食管癌為我國目前發病率居第 5 位、死亡率居第 4 位的惡性腫瘤，其中鱗狀細胞癌（鱗癌）占 90% 以上。現臨床針對食管鱗癌的治療主要為手術、化學治療、放射治療及內鏡下治療等方式，但 5 年生存率僅 20% 左右。目前食管鱗癌的治療達到瓶頸階段，迫切需要研制出新型的更有效的藥物及治療方式。該文就食管鱗癌表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）靶向治療的臨床研究進展進行了綜述，總結了近年來針對食管鱗癌的新型治療，特別是以 EGFR 為靶點的靶向藥物的進展，包括西妥昔單抗、尼妥珠單抗等抗 EGFR 單抗，以及吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等 EGFR-酪氨酸激酶抑制劑的臨床研究的現狀和進展。
引用本文： 王天云, 彭楓. 食管鱗狀細胞癌表皮生長因子受體靶向治療臨床研究新進展. 華西醫學, 2018, 33(4): 454-458. doi: 10.7507/1002-0179.201804019 復制
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食管癌是一種預后差的惡性腫瘤，5 年生存率僅為 15%～25% [1]。目前在世界范圍內食管癌的發病率和死亡率分別居第 8 位和第 6 位，而在中國分別居第 5 位和第 4 位[2-3]。食管癌主要病理類型為鱗狀細胞癌（鱗癌）與腺癌。我國主要的病理類型為鱗癌，占比達 90%[4]。現臨床針對食管鱗癌的常規治療主要為手術、化學治療（化療）、放射治療（放療）及內鏡下治療等方式。在我國，對于早期食管癌行切除手術可達到根治效果。而出現局部晚期或遠處轉移的患者，可行放化療等治療。目前一線化療方案主要為紫杉醇類聯合鉑類，但總的化療效果不令人滿意，中位生存期為 8.3～11.0 個月，1 年生存率為 27.8%～43.0%[5-7]。因而目前就各種新型治療方案的研究進行得如火如荼，如表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，Her-2）、血管內皮生長因子及其受體、肝細胞生長因子受體、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白等靶向治療及免疫治療[8]。本文主要就食管鱗癌 EGFR 靶向治療的臨床研究進展作一匯總。
不同病理類型的食管癌中基因表達不同，如 Her-2 的過度表達常出現于食管腺癌中[9]，EGFR過度表達主要在食管鱗癌，占比可在 80% 左右，EGFR 基因擴增達 21%[10]，而腺癌中僅占 32%[11]。有關研究證明EGFR 的高表達與疾病分期晚及預后差呈正相關[11]。并且 Song 等[12]針對食管鱗癌基因的研究發現，食管鱗癌和頭頸部鱗癌有基因相似性，如 EGFR 的過度表達，RAF1 和 RASA1 的缺失等。該研究結合基因突變譜分析，提出了由于食管鱗癌與頭頸部鱗癌相似的突變基因及信號通道，兩者可行相似的治療的假設。而在 Vermorken 等[13]及 Bonner 等[14]的西妥昔單抗聯合化療在局部晚期或晚期頭頸部鱗癌治療的研究中，EGFR 靶向治療可顯著延長頭頸部鱗癌患者的生存時間，這更讓研究者們看到食管鱗癌中針對 EGFR 信號通路的靶向治療的希望。
針對 EGFR 信號通路的靶向藥物共有 2 類，分別為單克隆抗體，如西妥昔單抗、尼妥珠單抗，和小分子受體的酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等。
1 針對 EGFR 信號通路的單克隆抗體
1.1 西妥昔單抗
西妥昔單抗是一個重組的人鼠嵌合單克隆抗體，可阻斷表皮生長因子和轉化生長因子 α 與 EGFR 的結合，下調表皮生長因子介導的 EGFR 磷酸化，抑制相關酪氨酸激酶活性及腫瘤的生長[15]。多項關于西妥昔單抗聯合化療或放化療治療局部晚期或轉移性食管癌的Ⅱ期研究表明，西妥昔單抗的加入可提高客觀緩解率（objective response rate，ORR）及疾病控制率（disease control rate，DCR），分別為 17.6%～97.7% 和 35.3%～100.0%，且其毒副作用是可接受的[16-18]。2 項關于西妥昔單抗聯合化療或放化療作為食管癌新輔助治療的Ⅱ期研究同樣顯示了其安全性及可行性，ORR 分別為 54% 和 68%，DCR 分別為 84% 和 71%[19-20]。盡管西妥昔單抗在關于食管鱗癌的多項Ⅱ期研究中顯示出有效性及安全性，甚至在無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（over survival，OS）的數值上得到提高（但無統計學意義），如 Lorenzen 等[18]關于西妥昔單抗聯合化療組對比化療組一線治療轉移性食管鱗癌的研究中中位 PFS（median PFS，mPFS）分別為 5.9、3.6 個月（P=0.21），中位 OS（median OS，mOS）分別為 9.5、5.5 個月（P=0.32），但其有效性及安全性在Ⅲ期研究并不能得到印證。如 2013 年 Crosby 等[21]的一項西妥昔單抗聯合放化療對比放化療治療食管癌的多中心Ⅱ/Ⅲ期隨機試驗（SCOPE1），258 例患者中鱗癌占 72.8%，西妥昔單抗聯合放化療組 mOS 及 mPFS 均較放化療組短，分別為 22.1、25.4 個月（P=0.035），15.9、21.6 個月（P=0.18），而 3 或 4 級毒性反應更多，分別為 79% 和 63%（P=0.004），主要的 3 或 4 級不良反應為白細胞降低、疲勞、呼吸困難。該研究者們分析放化療聯合西妥昔單抗后治療失敗的原因為標準治療的劑量減少、部分患者未接受放療以及西妥昔單抗與放化療間的相互作用。2017 年 Suntharalingam 等[22]的西妥昔單抗聯合放化療治療局部晚期食管癌的Ⅲ期研究中，共納入 328 例患者，研究結果同樣表明西妥昔單抗不能提高 OS（P=0.47），并且增加 4、5 級不良事件的發生率。在一項西妥昔單抗聯合鉑類及氟尿嘧啶類治療晚期食管鱗癌的成本分析研究中[23]，結果顯示西妥昔單抗的加入并不能增加成本效益。而在 Ruhstaller 等[24]的新輔助化療后行放化療和手術聯合或不聯合西妥昔單抗治療可切除食管癌患者的Ⅲ期研究（SAKK 75/08）中，共 300 例患者中鱗癌有 111 例，西妥昔單抗組與對照組的 mPFS 分別為 2.9、2.0 年（P=0.13），mOS 分別為 5.1、3.0 年（P=0.055），且其中西妥昔單抗組較對照組的 R0 切除后局部治療失敗的時間明顯延長（P=0.017），并且亞組分析中鱗癌的治療效果優于腺癌；該研究還顯示西妥昔單抗并未明顯增加不良事件發生率。因而西妥昔單抗聯合標準治療食管鱗癌是否獲益在目前的多項Ⅲ期研究中仍存在爭議，故而現國內外均在進行更多相關Ⅱ、Ⅲ期研究，如我國的西妥昔單抗聯合紫杉醇加順鉑對比紫杉醇加順鉑作為中國轉移性食管鱗癌患者一線治療的Ⅱ期研究（注冊號 NCT03126708）、瑞典的西妥昔單抗聯合根治性放化療治療局部晚期食管癌的Ⅱ期研究（注冊號 NCT02636088）以及瑞士的西妥昔單抗聯合放化療新輔助治療局部進展期食管癌的Ⅲ期研究（注冊號 NCT01107639）等，期待之后會得到更多結果。
1.2 尼妥珠單抗
尼妥珠單抗是一種針對 EGFR 的免疫球蛋白 G1 人源化單克隆抗體，能夠競爭性抑制內源性配體與 EGFR 的結合，阻止酪氨酸激酶磷酸化，促進腫瘤細胞凋亡[25]。有報道顯示尼妥珠單抗通過上調胰島素樣生長因子結合蛋白-3，促進EGFR 過表達的食管鱗癌細胞的放化療增敏[26-27]。故多項尼妥珠單抗聯合化療、放療或放化療用于食管鱗癌的研究均表明，加入尼妥珠單抗可提高 ORR 及 DCR，分別可達 38.1%～65.1% 和 60.9%～92.9%，且其增加的毒副作用是可接受的[6, 28-34]。而在其余 2 項針對尼妥珠單抗預測基因和劑量的研究中更進一步優化了尼妥珠單抗的治療效果，如 2015 年 Wang 等[35]的一項尼妥珠單抗聯合放化療治療食管鱗癌的研究中表明的EGFR 高表達且 p-Akt 低表達的患者治療效果更好，2016 年 Wang 等[36]的高劑量尼妥珠單抗聯合放療治療食管鱗癌的研究中高劑量組（1 200 mg）尼妥珠單抗聯合放療存活率高于低劑量組（P=0.039），且毒副作用沒有明顯增加。尼妥珠單抗與西妥昔單抗相比較，雖兩者同樣為單克隆抗體，但在 Garrido 等[37]的針對尼妥珠單抗的二價結合的研究表明，尼妥珠單抗需要雙價結合于表達中度至高表皮生長因子的細胞。故而尼妥珠單抗可避免像西妥昔單抗與低表達表皮生長因子的正常細胞結合，其毒副作用小于西妥昔單抗。由于其安全性及有效性，目前尼妥珠單抗已在古巴、柬埔寨、阿根廷、緬甸等國獲批用于食管鱗癌。而現有多項Ⅲ期研究在進行當中，如中國的尼妥珠單抗聯合放化療治療食管癌術后的局部淋巴結復發的患者的Ⅱ/Ⅲ期研究（注冊號 NCT01402180）、尼妥珠單抗聯合紫杉醇類和鉑類治療轉移性食管鱗癌的Ⅲ期研究（注冊號 NCT02611700）以及尼妥珠單抗聯合同步放化療治療局部晚期食管癌的Ⅲ期研究（注冊號 NCT02409186）等。
2 針對 EGFR 信號通路的小分子受體的酪氨酸激酶抑制劑
以 EGFR 為靶點的小分子受體的酪氨酸激酶抑制劑通過抑制 EGFR 酪氨酸激酶活性，阻斷下游信號通路的傳導，從而抑制腫瘤細胞增殖及生長[7]。
2.1 吉非替尼
2015 年 Xu 等[38]采用吉非替尼聯合放療治療中國老年食管鱗癌的Ⅱ期研究證實了其安全性及有效性，20 例患者 ORR 為 90%，mOS 為 14 個月，mPFS 為 7 個月。但是在 2014 年 Dutton 等[39]的一項吉非替尼對照安慰劑作為二線治療食管癌的多中心、雙盲、隨機對照Ⅲ期研究中，共納入 450 例患者，結果顯示吉非替尼組與安慰劑組在 OS 上無明顯差異（3.37 vs. 3.67 個月，P=0.29），僅在 PFS 上有小的差異（1.57 vs. 1.17 個月，P=0.02），其中鱗癌占 25%，并且鱗癌與腺癌的 DCR 并無明顯差異（P=0.478）。該研究提示，吉非替尼似乎對某種亞型可獲益，未來的研究可集中于預測生物標志物的識別。進而一項關于吉非替尼作為二線治療晚期食管癌的結果預測因素的研究中，共 36 例患者的 DCR 為 30.1%，而女性（P=0.038）、鱗癌（P=0.013）、高EGFR 表達（P=0.002）有更高的 DCR[40]。在 2017 年 Petty 等[41]的一項吉非替尼在 EGFR 基因拷貝數異常的食管癌的療效評價研究中，共納入 340 例患者，EGFR 擴增患者（7.2%）從吉非替尼中獲益最大（P=0.006），對于 EGFR、KRAS、BRAF 和 PIK3CA 突變的患者來說，吉非替尼和安慰劑的總體生存率無差異。故在吉非替尼治療食管癌研究中需繼續識別相應的生物標志物，確定可從其中獲益的人群。
2.2 厄洛替尼
多項厄洛替尼聯合放療或放化療治療食管鱗癌的研究表明了其安全性和有效性[42-45]，2 年生存率為 44.4%～70.1%。但是 2017 年 Song 等[46]的一項厄洛替尼聯合放療對比放化療治療老年食管癌療效的研究表明，68 例患者中鱗癌占 91%，兩組總體反應率差異無統計學意義（88.2% vs. 79.4%，P=0.323），但厄洛替尼聯合放療有更好的治療依從性和更少的毒性。而厄洛替尼在食管鱗癌的療效還需要更多和標準治療對比的研究。
2.3 埃克替尼
Huang 等[47]采用埃克替尼治療EGFR 過度表達或 EGFR 基因擴增的標準治療失敗的晚期食管鱗癌的多中心Ⅱ期研究中，54 例患者的 ORR 為 16.7%，DCR 為 46.3%，且其毒性可耐受。目前有 2 項埃克替尼治療晚期食管鱗癌的Ⅱ期研究正在進行（注冊號 NCT01973725、NCT02375581），期待更多的結果出現。
3 針對 EGFR 的新型靶向藥物
除上述已廣泛應用于臨床的各種藥物之外，還有一些新型靶向藥物的研究。如 Sym004 是一種新型的抗表皮生長因子的抗體混合物，在 EGFR 基因擴增的食管鱗癌中效果較基因陰性者更佳（P=0.002），且與西妥昔單抗和帕尼單抗比較，其抑制生長和誘導 EGFR 內化和降解的效果較為明顯[48]。EGFR（2R）裂解混合肽[49]，以及 DESC1[50]等新型藥物也在研究中。
4 結語
針對 EGFR 的各種靶向藥物雖然在食管鱗癌的Ⅱ期研究中顯示出安全性和有效性，但在Ⅲ期研究中并未提高 OS，并還可因增加毒性作用而影響治療效果，中斷必要的治療。所以食管鱗癌的 EGFR 靶向治療還需要在更多的Ⅲ期研究中繼續探討。
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食管癌是一種預后差的惡性腫瘤，5 年生存率僅為 15%～25% [1]。目前在世界范圍內食管癌的發病率和死亡率分別居第 8 位和第 6 位，而在中國分別居第 5 位和第 4 位[2-3]。食管癌主要病理類型為鱗狀細胞癌（鱗癌）與腺癌。我國主要的病理類型為鱗癌，占比達 90%[4]。現臨床針對食管鱗癌的常規治療主要為手術、化學治療（化療）、放射治療（放療）及內鏡下治療等方式。在我國，對于早期食管癌行切除手術可達到根治效果。而出現局部晚期或遠處轉移的患者，可行放化療等治療。目前一線化療方案主要為紫杉醇類聯合鉑類，但總的化療效果不令人滿意，中位生存期為 8.3～11.0 個月，1 年生存率為 27.8%～43.0%[5-7]。因而目前就各種新型治療方案的研究進行得如火如荼，如表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，Her-2）、血管內皮生長因子及其受體、肝細胞生長因子受體、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白等靶向治療及免疫治療[8]。本文主要就食管鱗癌 EGFR 靶向治療的臨床研究進展作一匯總。
不同病理類型的食管癌中基因表達不同，如 Her-2 的過度表達常出現于食管腺癌中[9]，EGFR過度表達主要在食管鱗癌，占比可在 80% 左右，EGFR 基因擴增達 21%[10]，而腺癌中僅占 32%[11]。有關研究證明EGFR 的高表達與疾病分期晚及預后差呈正相關[11]。并且 Song 等[12]針對食管鱗癌基因的研究發現，食管鱗癌和頭頸部鱗癌有基因相似性，如 EGFR 的過度表達，RAF1 和 RASA1 的缺失等。該研究結合基因突變譜分析，提出了由于食管鱗癌與頭頸部鱗癌相似的突變基因及信號通道，兩者可行相似的治療的假設。而在 Vermorken 等[13]及 Bonner 等[14]的西妥昔單抗聯合化療在局部晚期或晚期頭頸部鱗癌治療的研究中，EGFR 靶向治療可顯著延長頭頸部鱗癌患者的生存時間，這更讓研究者們看到食管鱗癌中針對 EGFR 信號通路的靶向治療的希望。
針對 EGFR 信號通路的靶向藥物共有 2 類，分別為單克隆抗體，如西妥昔單抗、尼妥珠單抗，和小分子受體的酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等。
1 針對 EGFR 信號通路的單克隆抗體
1.1 西妥昔單抗
西妥昔單抗是一個重組的人鼠嵌合單克隆抗體，可阻斷表皮生長因子和轉化生長因子 α 與 EGFR 的結合，下調表皮生長因子介導的 EGFR 磷酸化，抑制相關酪氨酸激酶活性及腫瘤的生長[15]。多項關于西妥昔單抗聯合化療或放化療治療局部晚期或轉移性食管癌的Ⅱ期研究表明，西妥昔單抗的加入可提高客觀緩解率（objective response rate，ORR）及疾病控制率（disease control rate，DCR），分別為 17.6%～97.7% 和 35.3%～100.0%，且其毒副作用是可接受的[16-18]。2 項關于西妥昔單抗聯合化療或放化療作為食管癌新輔助治療的Ⅱ期研究同樣顯示了其安全性及可行性，ORR 分別為 54% 和 68%，DCR 分別為 84% 和 71%[19-20]。盡管西妥昔單抗在關于食管鱗癌的多項Ⅱ期研究中顯示出有效性及安全性，甚至在無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（over survival，OS）的數值上得到提高（但無統計學意義），如 Lorenzen 等[18]關于西妥昔單抗聯合化療組對比化療組一線治療轉移性食管鱗癌的研究中中位 PFS（median PFS，mPFS）分別為 5.9、3.6 個月（P=0.21），中位 OS（median OS，mOS）分別為 9.5、5.5 個月（P=0.32），但其有效性及安全性在Ⅲ期研究并不能得到印證。如 2013 年 Crosby 等[21]的一項西妥昔單抗聯合放化療對比放化療治療食管癌的多中心Ⅱ/Ⅲ期隨機試驗（SCOPE1），258 例患者中鱗癌占 72.8%，西妥昔單抗聯合放化療組 mOS 及 mPFS 均較放化療組短，分別為 22.1、25.4 個月（P=0.035），15.9、21.6 個月（P=0.18），而 3 或 4 級毒性反應更多，分別為 79% 和 63%（P=0.004），主要的 3 或 4 級不良反應為白細胞降低、疲勞、呼吸困難。該研究者們分析放化療聯合西妥昔單抗后治療失敗的原因為標準治療的劑量減少、部分患者未接受放療以及西妥昔單抗與放化療間的相互作用。2017 年 Suntharalingam 等[22]的西妥昔單抗聯合放化療治療局部晚期食管癌的Ⅲ期研究中，共納入 328 例患者，研究結果同樣表明西妥昔單抗不能提高 OS（P=0.47），并且增加 4、5 級不良事件的發生率。在一項西妥昔單抗聯合鉑類及氟尿嘧啶類治療晚期食管鱗癌的成本分析研究中[23]，結果顯示西妥昔單抗的加入并不能增加成本效益。而在 Ruhstaller 等[24]的新輔助化療后行放化療和手術聯合或不聯合西妥昔單抗治療可切除食管癌患者的Ⅲ期研究（SAKK 75/08）中，共 300 例患者中鱗癌有 111 例，西妥昔單抗組與對照組的 mPFS 分別為 2.9、2.0 年（P=0.13），mOS 分別為 5.1、3.0 年（P=0.055），且其中西妥昔單抗組較對照組的 R0 切除后局部治療失敗的時間明顯延長（P=0.017），并且亞組分析中鱗癌的治療效果優于腺癌；該研究還顯示西妥昔單抗并未明顯增加不良事件發生率。因而西妥昔單抗聯合標準治療食管鱗癌是否獲益在目前的多項Ⅲ期研究中仍存在爭議，故而現國內外均在進行更多相關Ⅱ、Ⅲ期研究，如我國的西妥昔單抗聯合紫杉醇加順鉑對比紫杉醇加順鉑作為中國轉移性食管鱗癌患者一線治療的Ⅱ期研究（注冊號 NCT03126708）、瑞典的西妥昔單抗聯合根治性放化療治療局部晚期食管癌的Ⅱ期研究（注冊號 NCT02636088）以及瑞士的西妥昔單抗聯合放化療新輔助治療局部進展期食管癌的Ⅲ期研究（注冊號 NCT01107639）等，期待之后會得到更多結果。
1.2 尼妥珠單抗
尼妥珠單抗是一種針對 EGFR 的免疫球蛋白 G1 人源化單克隆抗體，能夠競爭性抑制內源性配體與 EGFR 的結合，阻止酪氨酸激酶磷酸化，促進腫瘤細胞凋亡[25]。有報道顯示尼妥珠單抗通過上調胰島素樣生長因子結合蛋白-3，促進EGFR 過表達的食管鱗癌細胞的放化療增敏[26-27]。故多項尼妥珠單抗聯合化療、放療或放化療用于食管鱗癌的研究均表明，加入尼妥珠單抗可提高 ORR 及 DCR，分別可達 38.1%～65.1% 和 60.9%～92.9%，且其增加的毒副作用是可接受的[6, 28-34]。而在其余 2 項針對尼妥珠單抗預測基因和劑量的研究中更進一步優化了尼妥珠單抗的治療效果，如 2015 年 Wang 等[35]的一項尼妥珠單抗聯合放化療治療食管鱗癌的研究中表明的EGFR 高表達且 p-Akt 低表達的患者治療效果更好，2016 年 Wang 等[36]的高劑量尼妥珠單抗聯合放療治療食管鱗癌的研究中高劑量組（1 200 mg）尼妥珠單抗聯合放療存活率高于低劑量組（P=0.039），且毒副作用沒有明顯增加。尼妥珠單抗與西妥昔單抗相比較，雖兩者同樣為單克隆抗體，但在 Garrido 等[37]的針對尼妥珠單抗的二價結合的研究表明，尼妥珠單抗需要雙價結合于表達中度至高表皮生長因子的細胞。故而尼妥珠單抗可避免像西妥昔單抗與低表達表皮生長因子的正常細胞結合，其毒副作用小于西妥昔單抗。由于其安全性及有效性，目前尼妥珠單抗已在古巴、柬埔寨、阿根廷、緬甸等國獲批用于食管鱗癌。而現有多項Ⅲ期研究在進行當中，如中國的尼妥珠單抗聯合放化療治療食管癌術后的局部淋巴結復發的患者的Ⅱ/Ⅲ期研究（注冊號 NCT01402180）、尼妥珠單抗聯合紫杉醇類和鉑類治療轉移性食管鱗癌的Ⅲ期研究（注冊號 NCT02611700）以及尼妥珠單抗聯合同步放化療治療局部晚期食管癌的Ⅲ期研究（注冊號 NCT02409186）等。
2 針對 EGFR 信號通路的小分子受體的酪氨酸激酶抑制劑
以 EGFR 為靶點的小分子受體的酪氨酸激酶抑制劑通過抑制 EGFR 酪氨酸激酶活性，阻斷下游信號通路的傳導，從而抑制腫瘤細胞增殖及生長[7]。
2.1 吉非替尼
2015 年 Xu 等[38]采用吉非替尼聯合放療治療中國老年食管鱗癌的Ⅱ期研究證實了其安全性及有效性，20 例患者 ORR 為 90%，mOS 為 14 個月，mPFS 為 7 個月。但是在 2014 年 Dutton 等[39]的一項吉非替尼對照安慰劑作為二線治療食管癌的多中心、雙盲、隨機對照Ⅲ期研究中，共納入 450 例患者，結果顯示吉非替尼組與安慰劑組在 OS 上無明顯差異（3.37 vs. 3.67 個月，P=0.29），僅在 PFS 上有小的差異（1.57 vs. 1.17 個月，P=0.02），其中鱗癌占 25%，并且鱗癌與腺癌的 DCR 并無明顯差異（P=0.478）。該研究提示，吉非替尼似乎對某種亞型可獲益，未來的研究可集中于預測生物標志物的識別。進而一項關于吉非替尼作為二線治療晚期食管癌的結果預測因素的研究中，共 36 例患者的 DCR 為 30.1%，而女性（P=0.038）、鱗癌（P=0.013）、高EGFR 表達（P=0.002）有更高的 DCR[40]。在 2017 年 Petty 等[41]的一項吉非替尼在 EGFR 基因拷貝數異常的食管癌的療效評價研究中，共納入 340 例患者，EGFR 擴增患者（7.2%）從吉非替尼中獲益最大（P=0.006），對于 EGFR、KRAS、BRAF 和 PIK3CA 突變的患者來說，吉非替尼和安慰劑的總體生存率無差異。故在吉非替尼治療食管癌研究中需繼續識別相應的生物標志物，確定可從其中獲益的人群。
2.2 厄洛替尼
多項厄洛替尼聯合放療或放化療治療食管鱗癌的研究表明了其安全性和有效性[42-45]，2 年生存率為 44.4%～70.1%。但是 2017 年 Song 等[46]的一項厄洛替尼聯合放療對比放化療治療老年食管癌療效的研究表明，68 例患者中鱗癌占 91%，兩組總體反應率差異無統計學意義（88.2% vs. 79.4%，P=0.323），但厄洛替尼聯合放療有更好的治療依從性和更少的毒性。而厄洛替尼在食管鱗癌的療效還需要更多和標準治療對比的研究。
2.3 埃克替尼
Huang 等[47]采用埃克替尼治療EGFR 過度表達或 EGFR 基因擴增的標準治療失敗的晚期食管鱗癌的多中心Ⅱ期研究中，54 例患者的 ORR 為 16.7%，DCR 為 46.3%，且其毒性可耐受。目前有 2 項埃克替尼治療晚期食管鱗癌的Ⅱ期研究正在進行（注冊號 NCT01973725、NCT02375581），期待更多的結果出現。
3 針對 EGFR 的新型靶向藥物
除上述已廣泛應用于臨床的各種藥物之外，還有一些新型靶向藥物的研究。如 Sym004 是一種新型的抗表皮生長因子的抗體混合物，在 EGFR 基因擴增的食管鱗癌中效果較基因陰性者更佳（P=0.002），且與西妥昔單抗和帕尼單抗比較，其抑制生長和誘導 EGFR 內化和降解的效果較為明顯[48]。EGFR（2R）裂解混合肽[49]，以及 DESC1[50]等新型藥物也在研究中。
4 結語
針對 EGFR 的各種靶向藥物雖然在食管鱗癌的Ⅱ期研究中顯示出安全性和有效性，但在Ⅲ期研究中并未提高 OS，并還可因增加毒性作用而影響治療效果，中斷必要的治療。所以食管鱗癌的 EGFR 靶向治療還需要在更多的Ⅲ期研究中繼續探討。