腦轉移瘤易出現相關神經癥狀從而威脅患者生命，一線治療手段以手術切除、全腦放射治療（whole brain radiotherapy，WBRT）和立體定向放射治療為主。隨著立體定向放射治療的進步，立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）的適應證逐漸擴大，手術及 WBRT 應用的范圍逐漸縮小，SRS 在年齡<50 歲、單個腦轉移灶患者中已確定明顯獲益，但具體的應用范圍仍存在爭議，大量圍繞爭議設計的Ⅲ期隨機多中心試驗也正在開展。該文整理并總結現有的臨床研究結果，得出在腦轉移治療中術后輔助 SRS 優于術后輔助 WBRT，SRS 在高齡患者以及多個腦轉移灶患者中應用安全有效，腦轉移患者應用靶向治療從而推遲 SRS 可能帶來不良預后的結論。未來的研究焦點在于如何選擇 SRS 輔助靶向治療的最佳適用時機及人群，以及預防局部轉移灶治療后的復發和轉移。
引用本文： 何海霞, 李燕. 立體定向放射治療在腦轉移瘤中的應用進展. 華西醫學, 2018, 33(4): 442-448. doi: 10.7507/1002-0179.201802052 復制
腦外原發性腫瘤患者發生腦轉移的概率為 20%～40%[1]。腦轉移瘤原發疾病中最常見是肺癌（36%～64%）、乳腺癌（15%～25%）和黑色素瘤（5%～25%），也包括少部分結直腸癌及腎癌[2]。腦轉移瘤患者的治療不僅要關注總生存率、局部控制率以及顱內遠處轉移控制率，保證患者神經功能狀態以及患者生活質量也尤為重要[3-4]。腦轉移瘤的一線治療手段是在全身治療的基礎上針對腦轉移灶進行治療，主要以手術切除、全腦放射治療（whole brain radiotherapy，WBRT）和立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy，SRT）為主，同時可輔以脫水劑及激素的使用，減輕顱內水腫從而降低神經并發癥，具體由臨床醫師根據患者體能評分，腦轉移數目、大小、位置以及顱外病灶情況選擇[5-7]。已有部分研究開始著手證實靶向治療在腦轉移瘤一線治療中的地位[8]，認為腦轉移患者也可從靶向治療中獲益[9]。立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）屬于 SRT 的一種，因其微創性、治療有效性及醫療低成本性，逐漸成為腦轉移患者的核心選擇方案。SRS 應用的主要爭議在于臨床應用的具體范圍及適宜人群。本文通過總結 SRS 的最新應用進展，探討如何采用更為有效而安全的方式治療腦轉移瘤，為臨床選擇合適的治療方式提供參考。
1 SRS的特點及在SRT中的地位
SRT 是利用現代精準放射治療（放療）設備將空間內的多個小野集束聚集在腫瘤病灶以達到陡峭的劑量梯度，在降低正常組織受照射的同時增加腫瘤靶區劑量，實現高精度的定位和高劑量的分割照射，既能保護鄰近器官又能使病變得到大劑量破壞性照射的一種放療技術[10]。SRT 目前主要包括 SRS、分次立體定向放療（fractionated stereotactic radiotherapy，FSRT）和大分割立體定向放療（hypofractionated stereotactic radiotherapy，hFSRT）[11]。SRT 是由 SRS 逐漸演變擴展后的概念，20 世紀中葉瑞典神經外科學家 Lars Leksell 首次提出了 SRS 的概念，隨后瑞典發明的 Co-60 源集束照射的伽馬刀裝置、美國發明了直線加速器 6～15 MV 通過旋轉技術得到的 X 射線刀，奠定了 SRS 的基礎，SRS 的主要特征是小野三維集束單次大劑量照射[12]。為提高治療病灶的局部控制同時避免放射性壞死，文獻推薦<1.0 cm 病灶使用常規 SRS 的劑量為 22～25 Gy，1.0～2.5 cm 病灶的 SRS 劑量為 20 Gy，2.5～3.0 cm 病灶的 SRS 劑量為 18 Gy[13]。隨著 SRS 的推廣應用，利用了 SRS 的技術結合適形放療對擺位精度的要求，同時保留常規放療分次照射特點的 FSRT 開始應用于臨床，其平均處方劑量為 50 Gy/28 f[14]。第 3 種技術為 hFSRT，它在 FSRT 的基礎上引入了調強、容積調強以及圖像引導等新技術，將分次次數減少，劑量遠高于常規放療劑量分割，平均處方劑量為 35 Gy/5 f [15]。
一般認為當腫瘤直徑<3 cm 且距易損傷的危及器官>2 mm 時考慮使用 SRS，當腫瘤直徑在 3～5 cm 且距易損傷的危及器官>2 mm 時建議使用 hFSRT，當腫瘤侵犯危及器官或距易損傷危及器官<2 mm 時則建議優先考慮 FSRT，盡管應用的腫瘤大小和分割次數有差別，但三者的腫瘤控制率和副反應發生情況沒有明顯差別[16]。在術后放療中，Eaton 等[17]的研究表明 hFSRT 可能比 SRS 更適用于單個大病灶術后輔助放療，當單個病灶體積>10 cm3或總體病灶體積>15 cm3，為了避免放射性壞死，可考慮使用 hFSRT。SRS 不良反應主要有惡心嘔吐、聽力下降、皮膚反應、中樞神經損害、周圍神經損害及其他不典型癥狀[18]。SRS 早期毒性反應發生率高，多數自行緩解，晚期毒性反應則明顯低于單用 WBRT 或兩者聯合。有研究監測了 SRS 的晚期神經毒性反應，結果顯示放射相關腦白質病變的發生率分別為 3% 和 11%（P=0.09），接受 SRS 的患者中有 1 例放射性壞死、1 例癲癇發作、1 例頭痛，其中 2 例為 4 級毒性反應。接受 SRS+WBRT 的患者有 3 例放射性壞死、3 例腦白質病、1 例輕度嗜睡發生，其中有 2 例 3 級和 2 例 4 級毒性反應[19]。
2 SRS對比手術
SRS 仍不能完全代替手術在腦轉移治療中的應用，既往研究認為單個腦轉移瘤在腫瘤體積>3 cm3且出現腦疝、腦積水等緊急情況時手術仍是首要選擇[20-21]，但隨著放療技術進步，單獨使用放療可以處理腫瘤體積<4 cm3的腦轉移灶，同時對于位置深且位于重要功能區域的轉移瘤，SRS 因容易實施且不損傷功能的特點反而更具有優勢，當患者腫瘤過大時可接受手術聯合 SRS 治療，效果優于手術聯合 WBRT 或單獨行 SRS 治療，且術前加用 SRS 放射相關毒性發生率更低。多個研究表明腦轉移瘤治療中應用 SRS 的總生存期（overall survival，OS）較手術長 1～2 個月，手術的直接花費是放療的 1.5 倍，手術住院時間延長導致的間接花費更高[22-24]，故針對單個腦轉移灶 SRS 對比手術療效無明顯劣勢且成本更低，建議單獨使用時優先選擇 SRS。Prabhu 等[25]在>4 cm3的腦轉移瘤中比較了單獨應用 SRS 對比 SRS 聯合手術治療，兩組的中位腫瘤體積分別為 5.9 cm3和 9.6 cm3（P<0.001），中位 OS 分別為 10 個月和 15 個月（P=0.01），SRS 聯合手術組明顯延長生存期，在單獨 SRS、術前行 SRS 對比術后 SRS 中放射性壞死發生率分別為 12.3%、5.0% 和 22.6%。另一研究也顯示術前 SRS 與術后 SRS 在生存期和局部控制率方面無明顯差別，術前 SRS 可明顯降低放射相關毒性[26]，這兩個研究說明當腦轉移灶>4 cm3時手術聯合SRS療效較好，SRS術前或術后使用療效上無明顯差別。但對于腫瘤體積<4 cm3的 1～3 個腦轉移瘤，可能無需聯合治療，此部分患者術后 SRS 的局部控制率要明顯高于單純手術的局部控制率（72% vs. 43%），兩者中位 OS 卻無差異，研究者分析聯合治療未獲益的原因為后續隨訪及積極治療方案縮短了生存差距，故對于此類患者是否聯合治療仍存在爭議[27-28]。另外 Brown 等[29]在手術切除單個腦轉移灶后應用 SRS 對比應用 WBRT 的研究顯示，兩者 OS 均接近 12 個月，6 個月認知惡化率分別為 52% 和 85%，對比術后 WBRT，術后 SRS 明顯降低認知惡化率，因此建議術后放療優先選擇 SRS。
3 SRS對比WBRT
分析現有研究發現，隨著 SRT 技術的不斷發展，在不適合手術的腦轉移放療中 SRS 優于 WBRT 已經沒有爭議，兩者聯合使用優于 WBRT 也得到認可，但單獨使用 SRS 是否優于兩者聯合使用尚存在爭議。WBRT 過去因顱外病灶導致生存期較短時廣泛使用，目前隨著生存期的延長，WBRT治療腦轉移瘤后出現的神經認知功能下降無法滿足患者對生存質量的要求，其治療后易出現急性灶周水腫、瘤內遲發性出血或壞死現象，甚至出現因放射性損害致死[30]。Patil 等[31]研究 358 例腦轉移患者采用 WBRT 對比 WBRT 聯用 SRS，在單個腦轉移灶時后者中位 OS 為 6.5 個月，對比單用 WBRT 明顯延長（P=0.04），降低了局部復發率［風險比（hazard ratio，HR）=0.27］，證實了兩者聯用優于 WBRT。而 SRS 對比 SRS 聯用 WBRT 一直備受爭議，以 OS 為例，分別得出以下 3 種結論：SRS 優于 SRS+WBRT[32]，SRS+WBRT 優于 SRS[33]，兩者無差異[19, 34-35]。目前的研究顯示將 SRS 和 SRS 聯用 WBRT 分別用于治療 1～4 個腦轉移瘤，雖然 SRS 組具有更高的顱內轉移率和遠處轉移率，但 SRS 組在治療<50 歲患者時中位 OS 為 13.6 個月，超過聯合使用組的中位 OS 達 5.4 個月（P=0.04），且在>50 歲患者中 SRS 組的中位 OS 也優于兩者聯用組（10.1 個月vs. 8.6 個月， P>0.5），這證實了作為放療手段的 SRS 在<50 歲腦轉移患者中應優先使用[36]。隨著治療的進步，腦轉移患者的生存期延長，患者對生活質量的要求也逐步提高，并成為治療需要考慮的指標。為進一步驗證 SRS 的優勢，研究兩者在生活質量方面的影響，Brown 等[37]在 1～3 個腦轉移灶患者中開展了 SRS 對比 SRS+WBRT 的多中心隨機試驗，結果顯示生存期較長的患者中后者的顱內局部控制率較 SRS 更高（73.7% vs. 94.7%，P=0.04），總體認知惡化率分別為 63.5%、91.7%（P=0.26），長期存活者認知惡化率分別為 45.5%、94.1%（P=0.007），而中位 OS 仍然是 SRS 高于兩者聯用組（10.4 個月 vs. 7.4 個月，P=0.92），表明 SRS 聯合 WBRT 雖提高了顱內局部控制率，卻出現更高的神經認知惡化率，導致生活質量下降，且生存期方面對比單獨行 SRS 并無優勢。文中提出兩者聯合出現神經認知能力損傷主要是由于 WBRT 損害正常組織（主要是海馬）引起，而 SRS 很好地保護了腫瘤周邊的正常腦組織，保證患者的日常生活質量。這進一步證實了 SRS 不僅提升了生存期還保證了患者的生活質量，這正是醫生與患者的共同目標，SRS 是我們的理想選擇。2017 年 Khan 等[38]納入 Brown 等[37]的研究行 Meta 分析，得出結論：單獨 SRS vs. SRS+WBRT 組在 OS 和認知功能方面無明顯差別，兩者聯合除提高顱內局部控制率外并不具備優勢。經初步分析，我們認為單獨使用 SRS 在無法手術的腦轉移患者中可能在延長生存期和改善生活質量方面有優勢，臨床實際操作也相對簡單，相比聯合使用在生存期方面沒有拉開明顯差距的原因，可能是隨著顱內轉移的控制，顱外病灶治療成為了決定生存期的關鍵。
4 SRS 在高齡患者中的應用
由于高齡患者常存在自身合并癥、預計生存時間短、Karnofsky 功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分較差，SRS 在高齡患者中的應用較少。既往研究由于在年齡>50 歲的患者中應用 SRS 并未取得 OS 的獲益，因此只建議在年齡<50 歲的患者中使用 SRS[36, 39]。但目前更多的研究顯示，SRS 在老齡患者中使用安全有效，部分老齡患者自身因素導致的不良預后不應該成為限制 SRS 應用于高齡患者的理由。早在 2004 年 Noel 等[40]就對 SRS 應用于 117 例年齡>65 歲、中位年齡為 71 歲的腦轉移瘤患者進行研究，結果顯示中位生存期為 8 個月，只有 7 例發生放射性壞死，初步證實了 SRS 在高齡患者中應用的安全性。Yomo 等[41]回顧性分析了 SRS 在年齡>80 歲的老齡腦轉移瘤患者中的應用情況，結果顯示中位 OS 為 7.1 個月，1 年的腫瘤控制率好（89%），放射性壞死率低（11%），提出女性老年患者、KPS 評分>70 分和穩定顱外病灶是良好的獨立預后因素。Chen 等[42]分析了 SRS 對比 WBRT 應用于 70 歲以上腦轉移患者的研究，中位生存期為 14.4 個月 vs.4.3 個月，SRS 明顯優于 WBRT，分層分析顯示 WBRT 在>80 歲對比<80 歲時中位 OS 無差別，SRS 在>80 歲組生存期明顯獲益（21.4 個月），不良反應 SRS 明顯低于 WBRT，該研究雖在選擇治療方式時 WBRT 組有更差的 KPS 評分和不穩定的顱外病灶，但 SRS 在>70 歲的老年人中的毒性反應明顯低于 WBRT，不可否認 SRS 在老年人中應用存在優勢。以上研究初步證實，年齡不應該是否定腦轉移患者放療的標準，SRS 是治療老年腦轉移患者的一種溫和的治療方式，其治療老年患者是安全和有效的。
5 SRS 在腦轉移灶多于 4 個的患者中的應用
既往研究認為，當存在 4 個以上腦轉移灶時，SRS 難以滿足良好的劑量分布，因而不如 WBRT 在 4～10 個轉移灶中應用廣泛。但隨著技術的進步，SRS 在多個腦轉移灶中應用仍能做到腫瘤靶區的劑量高于 WBRT、正常腦組織的劑量低于 WBRT，所以我們認為不能限制 SRS 在多個腦轉移灶中的應用。目前 SRS 已被證實在<4 個腦轉移灶時應用較單純手術[22]、單純 WBRT[38]、WBRT+SRS 中均有優勢[37]。隨著 SRS 的進展，SRS 開始在多個腦轉移灶的患者中初步探索，對比 SRS 應用于 1～4 個轉移灶與>5 個轉移灶的研究證實了兩者療效及毒副反應均無明顯差別，多個轉移灶應用 SRS 安全有效[43]。有研究比較 SRS 在 1、2～4、5～10 個腦轉移瘤的治療[44]，發現三者中位 OS 分別為 0.78、0.68、0.62 年。SRS 在 5～10 個腦轉移瘤的療效對比 2～4 個腦轉移瘤未見劣勢（HR=1.124，P=0.1027），另外 Yamamoto 等[45]采用 SRS 治療 1 194 例單發、2～4 個、5～10 個腦轉移灶患者也得出在多個腦轉移瘤中無明顯差別的相同結論，不良反應發生率分別為 2%、2% 和 3%，無明顯差別，表明多個轉移灶的數目不是限制 SRS 應用的關鍵。有學者研究在多發腦轉移患者中 SRS 對比 WBRT 的生物有效劑量（biologically effective dose，BED），結果表明 SRS 的腫瘤靶區 BED 明顯高于 WBRT，但正常腦組織 BED 顯著低于 WBRT，SRS 照射的腫瘤體積越大，周圍組織 BED 越高，這說明正常腦組織受量與病灶的總體積有關，而與病變的數量無關[46]。目前正在開展針對 4～10 個轉移灶的單獨 SRS 對比 WBRT 的研究（NCT02353000），至 2017 年 4 月共納入 9 例患者，試驗預計 2019 年結束，結合現有結果及毒副反應情況，預期結果傾向于 SRS 相比 WBRT 更適合 4～10 個腦轉移灶患者[47]。
6 SRS 聯合靶向治療
靶向治療已被證實可明顯延長晚期肺癌的生存期達 9～12 個月，腦轉移中有最高達 64% 的原發灶為肺癌，得益于肺癌的基因檢測，靶向治療也開始廣泛應用于腦轉移瘤患者。在檢測了 EGFR 突變陽性的前提下，靶向治療較傳統治療方式明顯延長了 OS；但靶向藥物并非絕對有效，若應用時機不對，使 SRS 的應用推遲，可能導致病情迅速進展。為初步證實靶向藥物在腦轉移瘤治療中的安全性，Kroeze 等[48]在排除偏倚后，重點分析了放療聯合靶向藥物在腦轉移瘤患者中的毒性情況，研究結果表明：與傳統的放療相比，SRS 聯合靶向藥物的新型治療模式導致的毒性反應總體上是可耐受的，雖聯合貝伐單抗觀察到有嚴重神經毒性，但很快恢復正常，它在提高效率的同時降低了 WBRT 相關毒性。Lee 等[49]對比厄洛替尼（商品名：特羅凱）與安慰劑在 WBRT 治療中的應用結果并不理想，療效無明顯差別，厄洛替尼皮疹發生率增加 15%，活檢 35 例腦轉移灶中僅有 1 例存在 EGFR 突變。旨在替代 WBRT 作為輔助 SRS 治療的新模式，Ahluwalia 等[50]將舒尼替尼用于 SRS 后的輔助治療，直至中樞神經系統進展。結果顯示 12 個月的神經系統無進展生存率為（34±14）%，中位 OS 為 11.7 個月，與 SRS 后輔助 WBRT 相比無明顯差異。RTOG0320 的研究也得出消極結果，在 SRS+WBRT 基礎上加用替莫唑胺或厄洛替尼后生存率反而下降[51]。但另一研究發現早期 WBRT 聯合酪氨酸激酶受體抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）可改善 EGFR 突變的非小細胞肺癌腦轉移患者[52]。靶向藥物在腦轉移治療中的有效性有待證實，2017 年 Li 等[53]分析了吉非替尼與厄洛替尼應用于腦轉移灶，兩者中位生存時間分別為 15.8 個月 vs.30 個月，毒性反應相似，厄洛替尼透過血腦屏障的能力較強，治療明顯更有效。同年 Magnuson 等[54]分析了在腦轉移治療中TKI聯合放療時TKI的應用時機對療效的影響，將先SRS后TKI組、先WBRT后TKI組和先TKI后SRS/WBRT組的OS和顱內局部控制情況進行對比，發現先SRS后TKI組OS明顯延長，達46個月，而先TKI后SRS/WBRT組獲得了最差的OS和顱內局部控制率，提示早期應用 TKI 延緩 SRS 的應用可能會帶來更差的療效。
7 小結與展望
腦轉移瘤治療的主要目的是最大限度保持患者的神經功能，提高患者生活質量，延長患者生存時間。腦轉移瘤患者基礎情況復雜，治療方式繁多，現有研究的結論可能因患者基礎狀況不同、后續治療不同、醫院水平不同導致偏倚，我們仍需開展多中心隨機對照試驗證實現有的結論。從回顧性分析過渡到大型Ⅲ期隨機臨床試驗，針對手術、WBRT、SRS 三者在腦轉移瘤中的應用情況已趨于明朗。手術與 WBRT 適應證逐漸縮小，WBRT 盡可能延后可為患者帶來生活質量獲益，建議 WBRT 僅在 KPS 評分低、不良預后因素多、需行緊急放療緩解癥狀，且預計因顱外病灶短期之內危及生命的患者中考慮。SRS 多數情況下與手術療效相當[22]，但成本及不良反應明顯低于手術，可優先考慮。在腦腫瘤體積>4 cm3時，因正常腦組織器官劑量限制，單獨行 SRS 無法完全消滅腫瘤，單獨手術切除可能造成腫瘤殘留，兩者聯合使用可消除這些限制，手術切除后輔助 SRS 的患者較單獨使用 SRS 明顯獲益，但 SRS 在術前還是術后使用尚需進一步證實[26]。既往 WBRT 在老齡和具有多個轉移灶的患者中應用廣泛，現有研究證實 SRS 在老齡患者中應用生存期更長，不良反應更輕。而在 1～3 個腦轉移灶患者中早已證實 SRS 優于 WBRT，綜合考慮患者情況后可適當選擇 SRS，但這方面的研究多為回顧性研究，存在選擇偏倚等干擾因素，目前針對 4～10 個腦轉移灶的 SRS 對比 WBRT 的臨床試驗已經啟動[47]，期望未來開展更具有說服力的研究證實現有結論。
隨著技術的進步，精準 SRS 逐漸能達到手術治療的效果，同時不良反應及費用顯著降低，除了治療腦轉移瘤外，可作為腦轉移術后的輔助放療，還可作為局部病灶復發和轉移的挽救性治療，但有文獻表明挽救性治療在既往放療敏感的顱外病灶穩定的年輕患者中更能獲益[55]，且照射劑量達 40 Gy 的體積越大，發生放射性壞死的可能性越大[56]。對于高基因突變率的患者靶向藥物治療腦轉移灶且同時治療全身多個病灶，多數研究認為靶向治療聯合放療能帶來生存獲益，而部分無效的原因可能是顱內轉移灶的基因檢測無法實施，靶向藥毒副反應加重對生存期的影響，納入的病例患者耐受性差，靶向藥物的應用推遲了放療的使用，使 OS 縮短。關于 TKI 聯合 SRS 治療腦轉移的最佳時機目前認為在 SRS 后使用較好，在 SRS 前使用反而導致生存期縮短[54]，此結論尚需多中心隨機前瞻性試驗證實。未來的探索方向在于如何選擇 SRT 輔助靶向治療的最佳適用時機及人群以及預防局部轉移灶治療后的復發和轉移。
腦外原發性腫瘤患者發生腦轉移的概率為 20%～40%[1]。腦轉移瘤原發疾病中最常見是肺癌（36%～64%）、乳腺癌（15%～25%）和黑色素瘤（5%～25%），也包括少部分結直腸癌及腎癌[2]。腦轉移瘤患者的治療不僅要關注總生存率、局部控制率以及顱內遠處轉移控制率，保證患者神經功能狀態以及患者生活質量也尤為重要[3-4]。腦轉移瘤的一線治療手段是在全身治療的基礎上針對腦轉移灶進行治療，主要以手術切除、全腦放射治療（whole brain radiotherapy，WBRT）和立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy，SRT）為主，同時可輔以脫水劑及激素的使用，減輕顱內水腫從而降低神經并發癥，具體由臨床醫師根據患者體能評分，腦轉移數目、大小、位置以及顱外病灶情況選擇[5-7]。已有部分研究開始著手證實靶向治療在腦轉移瘤一線治療中的地位[8]，認為腦轉移患者也可從靶向治療中獲益[9]。立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）屬于 SRT 的一種，因其微創性、治療有效性及醫療低成本性，逐漸成為腦轉移患者的核心選擇方案。SRS 應用的主要爭議在于臨床應用的具體范圍及適宜人群。本文通過總結 SRS 的最新應用進展，探討如何采用更為有效而安全的方式治療腦轉移瘤，為臨床選擇合適的治療方式提供參考。
1 SRS的特點及在SRT中的地位
SRT 是利用現代精準放射治療（放療）設備將空間內的多個小野集束聚集在腫瘤病灶以達到陡峭的劑量梯度，在降低正常組織受照射的同時增加腫瘤靶區劑量，實現高精度的定位和高劑量的分割照射，既能保護鄰近器官又能使病變得到大劑量破壞性照射的一種放療技術[10]。SRT 目前主要包括 SRS、分次立體定向放療（fractionated stereotactic radiotherapy，FSRT）和大分割立體定向放療（hypofractionated stereotactic radiotherapy，hFSRT）[11]。SRT 是由 SRS 逐漸演變擴展后的概念，20 世紀中葉瑞典神經外科學家 Lars Leksell 首次提出了 SRS 的概念，隨后瑞典發明的 Co-60 源集束照射的伽馬刀裝置、美國發明了直線加速器 6～15 MV 通過旋轉技術得到的 X 射線刀，奠定了 SRS 的基礎，SRS 的主要特征是小野三維集束單次大劑量照射[12]。為提高治療病灶的局部控制同時避免放射性壞死，文獻推薦<1.0 cm 病灶使用常規 SRS 的劑量為 22～25 Gy，1.0～2.5 cm 病灶的 SRS 劑量為 20 Gy，2.5～3.0 cm 病灶的 SRS 劑量為 18 Gy[13]。隨著 SRS 的推廣應用，利用了 SRS 的技術結合適形放療對擺位精度的要求，同時保留常規放療分次照射特點的 FSRT 開始應用于臨床，其平均處方劑量為 50 Gy/28 f[14]。第 3 種技術為 hFSRT，它在 FSRT 的基礎上引入了調強、容積調強以及圖像引導等新技術，將分次次數減少，劑量遠高于常規放療劑量分割，平均處方劑量為 35 Gy/5 f [15]。
一般認為當腫瘤直徑<3 cm 且距易損傷的危及器官>2 mm 時考慮使用 SRS，當腫瘤直徑在 3～5 cm 且距易損傷的危及器官>2 mm 時建議使用 hFSRT，當腫瘤侵犯危及器官或距易損傷危及器官<2 mm 時則建議優先考慮 FSRT，盡管應用的腫瘤大小和分割次數有差別，但三者的腫瘤控制率和副反應發生情況沒有明顯差別[16]。在術后放療中，Eaton 等[17]的研究表明 hFSRT 可能比 SRS 更適用于單個大病灶術后輔助放療，當單個病灶體積>10 cm3或總體病灶體積>15 cm3，為了避免放射性壞死，可考慮使用 hFSRT。SRS 不良反應主要有惡心嘔吐、聽力下降、皮膚反應、中樞神經損害、周圍神經損害及其他不典型癥狀[18]。SRS 早期毒性反應發生率高，多數自行緩解，晚期毒性反應則明顯低于單用 WBRT 或兩者聯合。有研究監測了 SRS 的晚期神經毒性反應，結果顯示放射相關腦白質病變的發生率分別為 3% 和 11%（P=0.09），接受 SRS 的患者中有 1 例放射性壞死、1 例癲癇發作、1 例頭痛，其中 2 例為 4 級毒性反應。接受 SRS+WBRT 的患者有 3 例放射性壞死、3 例腦白質病、1 例輕度嗜睡發生，其中有 2 例 3 級和 2 例 4 級毒性反應[19]。
2 SRS對比手術
SRS 仍不能完全代替手術在腦轉移治療中的應用，既往研究認為單個腦轉移瘤在腫瘤體積>3 cm3且出現腦疝、腦積水等緊急情況時手術仍是首要選擇[20-21]，但隨著放療技術進步，單獨使用放療可以處理腫瘤體積<4 cm3的腦轉移灶，同時對于位置深且位于重要功能區域的轉移瘤，SRS 因容易實施且不損傷功能的特點反而更具有優勢，當患者腫瘤過大時可接受手術聯合 SRS 治療，效果優于手術聯合 WBRT 或單獨行 SRS 治療，且術前加用 SRS 放射相關毒性發生率更低。多個研究表明腦轉移瘤治療中應用 SRS 的總生存期（overall survival，OS）較手術長 1～2 個月，手術的直接花費是放療的 1.5 倍，手術住院時間延長導致的間接花費更高[22-24]，故針對單個腦轉移灶 SRS 對比手術療效無明顯劣勢且成本更低，建議單獨使用時優先選擇 SRS。Prabhu 等[25]在>4 cm3的腦轉移瘤中比較了單獨應用 SRS 對比 SRS 聯合手術治療，兩組的中位腫瘤體積分別為 5.9 cm3和 9.6 cm3（P<0.001），中位 OS 分別為 10 個月和 15 個月（P=0.01），SRS 聯合手術組明顯延長生存期，在單獨 SRS、術前行 SRS 對比術后 SRS 中放射性壞死發生率分別為 12.3%、5.0% 和 22.6%。另一研究也顯示術前 SRS 與術后 SRS 在生存期和局部控制率方面無明顯差別，術前 SRS 可明顯降低放射相關毒性[26]，這兩個研究說明當腦轉移灶>4 cm3時手術聯合SRS療效較好，SRS術前或術后使用療效上無明顯差別。但對于腫瘤體積<4 cm3的 1～3 個腦轉移瘤，可能無需聯合治療，此部分患者術后 SRS 的局部控制率要明顯高于單純手術的局部控制率（72% vs. 43%），兩者中位 OS 卻無差異，研究者分析聯合治療未獲益的原因為后續隨訪及積極治療方案縮短了生存差距，故對于此類患者是否聯合治療仍存在爭議[27-28]。另外 Brown 等[29]在手術切除單個腦轉移灶后應用 SRS 對比應用 WBRT 的研究顯示，兩者 OS 均接近 12 個月，6 個月認知惡化率分別為 52% 和 85%，對比術后 WBRT，術后 SRS 明顯降低認知惡化率，因此建議術后放療優先選擇 SRS。
3 SRS對比WBRT
分析現有研究發現，隨著 SRT 技術的不斷發展，在不適合手術的腦轉移放療中 SRS 優于 WBRT 已經沒有爭議，兩者聯合使用優于 WBRT 也得到認可，但單獨使用 SRS 是否優于兩者聯合使用尚存在爭議。WBRT 過去因顱外病灶導致生存期較短時廣泛使用，目前隨著生存期的延長，WBRT治療腦轉移瘤后出現的神經認知功能下降無法滿足患者對生存質量的要求，其治療后易出現急性灶周水腫、瘤內遲發性出血或壞死現象，甚至出現因放射性損害致死[30]。Patil 等[31]研究 358 例腦轉移患者采用 WBRT 對比 WBRT 聯用 SRS，在單個腦轉移灶時后者中位 OS 為 6.5 個月，對比單用 WBRT 明顯延長（P=0.04），降低了局部復發率［風險比（hazard ratio，HR）=0.27］，證實了兩者聯用優于 WBRT。而 SRS 對比 SRS 聯用 WBRT 一直備受爭議，以 OS 為例，分別得出以下 3 種結論：SRS 優于 SRS+WBRT[32]，SRS+WBRT 優于 SRS[33]，兩者無差異[19, 34-35]。目前的研究顯示將 SRS 和 SRS 聯用 WBRT 分別用于治療 1～4 個腦轉移瘤，雖然 SRS 組具有更高的顱內轉移率和遠處轉移率，但 SRS 組在治療<50 歲患者時中位 OS 為 13.6 個月，超過聯合使用組的中位 OS 達 5.4 個月（P=0.04），且在>50 歲患者中 SRS 組的中位 OS 也優于兩者聯用組（10.1 個月vs. 8.6 個月， P>0.5），這證實了作為放療手段的 SRS 在<50 歲腦轉移患者中應優先使用[36]。隨著治療的進步，腦轉移患者的生存期延長，患者對生活質量的要求也逐步提高，并成為治療需要考慮的指標。為進一步驗證 SRS 的優勢，研究兩者在生活質量方面的影響，Brown 等[37]在 1～3 個腦轉移灶患者中開展了 SRS 對比 SRS+WBRT 的多中心隨機試驗，結果顯示生存期較長的患者中后者的顱內局部控制率較 SRS 更高（73.7% vs. 94.7%，P=0.04），總體認知惡化率分別為 63.5%、91.7%（P=0.26），長期存活者認知惡化率分別為 45.5%、94.1%（P=0.007），而中位 OS 仍然是 SRS 高于兩者聯用組（10.4 個月 vs. 7.4 個月，P=0.92），表明 SRS 聯合 WBRT 雖提高了顱內局部控制率，卻出現更高的神經認知惡化率，導致生活質量下降，且生存期方面對比單獨行 SRS 并無優勢。文中提出兩者聯合出現神經認知能力損傷主要是由于 WBRT 損害正常組織（主要是海馬）引起，而 SRS 很好地保護了腫瘤周邊的正常腦組織，保證患者的日常生活質量。這進一步證實了 SRS 不僅提升了生存期還保證了患者的生活質量，這正是醫生與患者的共同目標，SRS 是我們的理想選擇。2017 年 Khan 等[38]納入 Brown 等[37]的研究行 Meta 分析，得出結論：單獨 SRS vs. SRS+WBRT 組在 OS 和認知功能方面無明顯差別，兩者聯合除提高顱內局部控制率外并不具備優勢。經初步分析，我們認為單獨使用 SRS 在無法手術的腦轉移患者中可能在延長生存期和改善生活質量方面有優勢，臨床實際操作也相對簡單，相比聯合使用在生存期方面沒有拉開明顯差距的原因，可能是隨著顱內轉移的控制，顱外病灶治療成為了決定生存期的關鍵。
4 SRS 在高齡患者中的應用
由于高齡患者常存在自身合并癥、預計生存時間短、Karnofsky 功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分較差，SRS 在高齡患者中的應用較少。既往研究由于在年齡>50 歲的患者中應用 SRS 并未取得 OS 的獲益，因此只建議在年齡<50 歲的患者中使用 SRS[36, 39]。但目前更多的研究顯示，SRS 在老齡患者中使用安全有效，部分老齡患者自身因素導致的不良預后不應該成為限制 SRS 應用于高齡患者的理由。早在 2004 年 Noel 等[40]就對 SRS 應用于 117 例年齡>65 歲、中位年齡為 71 歲的腦轉移瘤患者進行研究，結果顯示中位生存期為 8 個月，只有 7 例發生放射性壞死，初步證實了 SRS 在高齡患者中應用的安全性。Yomo 等[41]回顧性分析了 SRS 在年齡>80 歲的老齡腦轉移瘤患者中的應用情況，結果顯示中位 OS 為 7.1 個月，1 年的腫瘤控制率好（89%），放射性壞死率低（11%），提出女性老年患者、KPS 評分>70 分和穩定顱外病灶是良好的獨立預后因素。Chen 等[42]分析了 SRS 對比 WBRT 應用于 70 歲以上腦轉移患者的研究，中位生存期為 14.4 個月 vs.4.3 個月，SRS 明顯優于 WBRT，分層分析顯示 WBRT 在>80 歲對比<80 歲時中位 OS 無差別，SRS 在>80 歲組生存期明顯獲益（21.4 個月），不良反應 SRS 明顯低于 WBRT，該研究雖在選擇治療方式時 WBRT 組有更差的 KPS 評分和不穩定的顱外病灶，但 SRS 在>70 歲的老年人中的毒性反應明顯低于 WBRT，不可否認 SRS 在老年人中應用存在優勢。以上研究初步證實，年齡不應該是否定腦轉移患者放療的標準，SRS 是治療老年腦轉移患者的一種溫和的治療方式，其治療老年患者是安全和有效的。
5 SRS 在腦轉移灶多于 4 個的患者中的應用
既往研究認為，當存在 4 個以上腦轉移灶時，SRS 難以滿足良好的劑量分布，因而不如 WBRT 在 4～10 個轉移灶中應用廣泛。但隨著技術的進步，SRS 在多個腦轉移灶中應用仍能做到腫瘤靶區的劑量高于 WBRT、正常腦組織的劑量低于 WBRT，所以我們認為不能限制 SRS 在多個腦轉移灶中的應用。目前 SRS 已被證實在<4 個腦轉移灶時應用較單純手術[22]、單純 WBRT[38]、WBRT+SRS 中均有優勢[37]。隨著 SRS 的進展，SRS 開始在多個腦轉移灶的患者中初步探索，對比 SRS 應用于 1～4 個轉移灶與>5 個轉移灶的研究證實了兩者療效及毒副反應均無明顯差別，多個轉移灶應用 SRS 安全有效[43]。有研究比較 SRS 在 1、2～4、5～10 個腦轉移瘤的治療[44]，發現三者中位 OS 分別為 0.78、0.68、0.62 年。SRS 在 5～10 個腦轉移瘤的療效對比 2～4 個腦轉移瘤未見劣勢（HR=1.124，P=0.1027），另外 Yamamoto 等[45]采用 SRS 治療 1 194 例單發、2～4 個、5～10 個腦轉移灶患者也得出在多個腦轉移瘤中無明顯差別的相同結論，不良反應發生率分別為 2%、2% 和 3%，無明顯差別，表明多個轉移灶的數目不是限制 SRS 應用的關鍵。有學者研究在多發腦轉移患者中 SRS 對比 WBRT 的生物有效劑量（biologically effective dose，BED），結果表明 SRS 的腫瘤靶區 BED 明顯高于 WBRT，但正常腦組織 BED 顯著低于 WBRT，SRS 照射的腫瘤體積越大，周圍組織 BED 越高，這說明正常腦組織受量與病灶的總體積有關，而與病變的數量無關[46]。目前正在開展針對 4～10 個轉移灶的單獨 SRS 對比 WBRT 的研究（NCT02353000），至 2017 年 4 月共納入 9 例患者，試驗預計 2019 年結束，結合現有結果及毒副反應情況，預期結果傾向于 SRS 相比 WBRT 更適合 4～10 個腦轉移灶患者[47]。
6 SRS 聯合靶向治療
靶向治療已被證實可明顯延長晚期肺癌的生存期達 9～12 個月，腦轉移中有最高達 64% 的原發灶為肺癌，得益于肺癌的基因檢測，靶向治療也開始廣泛應用于腦轉移瘤患者。在檢測了 EGFR 突變陽性的前提下，靶向治療較傳統治療方式明顯延長了 OS；但靶向藥物并非絕對有效，若應用時機不對，使 SRS 的應用推遲，可能導致病情迅速進展。為初步證實靶向藥物在腦轉移瘤治療中的安全性，Kroeze 等[48]在排除偏倚后，重點分析了放療聯合靶向藥物在腦轉移瘤患者中的毒性情況，研究結果表明：與傳統的放療相比，SRS 聯合靶向藥物的新型治療模式導致的毒性反應總體上是可耐受的，雖聯合貝伐單抗觀察到有嚴重神經毒性，但很快恢復正常，它在提高效率的同時降低了 WBRT 相關毒性。Lee 等[49]對比厄洛替尼（商品名：特羅凱）與安慰劑在 WBRT 治療中的應用結果并不理想，療效無明顯差別，厄洛替尼皮疹發生率增加 15%，活檢 35 例腦轉移灶中僅有 1 例存在 EGFR 突變。旨在替代 WBRT 作為輔助 SRS 治療的新模式，Ahluwalia 等[50]將舒尼替尼用于 SRS 后的輔助治療，直至中樞神經系統進展。結果顯示 12 個月的神經系統無進展生存率為（34±14）%，中位 OS 為 11.7 個月，與 SRS 后輔助 WBRT 相比無明顯差異。RTOG0320 的研究也得出消極結果，在 SRS+WBRT 基礎上加用替莫唑胺或厄洛替尼后生存率反而下降[51]。但另一研究發現早期 WBRT 聯合酪氨酸激酶受體抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）可改善 EGFR 突變的非小細胞肺癌腦轉移患者[52]。靶向藥物在腦轉移治療中的有效性有待證實，2017 年 Li 等[53]分析了吉非替尼與厄洛替尼應用于腦轉移灶，兩者中位生存時間分別為 15.8 個月 vs.30 個月，毒性反應相似，厄洛替尼透過血腦屏障的能力較強，治療明顯更有效。同年 Magnuson 等[54]分析了在腦轉移治療中TKI聯合放療時TKI的應用時機對療效的影響，將先SRS后TKI組、先WBRT后TKI組和先TKI后SRS/WBRT組的OS和顱內局部控制情況進行對比，發現先SRS后TKI組OS明顯延長，達46個月，而先TKI后SRS/WBRT組獲得了最差的OS和顱內局部控制率，提示早期應用 TKI 延緩 SRS 的應用可能會帶來更差的療效。
7 小結與展望
腦轉移瘤治療的主要目的是最大限度保持患者的神經功能，提高患者生活質量，延長患者生存時間。腦轉移瘤患者基礎情況復雜，治療方式繁多，現有研究的結論可能因患者基礎狀況不同、后續治療不同、醫院水平不同導致偏倚，我們仍需開展多中心隨機對照試驗證實現有的結論。從回顧性分析過渡到大型Ⅲ期隨機臨床試驗，針對手術、WBRT、SRS 三者在腦轉移瘤中的應用情況已趨于明朗。手術與 WBRT 適應證逐漸縮小，WBRT 盡可能延后可為患者帶來生活質量獲益，建議 WBRT 僅在 KPS 評分低、不良預后因素多、需行緊急放療緩解癥狀，且預計因顱外病灶短期之內危及生命的患者中考慮。SRS 多數情況下與手術療效相當[22]，但成本及不良反應明顯低于手術，可優先考慮。在腦腫瘤體積>4 cm3時，因正常腦組織器官劑量限制，單獨行 SRS 無法完全消滅腫瘤，單獨手術切除可能造成腫瘤殘留，兩者聯合使用可消除這些限制，手術切除后輔助 SRS 的患者較單獨使用 SRS 明顯獲益，但 SRS 在術前還是術后使用尚需進一步證實[26]。既往 WBRT 在老齡和具有多個轉移灶的患者中應用廣泛，現有研究證實 SRS 在老齡患者中應用生存期更長，不良反應更輕。而在 1～3 個腦轉移灶患者中早已證實 SRS 優于 WBRT，綜合考慮患者情況后可適當選擇 SRS，但這方面的研究多為回顧性研究，存在選擇偏倚等干擾因素，目前針對 4～10 個腦轉移灶的 SRS 對比 WBRT 的臨床試驗已經啟動[47]，期望未來開展更具有說服力的研究證實現有結論。
隨著技術的進步，精準 SRS 逐漸能達到手術治療的效果，同時不良反應及費用顯著降低，除了治療腦轉移瘤外，可作為腦轉移術后的輔助放療，還可作為局部病灶復發和轉移的挽救性治療，但有文獻表明挽救性治療在既往放療敏感的顱外病灶穩定的年輕患者中更能獲益[55]，且照射劑量達 40 Gy 的體積越大，發生放射性壞死的可能性越大[56]。對于高基因突變率的患者靶向藥物治療腦轉移灶且同時治療全身多個病灶，多數研究認為靶向治療聯合放療能帶來生存獲益，而部分無效的原因可能是顱內轉移灶的基因檢測無法實施，靶向藥毒副反應加重對生存期的影響，納入的病例患者耐受性差，靶向藥物的應用推遲了放療的使用，使 OS 縮短。關于 TKI 聯合 SRS 治療腦轉移的最佳時機目前認為在 SRS 后使用較好，在 SRS 前使用反而導致生存期縮短[54]，此結論尚需多中心隨機前瞻性試驗證實。未來的探索方向在于如何選擇 SRT 輔助靶向治療的最佳適用時機及人群以及預防局部轉移灶治療后的復發和轉移。