鼻咽癌好發于東南亞及我國南方地區，目前調強放射治療（放療）是鼻咽癌的標準治療方式。自調強放療開展以來，大量的鼻咽癌幸存者從中獲益，但仍然有部分患者出現放射性晚期毒性反應，尤其是局部晚期患者，給患者的生活質量帶來不良的影響。因此在控制腫瘤的前提下，如何更好地保護重要的危及器官是目前調強放療的重點。該文就鼻咽癌調強放療危及器官的放射性晚期毒性進行綜述。
引用本文： 覃蕾, 李燕, 陳念永. 鼻咽癌調強放射治療對重要危及器官的放射性晚期毒性. 華西醫學, 2018, 33(4): 449-453. doi: 10.7507/1002-0179.201706117 復制
鼻咽癌好發于東南亞及我國南方地區，其在我國的發病率為 60.6/100 000[1]。鼻咽癌位置深在隱蔽，頂后壁為顱底、頸椎，行根治性手術困難、風險大；而鼻咽放射敏感性為中等高度，且鼻咽癌病理類型以非角化型（低分化癌）為主，細胞分化程度越低放射敏感性越高，故由于鼻咽特殊的解剖位置和放射敏感性，放射治療（放療）成為鼻咽癌的主要根治方式[2-3]。隨著鼻咽癌放療照射技術由二維放療逐步更新到三維適形放療、調強放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT），鼻咽癌的放療療效也隨之發生變化。IMRT 具有更好的靶區劑量分布特點和危及器官保護作用，與前兩者相比提高了局部控制率及總生存率，降低了晚期毒性反應發生率[3-6]。因此 IMRT 是目前鼻咽癌的標準治療方式。
鼻咽癌原發灶常鄰近多個顱內外重要器官，如顳葉、腦干、脊髓、視交叉及視神經、內耳及中耳、腮腺等，尤其是局部晚期鼻咽癌（Ⅲ～Ⅳ 期）往往伴有廣泛顱底或顱內受侵，故上述器官無可避免地在放療中接受部分劑量照射，甚至發展成放射性晚期毒性反應。放射性晚期毒性反應指發生在放療后 6 個月以上的放射相關的毒性反應，一般不可逆，輕者無相關癥狀，嚴重的可威脅患者生命，多數情況下會影響患者的生活質量。
現今，鼻咽癌 IMRT 已開展約 20 年，其重要危及器官放射性晚期毒性降低了鼻咽癌幸存者的生存質量。因此，在控制腫瘤的前提下，如何更好地保護重要的危及器官是目前 IMRT 的重點。本文就各個重要危及器官的放療晚期毒性的臨床癥狀或影像表現、診斷、治療和預防方面進行闡述。
1 鼻咽癌 IMRT
IMRT 是一種集三維適形和三維調強為一體的放療技術，它在使各個固定野始終與腫瘤靶區匹配的同時，通過不斷改變劑量強度以滿足臨床要求。即 IMRT 能使放射等劑量線更適應復雜的靶體積，減少鄰近重要器官和正常組織的劑量；可提高靶體積的總劑量，或對腫瘤內某些特定的生物學重要區域進行非均勻的劑量照射；也可通過電腦自動化使重要危及器官的射野不重疊，從而達到腫瘤靶區高劑量和周圍重要器官或正常組織低劑量的陡峭劑量梯度，因此 IMRT 具有更好的靶區劑量分布和危及器官保護作用[2-3]。與傳統放療技術相比，IMRT 降低了口干等晚期毒性反應的發生，同時提高了局部控制率，多篇文獻報道其 2～5 年局部控制率>90%，且局部晚期鼻咽癌其 3 年局部控制率>90%，3 年總生存率>80%[4, 6-7]。
大約 70% 初治鼻咽癌患者處于局部晚期，往往伴有廣泛顱底或顱內受侵，故顳葉、腦干、脊髓、視交叉及視神經、內耳及中耳、腮腺等器官無可避免地在放療中接受部分劑量照射，甚至產生放射性晚期毒性反應[8]。放射性晚期毒性反應一般是不可逆的，輕者可無相關癥狀，嚴重的可威脅患者生命，大部分情況下會致使患者的生活質量下降。自 IMRT 以來，鼻咽癌的無病生存期及總生存期明顯提高，患者的生活質量日益受到醫患雙方的關注，故迫切需要維持鼻咽癌患者高的生存率同時預防鼻咽癌晚期放射性損傷的發生。
2 各重要危及器官放射性晚期毒性
2.1 腮腺放射性損傷
腮腺放射性損傷所致的口干仍是鼻咽癌 IMRT 最常見的晚期毒性反應，放療后 1 年發生率高達 78.1%～92.5%，口干可在放療后數年逐漸緩慢恢復，放療后 2 年下降至 72.9%～88.1%，放療后 4 年下降至 61.8%，放療后 5 年下降至 40.9%，根據晚期放射性損傷分級標準（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG），絕大部分以 1、2 級為主，無 3、4 級反應發生[9-15]。主要依據有鼻咽癌放療史、口干癥狀、腮腺唾液分泌功能下降進行診斷。治療可嘗試中醫調理或舌下含服酸性物質刺激唾液分泌，大部分患者隨著放療時間延長，上述治療后口干癥狀可有不同程度緩解。
腮腺功能的損傷主要由腮腺接受大面積或高劑量的照射造成的，為保護腮腺功能，在 RTOG 0615 號文件中要求腮腺劑量體積滿足以下任意一項即可：① 至少一側腮腺平均劑量值（the mean absorbed dose，Dmean）<26 Gy；② 雙側腮腺劑量低于 20 Gy 的總體積應>20 cm3；③ 至少 1 側腮腺 30 Gy 劑量曲線包含的腮腺體積的百分數（the volume percentage of the parotid gland received less than 30 Gy，V30）>50%。臨床常用的是第 1、3 項標準，早期鼻咽癌患者的放療計劃常常能同時滿足上述 3 個條件，但局部晚期患者很難滿足第 1 項，重點看鼻咽癌原發灶同側腮腺的V30，尤其是腮腺受侵的患者，需將受侵的腮腺勾畫為腫瘤靶區，在盡量滿足同側腮腺 V30 的同時，盡可能的保護對側腮腺以降低局部晚期鼻咽癌放療后口干的發生率及腮腺放射性損傷的分級程度[16]。
2.2 中耳及內耳放射性損傷
中耳放射性損傷常表現為中耳炎，放療后 5 年內發生率約 26%～40%，中耳炎臨床表現可為耳聾、耳鳴、耳部疼痛。20%～42.6% 接受放療的鼻咽癌患者發生過聽力下降，T 分期為 T4 患者的發生率甚至高達 91.2%，3 級損傷患者占 5%，放療所致的聽力下降主要是傳導性耳聾[9, 11, 13-14, 17-19]。放射性內耳損傷主要表現為感音性神經耳聾，發生率為 37%[20]。
診斷依據是有鼻咽癌放療史，放療后出現耳聾、耳鳴、耳部疼痛等癥狀，聽力測試提示聽力下降程度及類型，鼻咽部 CT 或 MRI 提示中耳炎影像特征。目前治療放射性中耳炎，可有單純鼓膜穿刺抽液術、鼓膜開窗+燒灼術、鼓膜切開置管術，建議先嘗試單純鼓膜穿刺抽液術，如無效再嘗試另兩種方法[21]。聽力下降者可借助聽器及聽覺和語言訓練改善聽力。
咽鼓管和鼓室（包括聽小骨）的損傷與放射性中耳炎相關，因此在勾畫中耳時需包含在內，內聽道從解剖定義來講不屬于內耳，但由于內聽道內有蝸神經走行，與聽力息息相關，故內耳需勾畫耳蝸和內聽道。文獻報道咽鼓管峽部與鼓室發生中耳炎的耐受劑量是不一樣的，Dmean 分別是 34.3 Gy 和 53.0 Gy，而且咽鼓管峽部的劑量大小是發生中耳炎的關鍵因素。因此，在臨床中應重視對咽鼓管峽部的保護，關注中耳 Dmean 的大小。內耳耐受劑量僅在 RTOG 0615 號文件中規定單側耳蝸 55 Gy 劑量曲線包含的耳蝸體積百分數（the volume percentage of the cochlea received less than 55 Gy，V55）<5%[16-17]。目前仍需更多的內耳的劑量體積學研究數據來提供更合適的限定劑量。
2.3 顳葉放射性損傷
顳葉放射性損傷是鼻咽癌患者接受 IMRT 后最常見的神經系統晚期毒性反應，發生率為 2.6%～16.1%[9-11, 13-15, 19, 22-24]。其臨床表現多樣，主要分為 4 類：39% 的患者表現為模糊不明的癥狀，如偶發頭暈、記憶力下降、性格改變；31% 呈現出顳葉癲癇的臨床表現；16% 無癥狀或體征，是在確診放療導致的其他神經或內分泌功能障礙過程中發現的；還有 14% 表現為顱內壓升高和非特異性癥狀（如輕度頭痛、精神錯亂、以全身抽搐為主的癲癇大發作）。其影像學特點，CT 可表現為早期手指狀的低密度區代表反應性白質水腫和晚期的囊腫樣改變代表液化性壞死灶及周圍膠質增生。MRI 比 CT 靈敏，在 MRI 增強 T1 及 T2 加權像均表現為病灶內增強的不均勻高信號及周邊均勻的高信號腦水腫改變。CT 顯示的手指及囊腫征象在 MRI 增強 T1 加權像則表現為“瑞士奶酪”和“肥皂泡”。其他功能影像學檢查方法如灌注和彌散加權 MRI、磁共振波譜、正電子發射斷層掃描等，但目前臨床應用較少[25]。
顳葉放射性損傷主要通過鼻咽癌放療史、上述臨床表現和異常的 CT 或 MRI 影像征象與顳葉受照射區一致來確診。其治療方式主要有類固醇激素、抗凝劑及抗血小板和維生素、手術、高壓氧艙治療、貝伐單抗。貝伐單抗新近用于治療顳葉放射性損傷，MRI 顯示顳葉放射性損傷病灶有好轉，且可明顯改善患者神經認知缺陷功能，但其應用尚處于初始階段，最佳用量及給藥時間等需臨床試驗進一步探索[25]。
對于顳葉放射性損傷，雖然有多種治療方式，但是這些方法主要以預防為主。研究表明海馬及旁回更靠近鼻咽癌腫瘤靶區，62% 的顳葉放射性損傷在該區域，顳葉放射性損傷所致的記憶力下降、計算能力下降主要與海馬及旁回的功能相關[16]，故勾畫顳葉應包括海馬及旁回，不包括基底節和島葉。另有研究報道 0.5 cm3顳葉所受照射劑量［the dose to 0.5 cm3 of the temporal lobe volume，D0.5cc（受照顳葉內劑量熱點）］是發生顳葉放射性損傷最有價值的獨立預測因子，同時表明劑量體積直方圖中顳葉劑量熱點的體積大小比顳葉受照的劑量大小更有預測價值，當 D0.5cc<69 Gy 顳葉相對安全。也有研究表明顳葉最大劑量值（the maximum absorbed dose，Dmax）及其危及器官計劃靶區（planning organ at risk volume，PRV）（由顳葉外擴>1 mm 形成）1% 顳葉 PRV 體積所受照射劑量（the dose to 1% of the temporal lobe，D1）可預測顳葉放射性損傷，提出顳葉 Dmax<68 Gy，顳葉 PRVD1<64 Gy，而根據 RTOG 0225 號文件顳葉Dmax≥60 Gy，顳葉 PRV D1≥65 Gy，因局部晚期鼻咽癌常伴隨廣泛的顱底或顱內受侵，甚至少部分顳葉受腫瘤侵犯而接受高劑量照射，制定放療計劃時很難滿足顳葉 Dmax 的劑量限制，故顳葉 PRV D1 更具有應用價值[16, 24, 26]。但上述 3 種顳葉及其 PRV 劑量的限定條件，哪一種更適合局部晚期鼻咽癌放療計劃的制定，尚需前瞻性研究進一步證明。
2.4 視神經及視交叉放射性損傷
視神經及視交叉放射性損傷指放療損傷前視覺通路導致突然的、無痛的、不可逆的、嚴重的視力喪失，發生率為 0%～3.88%；視力喪失可能是單側或雙側，約 75% 發生雙側視力喪失，雙側可能是同時或序貫出現，視力喪失常發生于接受放療后 3 年內，發病高峰時間為放療后 12～18 個月[13, 15, 19, 27]。MRI 可在視力喪失前發現視覺通路的放射性損傷，通常在 T1、T2 加權像不能發現異常信號，但在 T1 增強像可明顯看到強化的視神經及視交叉。該病可通過鼻咽癌放療史、失明或視力下降、MRI 發現視覺通路損傷、排除其他原因或誘因導致的不可逆性視力喪失來確診，可應用激素、抗凝劑、高壓氧艙治療視神經及視交叉放射性損傷，但結果均不理想。如果在出現視力下降早期的 72 h 內采用高壓氧艙治療可能會獲益[27-28]。失明或視力下降可嚴重影響鼻咽癌幸存者的生活質量，對于視神經或視交叉與鼻咽癌腫瘤靶區重疊或鄰近的患者，應尤其重視對視神經或視交叉的保護。
因放療劑量線之間的距離很短，通常不超過數毫米，通過 CT 或 MRI 計算視神經及視交叉的實際受量易出現測量誤差，所以大多數研究者通過腫瘤的受量來評估對視神經及視交叉的損傷程度，而不提及其實際受量，故缺乏相關研究數據[27]。目前僅根據 RTOG 0615 號文件中視神經、視交叉及 PRV（由視神經、視交叉外擴>1 mm 形成）的劑量限定視器Dmax<50 Gy，視器 PRVDmax<54 Gy 來保護視神經及視交叉。在臨床中，對于視器與鼻咽癌腫瘤靶區重疊或相鄰的患者，很難滿足上述條件，甚至需降低腫瘤靶區的劑量來保護視器，但缺乏相關的確切的研究數據進行指導或支持。
2.5 腦干脊髓放射性損傷
腦干脊髓放射性損傷發生率為 0%～1.5%，根據 RTOG 晚期放射性損傷分級標準，腦干 3 級放射性損傷發生率為 0.48%～1.00%，無 4 級損傷發生，脊髓無 3、4 級損傷報道；臨床癥狀明顯，腦干放射性損傷可表現為頭暈、共濟失調、交叉性癱瘓及 Ⅲ-Ⅻ 顱神經損害的癥狀體征，甚至死亡；脊髓放射性損傷早期主要表現為感覺異常，可有頸肩部疼痛、Lherrnitte 征、進行性感覺缺失，然后出現運動障礙，晚期可出現括約肌功能障礙[9-15, 19]。影像檢查 MRI 較 CT 更敏感，能更早發現小的及隱匿性損傷，病灶非常隱蔽，常表現為點狀的壞死灶。其診斷和治療與顳葉放射性損傷相似。通過鼻咽癌放療史、上述臨床表現和異常的 CT 或 MRI 影像征象與腦干脊髓受照射區一致來確診。其治療可嘗試類固醇激素、抗凝劑及抗血小板和維生素、高壓氧艙治療、貝伐單抗。腦干脊髓放射性損傷對鼻咽癌幸存者的危害最大，采用上述多種治療方法仍不能有效阻止其臨床癥狀進行性加重或挽救其不良結局，重點僅在于預防其發生。
為預防腦干脊髓放射性損傷，RTOG 0615 號文件中腦干及 PRV（由腦干外擴>1 mm 形成）的劑量限定為腦干Dmax<54 Gy，腦干 PRVD1<60 Gy，脊髓及 PRV（由脊髓外擴>5 mm 形成）的劑量限定為脊髓Dmax<45 Gy，脊髓 PRVD1<50 Gy。因 IMRT 對危及器官的保護強于二維放療，放射性腦干脊髓損傷更少見，而對于局部晚期鼻咽癌，腫瘤靶區或臨床腫瘤靶區與腦干脊髓及 PRV 鄰近甚至重疊，如滿足上述腦干脊髓劑量限定條件，腫瘤靶區很難獲得好的根治性劑量覆蓋，是否可以放寬腦干及脊髓的劑量限制來獲得更好的靶區劑量覆蓋？目前尚需前瞻性研究結果進一步證實。
3 結語
鼻咽癌 IMRT 自開展來，不僅提高了局部控制率、總生存率，還降低了晚期毒性的發生率，尤其是早期患者獲益明顯，但對于絕大部分局部晚期患者，想獲得長的無病生存期及總生存期，同時需面臨各種放射性晚期毒性反應發生的可能，這對患者及醫生均是考驗。通過對各種放射性晚期毒性分析，不難發現絕大部分副反應處于 2 級以下，最常見的是腮腺、內耳及中耳放射性晚期毒性反應。針對上述毒性反應，在重要危及器官勾畫方法及體積劑量學方面進行改進從而確保患者最大獲益，如內耳、視交叉及視神經需更多的劑量體積學研究以提供更合適的限定劑量；顳葉、腦干及脊髓需更多的前瞻性劑量體積學研究證實放寬限制劑量的可行性。總之，鼻咽癌 IMRT 重要危及器官的放射性晚期毒性是可控的、可耐受的。
鼻咽癌好發于東南亞及我國南方地區，其在我國的發病率為 60.6/100 000[1]。鼻咽癌位置深在隱蔽，頂后壁為顱底、頸椎，行根治性手術困難、風險大；而鼻咽放射敏感性為中等高度，且鼻咽癌病理類型以非角化型（低分化癌）為主，細胞分化程度越低放射敏感性越高，故由于鼻咽特殊的解剖位置和放射敏感性，放射治療（放療）成為鼻咽癌的主要根治方式[2-3]。隨著鼻咽癌放療照射技術由二維放療逐步更新到三維適形放療、調強放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT），鼻咽癌的放療療效也隨之發生變化。IMRT 具有更好的靶區劑量分布特點和危及器官保護作用，與前兩者相比提高了局部控制率及總生存率，降低了晚期毒性反應發生率[3-6]。因此 IMRT 是目前鼻咽癌的標準治療方式。
鼻咽癌原發灶常鄰近多個顱內外重要器官，如顳葉、腦干、脊髓、視交叉及視神經、內耳及中耳、腮腺等，尤其是局部晚期鼻咽癌（Ⅲ～Ⅳ 期）往往伴有廣泛顱底或顱內受侵，故上述器官無可避免地在放療中接受部分劑量照射，甚至發展成放射性晚期毒性反應。放射性晚期毒性反應指發生在放療后 6 個月以上的放射相關的毒性反應，一般不可逆，輕者無相關癥狀，嚴重的可威脅患者生命，多數情況下會影響患者的生活質量。
現今，鼻咽癌 IMRT 已開展約 20 年，其重要危及器官放射性晚期毒性降低了鼻咽癌幸存者的生存質量。因此，在控制腫瘤的前提下，如何更好地保護重要的危及器官是目前 IMRT 的重點。本文就各個重要危及器官的放療晚期毒性的臨床癥狀或影像表現、診斷、治療和預防方面進行闡述。
1 鼻咽癌 IMRT
IMRT 是一種集三維適形和三維調強為一體的放療技術，它在使各個固定野始終與腫瘤靶區匹配的同時，通過不斷改變劑量強度以滿足臨床要求。即 IMRT 能使放射等劑量線更適應復雜的靶體積，減少鄰近重要器官和正常組織的劑量；可提高靶體積的總劑量，或對腫瘤內某些特定的生物學重要區域進行非均勻的劑量照射；也可通過電腦自動化使重要危及器官的射野不重疊，從而達到腫瘤靶區高劑量和周圍重要器官或正常組織低劑量的陡峭劑量梯度，因此 IMRT 具有更好的靶區劑量分布和危及器官保護作用[2-3]。與傳統放療技術相比，IMRT 降低了口干等晚期毒性反應的發生，同時提高了局部控制率，多篇文獻報道其 2～5 年局部控制率>90%，且局部晚期鼻咽癌其 3 年局部控制率>90%，3 年總生存率>80%[4, 6-7]。
大約 70% 初治鼻咽癌患者處于局部晚期，往往伴有廣泛顱底或顱內受侵，故顳葉、腦干、脊髓、視交叉及視神經、內耳及中耳、腮腺等器官無可避免地在放療中接受部分劑量照射，甚至產生放射性晚期毒性反應[8]。放射性晚期毒性反應一般是不可逆的，輕者可無相關癥狀，嚴重的可威脅患者生命，大部分情況下會致使患者的生活質量下降。自 IMRT 以來，鼻咽癌的無病生存期及總生存期明顯提高，患者的生活質量日益受到醫患雙方的關注，故迫切需要維持鼻咽癌患者高的生存率同時預防鼻咽癌晚期放射性損傷的發生。
2 各重要危及器官放射性晚期毒性
2.1 腮腺放射性損傷
腮腺放射性損傷所致的口干仍是鼻咽癌 IMRT 最常見的晚期毒性反應，放療后 1 年發生率高達 78.1%～92.5%，口干可在放療后數年逐漸緩慢恢復，放療后 2 年下降至 72.9%～88.1%，放療后 4 年下降至 61.8%，放療后 5 年下降至 40.9%，根據晚期放射性損傷分級標準（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG），絕大部分以 1、2 級為主，無 3、4 級反應發生[9-15]。主要依據有鼻咽癌放療史、口干癥狀、腮腺唾液分泌功能下降進行診斷。治療可嘗試中醫調理或舌下含服酸性物質刺激唾液分泌，大部分患者隨著放療時間延長，上述治療后口干癥狀可有不同程度緩解。
腮腺功能的損傷主要由腮腺接受大面積或高劑量的照射造成的，為保護腮腺功能，在 RTOG 0615 號文件中要求腮腺劑量體積滿足以下任意一項即可：① 至少一側腮腺平均劑量值（the mean absorbed dose，Dmean）<26 Gy；② 雙側腮腺劑量低于 20 Gy 的總體積應>20 cm3；③ 至少 1 側腮腺 30 Gy 劑量曲線包含的腮腺體積的百分數（the volume percentage of the parotid gland received less than 30 Gy，V30）>50%。臨床常用的是第 1、3 項標準，早期鼻咽癌患者的放療計劃常常能同時滿足上述 3 個條件，但局部晚期患者很難滿足第 1 項，重點看鼻咽癌原發灶同側腮腺的V30，尤其是腮腺受侵的患者，需將受侵的腮腺勾畫為腫瘤靶區，在盡量滿足同側腮腺 V30 的同時，盡可能的保護對側腮腺以降低局部晚期鼻咽癌放療后口干的發生率及腮腺放射性損傷的分級程度[16]。
2.2 中耳及內耳放射性損傷
中耳放射性損傷常表現為中耳炎，放療后 5 年內發生率約 26%～40%，中耳炎臨床表現可為耳聾、耳鳴、耳部疼痛。20%～42.6% 接受放療的鼻咽癌患者發生過聽力下降，T 分期為 T4 患者的發生率甚至高達 91.2%，3 級損傷患者占 5%，放療所致的聽力下降主要是傳導性耳聾[9, 11, 13-14, 17-19]。放射性內耳損傷主要表現為感音性神經耳聾，發生率為 37%[20]。
診斷依據是有鼻咽癌放療史，放療后出現耳聾、耳鳴、耳部疼痛等癥狀，聽力測試提示聽力下降程度及類型，鼻咽部 CT 或 MRI 提示中耳炎影像特征。目前治療放射性中耳炎，可有單純鼓膜穿刺抽液術、鼓膜開窗+燒灼術、鼓膜切開置管術，建議先嘗試單純鼓膜穿刺抽液術，如無效再嘗試另兩種方法[21]。聽力下降者可借助聽器及聽覺和語言訓練改善聽力。
咽鼓管和鼓室（包括聽小骨）的損傷與放射性中耳炎相關，因此在勾畫中耳時需包含在內，內聽道從解剖定義來講不屬于內耳，但由于內聽道內有蝸神經走行，與聽力息息相關，故內耳需勾畫耳蝸和內聽道。文獻報道咽鼓管峽部與鼓室發生中耳炎的耐受劑量是不一樣的，Dmean 分別是 34.3 Gy 和 53.0 Gy，而且咽鼓管峽部的劑量大小是發生中耳炎的關鍵因素。因此，在臨床中應重視對咽鼓管峽部的保護，關注中耳 Dmean 的大小。內耳耐受劑量僅在 RTOG 0615 號文件中規定單側耳蝸 55 Gy 劑量曲線包含的耳蝸體積百分數（the volume percentage of the cochlea received less than 55 Gy，V55）<5%[16-17]。目前仍需更多的內耳的劑量體積學研究數據來提供更合適的限定劑量。
2.3 顳葉放射性損傷
顳葉放射性損傷是鼻咽癌患者接受 IMRT 后最常見的神經系統晚期毒性反應，發生率為 2.6%～16.1%[9-11, 13-15, 19, 22-24]。其臨床表現多樣，主要分為 4 類：39% 的患者表現為模糊不明的癥狀，如偶發頭暈、記憶力下降、性格改變；31% 呈現出顳葉癲癇的臨床表現；16% 無癥狀或體征，是在確診放療導致的其他神經或內分泌功能障礙過程中發現的；還有 14% 表現為顱內壓升高和非特異性癥狀（如輕度頭痛、精神錯亂、以全身抽搐為主的癲癇大發作）。其影像學特點，CT 可表現為早期手指狀的低密度區代表反應性白質水腫和晚期的囊腫樣改變代表液化性壞死灶及周圍膠質增生。MRI 比 CT 靈敏，在 MRI 增強 T1 及 T2 加權像均表現為病灶內增強的不均勻高信號及周邊均勻的高信號腦水腫改變。CT 顯示的手指及囊腫征象在 MRI 增強 T1 加權像則表現為“瑞士奶酪”和“肥皂泡”。其他功能影像學檢查方法如灌注和彌散加權 MRI、磁共振波譜、正電子發射斷層掃描等，但目前臨床應用較少[25]。
顳葉放射性損傷主要通過鼻咽癌放療史、上述臨床表現和異常的 CT 或 MRI 影像征象與顳葉受照射區一致來確診。其治療方式主要有類固醇激素、抗凝劑及抗血小板和維生素、手術、高壓氧艙治療、貝伐單抗。貝伐單抗新近用于治療顳葉放射性損傷，MRI 顯示顳葉放射性損傷病灶有好轉，且可明顯改善患者神經認知缺陷功能，但其應用尚處于初始階段，最佳用量及給藥時間等需臨床試驗進一步探索[25]。
對于顳葉放射性損傷，雖然有多種治療方式，但是這些方法主要以預防為主。研究表明海馬及旁回更靠近鼻咽癌腫瘤靶區，62% 的顳葉放射性損傷在該區域，顳葉放射性損傷所致的記憶力下降、計算能力下降主要與海馬及旁回的功能相關[16]，故勾畫顳葉應包括海馬及旁回，不包括基底節和島葉。另有研究報道 0.5 cm3顳葉所受照射劑量［the dose to 0.5 cm3 of the temporal lobe volume，D0.5cc（受照顳葉內劑量熱點）］是發生顳葉放射性損傷最有價值的獨立預測因子，同時表明劑量體積直方圖中顳葉劑量熱點的體積大小比顳葉受照的劑量大小更有預測價值，當 D0.5cc<69 Gy 顳葉相對安全。也有研究表明顳葉最大劑量值（the maximum absorbed dose，Dmax）及其危及器官計劃靶區（planning organ at risk volume，PRV）（由顳葉外擴>1 mm 形成）1% 顳葉 PRV 體積所受照射劑量（the dose to 1% of the temporal lobe，D1）可預測顳葉放射性損傷，提出顳葉 Dmax<68 Gy，顳葉 PRVD1<64 Gy，而根據 RTOG 0225 號文件顳葉Dmax≥60 Gy，顳葉 PRV D1≥65 Gy，因局部晚期鼻咽癌常伴隨廣泛的顱底或顱內受侵，甚至少部分顳葉受腫瘤侵犯而接受高劑量照射，制定放療計劃時很難滿足顳葉 Dmax 的劑量限制，故顳葉 PRV D1 更具有應用價值[16, 24, 26]。但上述 3 種顳葉及其 PRV 劑量的限定條件，哪一種更適合局部晚期鼻咽癌放療計劃的制定，尚需前瞻性研究進一步證明。
2.4 視神經及視交叉放射性損傷
視神經及視交叉放射性損傷指放療損傷前視覺通路導致突然的、無痛的、不可逆的、嚴重的視力喪失，發生率為 0%～3.88%；視力喪失可能是單側或雙側，約 75% 發生雙側視力喪失，雙側可能是同時或序貫出現，視力喪失常發生于接受放療后 3 年內，發病高峰時間為放療后 12～18 個月[13, 15, 19, 27]。MRI 可在視力喪失前發現視覺通路的放射性損傷，通常在 T1、T2 加權像不能發現異常信號，但在 T1 增強像可明顯看到強化的視神經及視交叉。該病可通過鼻咽癌放療史、失明或視力下降、MRI 發現視覺通路損傷、排除其他原因或誘因導致的不可逆性視力喪失來確診，可應用激素、抗凝劑、高壓氧艙治療視神經及視交叉放射性損傷，但結果均不理想。如果在出現視力下降早期的 72 h 內采用高壓氧艙治療可能會獲益[27-28]。失明或視力下降可嚴重影響鼻咽癌幸存者的生活質量，對于視神經或視交叉與鼻咽癌腫瘤靶區重疊或鄰近的患者，應尤其重視對視神經或視交叉的保護。
因放療劑量線之間的距離很短，通常不超過數毫米，通過 CT 或 MRI 計算視神經及視交叉的實際受量易出現測量誤差，所以大多數研究者通過腫瘤的受量來評估對視神經及視交叉的損傷程度，而不提及其實際受量，故缺乏相關研究數據[27]。目前僅根據 RTOG 0615 號文件中視神經、視交叉及 PRV（由視神經、視交叉外擴>1 mm 形成）的劑量限定視器Dmax<50 Gy，視器 PRVDmax<54 Gy 來保護視神經及視交叉。在臨床中，對于視器與鼻咽癌腫瘤靶區重疊或相鄰的患者，很難滿足上述條件，甚至需降低腫瘤靶區的劑量來保護視器，但缺乏相關的確切的研究數據進行指導或支持。
2.5 腦干脊髓放射性損傷
腦干脊髓放射性損傷發生率為 0%～1.5%，根據 RTOG 晚期放射性損傷分級標準，腦干 3 級放射性損傷發生率為 0.48%～1.00%，無 4 級損傷發生，脊髓無 3、4 級損傷報道；臨床癥狀明顯，腦干放射性損傷可表現為頭暈、共濟失調、交叉性癱瘓及 Ⅲ-Ⅻ 顱神經損害的癥狀體征，甚至死亡；脊髓放射性損傷早期主要表現為感覺異常，可有頸肩部疼痛、Lherrnitte 征、進行性感覺缺失，然后出現運動障礙，晚期可出現括約肌功能障礙[9-15, 19]。影像檢查 MRI 較 CT 更敏感，能更早發現小的及隱匿性損傷，病灶非常隱蔽，常表現為點狀的壞死灶。其診斷和治療與顳葉放射性損傷相似。通過鼻咽癌放療史、上述臨床表現和異常的 CT 或 MRI 影像征象與腦干脊髓受照射區一致來確診。其治療可嘗試類固醇激素、抗凝劑及抗血小板和維生素、高壓氧艙治療、貝伐單抗。腦干脊髓放射性損傷對鼻咽癌幸存者的危害最大，采用上述多種治療方法仍不能有效阻止其臨床癥狀進行性加重或挽救其不良結局，重點僅在于預防其發生。
為預防腦干脊髓放射性損傷，RTOG 0615 號文件中腦干及 PRV（由腦干外擴>1 mm 形成）的劑量限定為腦干Dmax<54 Gy，腦干 PRVD1<60 Gy，脊髓及 PRV（由脊髓外擴>5 mm 形成）的劑量限定為脊髓Dmax<45 Gy，脊髓 PRVD1<50 Gy。因 IMRT 對危及器官的保護強于二維放療，放射性腦干脊髓損傷更少見，而對于局部晚期鼻咽癌，腫瘤靶區或臨床腫瘤靶區與腦干脊髓及 PRV 鄰近甚至重疊，如滿足上述腦干脊髓劑量限定條件，腫瘤靶區很難獲得好的根治性劑量覆蓋，是否可以放寬腦干及脊髓的劑量限制來獲得更好的靶區劑量覆蓋？目前尚需前瞻性研究結果進一步證實。
3 結語
鼻咽癌 IMRT 自開展來，不僅提高了局部控制率、總生存率，還降低了晚期毒性的發生率，尤其是早期患者獲益明顯，但對于絕大部分局部晚期患者，想獲得長的無病生存期及總生存期，同時需面臨各種放射性晚期毒性反應發生的可能，這對患者及醫生均是考驗。通過對各種放射性晚期毒性分析，不難發現絕大部分副反應處于 2 級以下，最常見的是腮腺、內耳及中耳放射性晚期毒性反應。針對上述毒性反應，在重要危及器官勾畫方法及體積劑量學方面進行改進從而確保患者最大獲益，如內耳、視交叉及視神經需更多的劑量體積學研究以提供更合適的限定劑量；顳葉、腦干及脊髓需更多的前瞻性劑量體積學研究證實放寬限制劑量的可行性。總之，鼻咽癌 IMRT 重要危及器官的放射性晚期毒性是可控的、可耐受的。