引用本文： 趙佳駒, 吳波. 不典型耐藥結核性腦膜炎一例. 華西醫學, 2018, 33(6): 769-771. doi: 10.7507/1002-0179.201801071 復制
病例介紹 患者，男，48 歲。因“頭痛伴發熱 1+ 個月”于 2017 年 2 月 3 日入院。2017 年 1 月患者無明顯誘因出現頭痛，以雙側顳部脹痛為主，伴發熱，體溫最高 39.3℃，無視物模糊、言行異常、肢體麻木無力及意識障礙等癥狀，就診于當地醫院，考慮診斷“結核性腦膜炎”（tuberculous meningitis，TBM），予以 HREZ 方案（異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）四聯抗結核治療方案抗結核治療后患者自覺癥狀未見明顯緩解，轉至我院進一步治療。入院體格檢查（查體）：體溫 38.3℃，心率 116 次/min，呼吸 20 次/min，血壓 102/72 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，高級神經功能檢查無異常，顱神經查體無特殊，四肢肌張力及肌力正常，雙側深淺感覺對稱存在，病理征陰性，腦膜刺激征陰性。入院后患者仍訴頭痛，為頭頂部及雙顳部疼痛，疼痛與發熱有關，體溫波動在 38.0～39.3℃。入院后頭部 MRI 檢查腦膜見可疑強化，余未見明顯異常（圖 1a、1b）。胸部 CT 示：雙肺上葉及雙肺下葉散在結節及條索影，陳舊性肺結核可能。腰椎穿刺檢查提示腦脊液初壓 130 mm H2O（1 mm H2O=0.009 8 kPa），末壓測不出；腦脊液常規：外觀顏色清亮，有核細胞 240×106/L（單核細胞 76%、多核細胞 24%）；腦脊液生化：微量蛋白 2.33 g/L，糖 2.38 mmol/L（同步血糖 7.73 mmol/L）；涂片查細菌、真菌及結核分枝桿菌陰性，結核桿菌 DNA 陰性，送結核分枝桿菌鑒定、利福平耐藥基因型、異煙肼耐藥基因型、鏈霉素耐藥基因型及乙胺丁醇耐藥基因型均為陰性。入院后予以 HREZ 方案并加用地塞米松 10 mg 靜脈滴注治療，患者發熱及頭痛癥狀有所好轉，午后及夜間仍有發熱頭痛現象，體溫波動在 38.0～39.0℃，但頭痛癥狀較前減輕。于 2017 年 2 月 16 日加用莫西沙星 400 mg 靜脈滴注，患者體溫逐漸恢復正常，偶有發熱及頭痛現象。2017 年 2 月 21 日，再次復查腰椎穿刺檢查提示：腦脊液初壓 80 mm H2O，末壓 30 mm H2O；腦脊液常規：外觀顏色清亮，有核細胞數 490×106/L（單核細胞 84%，多核細胞 16%），紅細胞 20×106/L（非皺縮紅細胞比例 100%）；腦脊液生化：微量蛋白 2.27 g/L，糖 1.79 mmol/L（同步血糖 5.79 mmol/L）；涂片查細菌、真菌及結核分枝桿菌陰性。盡管患者臨床癥狀有所好轉，但腦脊液常規及生化指標未見明顯改善，與家屬溝通后，轉入分院繼續鞏固治療。轉院后停用地塞米松，仍以 HREZ 方案抗結核治療，患者于 2017 年 3 月 5 日再次出現發熱（體溫最高 38.3℃）伴雙顳部及頭頂部脹痛。輔助檢查：結核桿菌感染 T 細胞斑點試驗：結核感染 T 細胞（T-N） 167.35 pg/mL，血常規、二便常規、肝腎功能均未見明顯異常。入院后于 2017 年 3 月 6 日行腰椎穿刺檢查：初壓>200 mm H2O，末壓 95 mm H2O，微量蛋白 2.49 g/L，糖 2.50 mmol/L，涂片查細菌、真菌及結核分枝桿菌陰性，腦脊液及血液自身免疫性腦炎抗體檢查陰性。胸部 CT：雙肺散在結節條索影，部分結節鈣化。為尋找發熱病因，請相關科室會診，血液科認為血液系統疾病證據不足。感染科會診建議結合目前輔助檢查及臨床表現考慮耐藥結核可能，可行二線藥物抗結核治療。故于 2017 年 3 月 25 日改行莫西沙星 0.4 g 靜脈滴注 1 次/d，對氨基水楊酸異煙肼 0.6 g 口服 1 次/d，丙硫異煙胺 0.3 g 口服 2 次/d，阿米卡星 0.4 g 靜脈滴注 1 次/d，二線抗結核治療。于 2017 年 3 月 29 日復查頭部 MRI（圖 1c、1d），左側顳葉及腦膜可見明顯病變，經上述治療后患者午后及夜間發熱癥狀逐漸好轉，后分別于 2017 年 3 月 28 日、2017 年 4 月 10 日及 2017 年 4 月 28 日復查腰椎穿刺，腦脊液微量蛋白及有核細胞較前明顯下降（表 1）。患者體溫恢復正常，未再發熱，于 2017 年 4 月 26 日出院后回當地醫院繼續治療。患者 2017 年 8 月 2 日于我院門診復診，臨床癥狀已完全緩解，復查頭部 MRI（圖 1e、1f）提示病灶已消失。
表1
患者腦脊液細胞數和蛋白情況
圖1
患者頭部 MRI 檢查像
a、b. 分別為 2017 年 2 月 4 日頭部 MRI 檢查的 T1 增強像和液體衰減反轉恢復序列像，可見可疑腦膜強化；c、d. 分別為 2017 年 3 月 29 日復查頭部 MRI 的 T1 增強像和液體衰減反轉恢復序列像，可見明顯病變（白箭）；e、f. 分別為 2017 年 8 月 2 日復查頭部 MRI 的 T1 增強像和液體衰減反轉恢復序列像，可見病變已完全消失（白箭）
討論 TBM 是結核分枝桿菌引起的以腦膜病變為主的非化膿性炎癥，腦實質及腦血管常易受累。在所有結核分枝桿菌感染引起的疾病中，TBM 的病死率高、預后差。研究表明，即使經過規范藥物抗結核治療，仍有約一半的患者死亡或遺留嚴重的后遺癥。其中耐藥 TBM，相比于普通 TBM，由于一線抗結核藥物治療效果不佳，在尋找合適的抗結核藥物的過程中，造成了疾病遷延不愈，因此病死率更高，預后更差[1]。
耐藥結核多是由于抗結核治療不規范所致，同時耐藥性結核可在人群間以普通結核的傳染方式傳播[2-3]。耐藥結核的定義是，對于異煙肼或者利福平，2 種最廣泛應用藥物中其中一種耐藥。廣泛耐藥性結核的定義是除了對異煙肼和利福平外，還對 3 種二線抗結核藥物之一耐藥，包括阿米卡星、卡那霉素和卷曲霉素。而耐藥結核患者又可分為原發性耐藥結核及獲得性耐藥結核患者，原發性耐藥結核患者是指耐藥結核患者既往未經過抗結核治療，獲得性耐藥結核患者是指既往接受過抗結核治療的患者（治療時間>1 個月）[1]。耐藥 TBM 患者的臨床表現和藥物敏感患者的臨床表現大致相同，最常見的癥狀是發熱、頭痛、嘔吐和意識障礙。其他臨床表現包括，頸項強直、癲癇及顱神經受損[4-6]。其中伴人類免疫缺陷病毒感染的 TBM 患者有更嚴重的癥狀及極高的病死率[7]，在一項對合并艾滋病的 TBM 患者的隨訪中，除 1 例患者失訪，其余患者均在確診 TBM 1～16 周內死亡[8]。輔助檢查主要包括影像學及腦脊液檢查。對于高度懷疑 TBM 患者，可盡早進行抗結核治療。對于耐藥 TBM 患者的診斷主要是根據典型的臨床表現、腦脊液改變和對抗結核藥物治療有效的綜合判定，明確診斷依據為腦脊液細胞涂片或細菌培養發現結核桿菌。治療方面對于藥物敏感的 TBM 患者，主要包括強化治療階段和維持治療階段。強化治療階段，主要是以 4 種藥物（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鏈霉素或乙胺丁醇）持續治療 2 個月。在維持治療階段主要以異煙肼和利福平治療至少 7～10 個月[9-10]。對于耐藥性結核，世界衛生組織目前主要推薦至少 4 種二線抗結核藥物治療，包括吡嗪酰胺、莫西沙星、乙硫異煙胺（或丙硫異煙胺）和環絲氨酸（或對氨基水楊酸），強化治療至少 8 個月，總療程至少 20 個月。其他治療主要包括類固醇激素治療，類固醇激素（地塞米松）的應用減少了 30% 的死亡[11]；而合并人類免疫缺陷病毒感染的耐藥 TBM，其抗逆轉錄病毒治療在抗結核治療 2～8 周后同時使用[12]。已有研究顯示，及時使用二線抗結核治療可改善患者預后，但耐藥結核患者由于一線抗結核藥物治療效果差，造成疾病遷延不愈，預后較差[1]。
相比既往報道的耐藥 TBM 患者，本例不典型耐藥 TBM 患者主要特點為臨床癥狀的不典型即主要表現為頭痛和發熱，同時在治療方面，經一線抗結核藥物治療后，患者發熱頭痛癥狀經治療后有所緩解，但停用激素后發熱癥狀再次出現。同時反復復查腰椎穿刺檢查，腦脊液的細胞數及蛋白未見明顯下降。再次詢問患者病史以及回顧輔助檢查后，臨床考慮耐藥性 TBM。及時將抗結核方案調整為二線抗結核藥物后患者發熱及頭痛癥狀完全消失，復查腰椎穿刺腦脊液細胞數恢復正常，蛋白明顯下降。因此，耐藥 TBM 的早期診斷，對于降低患者病死率及改善患者預后具有十分重要的意義。雖然一些新型的檢查手段包括結核桿菌感染 T 細胞斑點試驗[13]、Xpert MTB/RIF 系統等開始在臨床上推廣使用，但這些方法均存在不同程度缺陷：結核桿菌感染 T 細胞斑點試驗敏感性高，不能區分活動性感染、既往感染或潛伏感染。Xpert MTB/RIF 系統陽性結果雖不僅能顯示標本中是否含有結核分支桿菌，還可同時提示其是否為耐藥菌，但其陽性檢出率低[14]。
綜上所述，耐藥 TBM 患者臨床癥狀多較重，預后較差。臨床癥狀較輕的 TBM 患者，經一線治療后臨床表現緩解不明顯時，在排除合并其他內科疾病時，應考慮可能為耐藥 TBM，并及時進行二線抗結核治療。耐藥 TBM 的早期診斷、早期治療對于降低患者病死率及改善患者預后均有很重要的意義，目前提出了一些新的檢查手段，使得 TBM 的檢查有了新的突破，但這些檢查手段仍有不同程度的缺陷，尚需進一步研究以實現耐藥 TBM 的早期診斷[15]。
病例介紹 患者，男，48 歲。因“頭痛伴發熱 1+ 個月”于 2017 年 2 月 3 日入院。2017 年 1 月患者無明顯誘因出現頭痛，以雙側顳部脹痛為主，伴發熱，體溫最高 39.3℃，無視物模糊、言行異常、肢體麻木無力及意識障礙等癥狀，就診于當地醫院，考慮診斷“結核性腦膜炎”（tuberculous meningitis，TBM），予以 HREZ 方案（異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）四聯抗結核治療方案抗結核治療后患者自覺癥狀未見明顯緩解，轉至我院進一步治療。入院體格檢查（查體）：體溫 38.3℃，心率 116 次/min，呼吸 20 次/min，血壓 102/72 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，高級神經功能檢查無異常，顱神經查體無特殊，四肢肌張力及肌力正常，雙側深淺感覺對稱存在，病理征陰性，腦膜刺激征陰性。入院后患者仍訴頭痛，為頭頂部及雙顳部疼痛，疼痛與發熱有關，體溫波動在 38.0～39.3℃。入院后頭部 MRI 檢查腦膜見可疑強化，余未見明顯異常（圖 1a、1b）。胸部 CT 示：雙肺上葉及雙肺下葉散在結節及條索影，陳舊性肺結核可能。腰椎穿刺檢查提示腦脊液初壓 130 mm H2O（1 mm H2O=0.009 8 kPa），末壓測不出；腦脊液常規：外觀顏色清亮，有核細胞 240×106/L（單核細胞 76%、多核細胞 24%）；腦脊液生化：微量蛋白 2.33 g/L，糖 2.38 mmol/L（同步血糖 7.73 mmol/L）；涂片查細菌、真菌及結核分枝桿菌陰性，結核桿菌 DNA 陰性，送結核分枝桿菌鑒定、利福平耐藥基因型、異煙肼耐藥基因型、鏈霉素耐藥基因型及乙胺丁醇耐藥基因型均為陰性。入院后予以 HREZ 方案并加用地塞米松 10 mg 靜脈滴注治療，患者發熱及頭痛癥狀有所好轉，午后及夜間仍有發熱頭痛現象，體溫波動在 38.0～39.0℃，但頭痛癥狀較前減輕。于 2017 年 2 月 16 日加用莫西沙星 400 mg 靜脈滴注，患者體溫逐漸恢復正常，偶有發熱及頭痛現象。2017 年 2 月 21 日，再次復查腰椎穿刺檢查提示：腦脊液初壓 80 mm H2O，末壓 30 mm H2O；腦脊液常規：外觀顏色清亮，有核細胞數 490×106/L（單核細胞 84%，多核細胞 16%），紅細胞 20×106/L（非皺縮紅細胞比例 100%）；腦脊液生化：微量蛋白 2.27 g/L，糖 1.79 mmol/L（同步血糖 5.79 mmol/L）；涂片查細菌、真菌及結核分枝桿菌陰性。盡管患者臨床癥狀有所好轉，但腦脊液常規及生化指標未見明顯改善，與家屬溝通后，轉入分院繼續鞏固治療。轉院后停用地塞米松，仍以 HREZ 方案抗結核治療，患者于 2017 年 3 月 5 日再次出現發熱（體溫最高 38.3℃）伴雙顳部及頭頂部脹痛。輔助檢查：結核桿菌感染 T 細胞斑點試驗：結核感染 T 細胞（T-N） 167.35 pg/mL，血常規、二便常規、肝腎功能均未見明顯異常。入院后于 2017 年 3 月 6 日行腰椎穿刺檢查：初壓>200 mm H2O，末壓 95 mm H2O，微量蛋白 2.49 g/L，糖 2.50 mmol/L，涂片查細菌、真菌及結核分枝桿菌陰性，腦脊液及血液自身免疫性腦炎抗體檢查陰性。胸部 CT：雙肺散在結節條索影，部分結節鈣化。為尋找發熱病因，請相關科室會診，血液科認為血液系統疾病證據不足。感染科會診建議結合目前輔助檢查及臨床表現考慮耐藥結核可能，可行二線藥物抗結核治療。故于 2017 年 3 月 25 日改行莫西沙星 0.4 g 靜脈滴注 1 次/d，對氨基水楊酸異煙肼 0.6 g 口服 1 次/d，丙硫異煙胺 0.3 g 口服 2 次/d，阿米卡星 0.4 g 靜脈滴注 1 次/d，二線抗結核治療。于 2017 年 3 月 29 日復查頭部 MRI（圖 1c、1d），左側顳葉及腦膜可見明顯病變，經上述治療后患者午后及夜間發熱癥狀逐漸好轉，后分別于 2017 年 3 月 28 日、2017 年 4 月 10 日及 2017 年 4 月 28 日復查腰椎穿刺，腦脊液微量蛋白及有核細胞較前明顯下降（表 1）。患者體溫恢復正常，未再發熱，于 2017 年 4 月 26 日出院后回當地醫院繼續治療。患者 2017 年 8 月 2 日于我院門診復診，臨床癥狀已完全緩解，復查頭部 MRI（圖 1e、1f）提示病灶已消失。
表1
患者腦脊液細胞數和蛋白情況
圖1
患者頭部 MRI 檢查像
a、b. 分別為 2017 年 2 月 4 日頭部 MRI 檢查的 T1 增強像和液體衰減反轉恢復序列像，可見可疑腦膜強化；c、d. 分別為 2017 年 3 月 29 日復查頭部 MRI 的 T1 增強像和液體衰減反轉恢復序列像，可見明顯病變（白箭）；e、f. 分別為 2017 年 8 月 2 日復查頭部 MRI 的 T1 增強像和液體衰減反轉恢復序列像，可見病變已完全消失（白箭）
討論 TBM 是結核分枝桿菌引起的以腦膜病變為主的非化膿性炎癥，腦實質及腦血管常易受累。在所有結核分枝桿菌感染引起的疾病中，TBM 的病死率高、預后差。研究表明，即使經過規范藥物抗結核治療，仍有約一半的患者死亡或遺留嚴重的后遺癥。其中耐藥 TBM，相比于普通 TBM，由于一線抗結核藥物治療效果不佳，在尋找合適的抗結核藥物的過程中，造成了疾病遷延不愈，因此病死率更高，預后更差[1]。
耐藥結核多是由于抗結核治療不規范所致，同時耐藥性結核可在人群間以普通結核的傳染方式傳播[2-3]。耐藥結核的定義是，對于異煙肼或者利福平，2 種最廣泛應用藥物中其中一種耐藥。廣泛耐藥性結核的定義是除了對異煙肼和利福平外，還對 3 種二線抗結核藥物之一耐藥，包括阿米卡星、卡那霉素和卷曲霉素。而耐藥結核患者又可分為原發性耐藥結核及獲得性耐藥結核患者，原發性耐藥結核患者是指耐藥結核患者既往未經過抗結核治療，獲得性耐藥結核患者是指既往接受過抗結核治療的患者（治療時間>1 個月）[1]。耐藥 TBM 患者的臨床表現和藥物敏感患者的臨床表現大致相同，最常見的癥狀是發熱、頭痛、嘔吐和意識障礙。其他臨床表現包括，頸項強直、癲癇及顱神經受損[4-6]。其中伴人類免疫缺陷病毒感染的 TBM 患者有更嚴重的癥狀及極高的病死率[7]，在一項對合并艾滋病的 TBM 患者的隨訪中，除 1 例患者失訪，其余患者均在確診 TBM 1～16 周內死亡[8]。輔助檢查主要包括影像學及腦脊液檢查。對于高度懷疑 TBM 患者，可盡早進行抗結核治療。對于耐藥 TBM 患者的診斷主要是根據典型的臨床表現、腦脊液改變和對抗結核藥物治療有效的綜合判定，明確診斷依據為腦脊液細胞涂片或細菌培養發現結核桿菌。治療方面對于藥物敏感的 TBM 患者，主要包括強化治療階段和維持治療階段。強化治療階段，主要是以 4 種藥物（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鏈霉素或乙胺丁醇）持續治療 2 個月。在維持治療階段主要以異煙肼和利福平治療至少 7～10 個月[9-10]。對于耐藥性結核，世界衛生組織目前主要推薦至少 4 種二線抗結核藥物治療，包括吡嗪酰胺、莫西沙星、乙硫異煙胺（或丙硫異煙胺）和環絲氨酸（或對氨基水楊酸），強化治療至少 8 個月，總療程至少 20 個月。其他治療主要包括類固醇激素治療，類固醇激素（地塞米松）的應用減少了 30% 的死亡[11]；而合并人類免疫缺陷病毒感染的耐藥 TBM，其抗逆轉錄病毒治療在抗結核治療 2～8 周后同時使用[12]。已有研究顯示，及時使用二線抗結核治療可改善患者預后，但耐藥結核患者由于一線抗結核藥物治療效果差，造成疾病遷延不愈，預后較差[1]。
相比既往報道的耐藥 TBM 患者，本例不典型耐藥 TBM 患者主要特點為臨床癥狀的不典型即主要表現為頭痛和發熱，同時在治療方面，經一線抗結核藥物治療后，患者發熱頭痛癥狀經治療后有所緩解，但停用激素后發熱癥狀再次出現。同時反復復查腰椎穿刺檢查，腦脊液的細胞數及蛋白未見明顯下降。再次詢問患者病史以及回顧輔助檢查后，臨床考慮耐藥性 TBM。及時將抗結核方案調整為二線抗結核藥物后患者發熱及頭痛癥狀完全消失，復查腰椎穿刺腦脊液細胞數恢復正常，蛋白明顯下降。因此，耐藥 TBM 的早期診斷，對于降低患者病死率及改善患者預后具有十分重要的意義。雖然一些新型的檢查手段包括結核桿菌感染 T 細胞斑點試驗[13]、Xpert MTB/RIF 系統等開始在臨床上推廣使用，但這些方法均存在不同程度缺陷：結核桿菌感染 T 細胞斑點試驗敏感性高，不能區分活動性感染、既往感染或潛伏感染。Xpert MTB/RIF 系統陽性結果雖不僅能顯示標本中是否含有結核分支桿菌，還可同時提示其是否為耐藥菌，但其陽性檢出率低[14]。
綜上所述，耐藥 TBM 患者臨床癥狀多較重，預后較差。臨床癥狀較輕的 TBM 患者，經一線治療后臨床表現緩解不明顯時，在排除合并其他內科疾病時，應考慮可能為耐藥 TBM，并及時進行二線抗結核治療。耐藥 TBM 的早期診斷、早期治療對于降低患者病死率及改善患者預后均有很重要的意義，目前提出了一些新的檢查手段，使得 TBM 的檢查有了新的突破，但這些檢查手段仍有不同程度的缺陷，尚需進一步研究以實現耐藥 TBM 的早期診斷[15]。
