病灶血供或在病理活檢證實脈絡叢癌后給予 2～5 個周期的 ICE（異環磷酰胺、卡鉑、依托泊苷）方案行新輔助化療均可減少術中出血量，為腫瘤全切創造條件[15-16]。雖然輔助治療目前尚未達成共識，但研究表明放化療和單純化療均能延長患者的總生存期，聯合治療更優于單純化療。化療方案不同使患者的臨床獲益也不同，然而單純放療并不能延長患者的總生存期[17]。因全身化療可導致其他腫瘤的發生，放療因放射野大、劑量高，對兒童的生長發育有嚴重影響。加之目前很少有大規模關于兒童脈絡叢癌的研究，特別是年齡<3 歲的患兒，即便是放化療能讓次全切除的患兒均獲益，但臨床醫生也需要仔細斟酌、權衡利弊[18]。因脈絡叢癌易發生腦脊液播散和復發，惡性程度高，預后差。Wrede 等[19]報道脈絡叢癌的 1、5、10 年生存率分別達 71%、41%、35%，兒童患者 5 年生存率約 58.8%，次全切的患兒為 35.9%，若行腫瘤全切則高達 70.9%[17]。
結合本案例，患者為極為罕見的成年發病，因典型的局部神經損害癥狀即視物成雙而就診，術前頭顱 CT 提示病變部位位于右顳葉、側腦室，行“腦室內巨大占位病變切除術”后患者上述癥狀完全消失。術后病理示：脈絡叢癌（WHOⅢ 級），免疫組化 PCK（+）、S-100（+）、GFAP（灶區+）。腦脊液脫落細胞學檢查：查見淋巴細胞。給予全腦 IMRT 和替莫唑胺口服化療，隨訪約 2 年，患者生活質量良好，無復發表現。
