特發性肺纖維化急性加重（acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF）是指特發性肺纖維化患者出現新的彌漫性肺泡異常改變導致急性、顯著的呼吸道癥狀。過去通常認為 AE-IPF 是特發的，無有效方法預防急性加重事件發生及顯著改善預后；而最新研究表明 AE-IPF 可以繼發于已知原因（包括肺部感染、誤吸等）。該文根據 AE-IPF 的最新研究就 AE-IPF 的病因或危險因素、治療及預防措施進行了綜述。
引用本文： 朱莉莉, 代華平, 王辰. 特發性肺纖維化急性加重研究進展. 華西醫學, 2018, 33(1): 93-98. doi: 10.7507/1002-0179.201712028 復制
特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是病因未明的慢性進展性纖維化型間質性肺炎的一種特殊類型，病變局限于肺部，組織病理學和（或）影像學表現具有尋常型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）的特征。IPF 是特發性間質性肺炎中最常見的類型，表現為慢性進展性，診斷后的中位生存時間約為 3 年，目前無有效的治療方法。在自然病程中，部分患者會突然出現呼吸困難加重，既可能繼發于急性左心衰竭、肺栓塞、肺部感染等病因，也可能無明確病因[1]。特發性肺纖維化急性加重（acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF）最早在 1989 年由 Kondo 等[2]提出，基于 Kondo 等[2]、Kondoh 等[3]和后續其他學者的研究，2007 年國際上提出 AE-IPF 專家共識[4]，共識提出 AE-IPF 的診斷標準是 IPF 患者無明顯原因突然出現呼吸困難加重。如果患者因資料缺失而無法滿足所有診斷標準，則被定義為可疑 AE-IPF。據文獻報道，AE-IPF 的年發病率為 1%～20%，且短期病死率為 50% 左右[5-6]。
AE-IPF 專家共識的提出在提高對疾病本身認識的同時，也促進學者們對 AE-IPF 的發病機制、病因和預后進行研究。進一步研究表明符合共識診斷標準的 AE-IPF 患者與一些已知原因引起 IPF 患者病情突然加重和可疑 AE-IPF 患者在治療和預后方面無明顯差異[7-8]，甚至在 AE-IPF 患者中也發現細菌、隱性病毒感染等證據[9]。Collard 等[9]基于現有醫學證據，于 2016 年提出了新的 AE-IPF 定義和診斷標準，摒棄了以往除外肺部感染、誤吸等標準而強調除外心力衰竭或液體過載。根據 AE-IPF 的最新研究，本文對 AE-IPF 的病因或危險因素、治療及預防措施進行了總結。
1 定義
AE-IPF 最早在 1989 年由 Kondo 等[2]提出，被定義為 IPF 患者出現急性的、顯著的、不明原因的呼吸道癥狀惡化。隨后 Kondoh 等[3]通過總結 3 例臨床病例進一步完善 AE-IPF 的定義。直至 2007 年國際上首次提出 AE-IPF 專家共識[4]，AE-IPF 被定義為 IPF 患者無明顯原因突然出現呼吸困難加重，診斷需滿足 2007 年診斷標準（表 1）。如果患者因為資料不全而無法滿足以上 5 條診斷標準，則被定義為可疑 AE-IPF。
AE-IPF 患者病情通常較重，可能無法獲得合格的氣道內分泌物標本或耐受支氣管鏡檢查；有部分患者因無法獲得所有診斷所需的臨床資料而被診斷為可疑 AE-IPF，而可疑 AE-IPF 患者的數量為確診 AE-IPF 的數倍，因此上述診斷標準在臨床應用有其局限性[9]。不同研究報道的 AE-IPF 發病率不同，波動在 1%～20%[5]。超過 90% 的 AE-IPF 患者需進入重癥監護病房進行治療，且短期病死率為 50% 左右，預后極差[6]。而且越來越多的研究表明無明確病因的 AE-IPF 患者與因感染或誤吸等已知原因導致呼吸困難加重的 AE-IPF 患者和可疑 AE-IPF 患者相比，他們的臨床特點和預后無明顯差異。也有研究表明以降鈣素原為指導抗菌藥物的指標可以縮短抗菌藥物應用時間且不增加病死率[10]。Collard 等[9]學者組成的國際工作組于 2016 年基于現有醫學證據提出新的 AE-IPF 的定義和診斷標準，定義 IPF 患者出現新的彌漫性肺泡異常改變導致急性、顯著的呼吸道癥狀惡化即為 AE-IPF；診斷標準為表 1 所列的 2016 年最新提出的診斷標準。新診斷標準是基于最新的醫學證據提出的，和急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的柏林標準[11]有相似之處；較 2007 年的專家共識更進一步揭示了疾病本質，且診斷標準更簡化而便于臨床應用。
表1
AE-IPF 診斷標準
2 病因或危險因素
2.1 隱性病毒感染
根據 AE-IPF 專家共識，AE-IPF 是特發的，即無已知病因。但 IPF 患者急性加重的發生有季節性，其好發于秋冬季，且更易發生在服用免疫抑制藥物的人群[9]；Wootton 等[12]在 AE-IPF 患者支氣管肺泡灌洗液中，通過聚合酶鏈反應、微陣列和深度測序檢測方法找到了隱性病毒感染的證據，其在 AE-IPF 患者支氣管肺泡灌洗液檢測到輸血傳播病毒（transfusion-transmitted virus，TTV）、鼻病毒、冠狀病毒、副流感病毒等，且 TTV 的檢出率最高。另一項研究也表明 IPF 患者中有 36.4% 的患者血清 TTV DNA 檢測陽性，且 TTV DNA 陽性的 IPF 患者 4 年內死亡比例更高[13]。因此，病毒感染可能是 AE-IPF 的病因，但也可能是因為炎癥反應或肺損傷后肺循環通透性增加引起血液循環中的病毒進入肺泡。
2.2 細菌感染
Molyneaux 等[14]的研究表明，AE-IPF 患者較穩定期 IPF 患者的支氣管肺泡灌洗液中細菌負荷高，且空腸彎曲菌、嗜麥芽窄食單胞菌兩種機會致病菌負荷明顯升高。空腸彎曲菌是消化道的病原體，間接說明胃內容物的誤吸可能是導致細菌移位的原因[15]。嗜麥芽窄食單胞菌常定植于合并慢性肺部疾病的患者的呼吸道，在氣管插管和機械通氣的患者中常致病[16]。臨床醫師對 AE-IPF 患者的治療也常包括廣譜抗菌藥物，但無文獻報道抗菌藥物使用種類的選擇對 AE-IPF 預后的影響。
2.3 胃內容物誤吸
IPF 合并胃食管反流在臨床中不少見[17]，且 IPF 患者合并胃食管反流時反酸、燒心癥狀不明顯；而胃食管反流明顯增加誤吸風險[18]。胃內容物的誤吸可以引起急性肺損傷，在病理上表現為彌漫性肺損傷。Lee 等[15]的研究表明 AE-IPF 患者肺泡灌洗液中胃酸水平較穩定期 IPF 明顯升高。Raghu 等[19]的研究表明單獨使用抗酸治療（包括質子泵抑制劑和胃底折疊術）的 4 例 IPF 患者在 4～6 年的隨訪過程中疾病均維持相對穩定，未出現急性加重。一項隨機對照研究表明對合并胃食管反流病的患者使用質子泵抑制劑能有效減少 AE-IPF 的發生[20]。另一項研究表明終末期等待肺移植的 IPF 患者在接受胃底折疊術后較未行手術的患者病情相對穩定[21]。因此，減少胃內容物誤吸是否能減少 IPF 患者急性加重事件的發生值得進一步研究。
2.4 空氣污染
周圍空氣污染可以導致慢性阻塞性肺疾病和支氣管哮喘急性加重[22-24]。最近一項研究表明暴露于臭氧和二氧化氮可能增加 IPF 患者出現急性加重的風險，而且臭氧和二氧化氮的最高水平及平均水平的升高均增加急性加重風險[25]。目前針對空氣污染在 AE-IPF 發生機制的研究較少，還需大量研究進一步評價其影響。
2.5 機械應力
外科手術、支氣管肺泡灌洗檢查能增加 IPF 患者急性事件的發生。目前學者們認為外科手術增加 AE-IPF 發生風險，且猜測外科手術中延長機械通氣時間、術中高潮氣量通氣和高流量吸氧是導致損傷的原因[26-27]。支氣管肺泡灌洗檢查增加 AE-IPF 發生可能與檢查有利于下呼吸道病原菌傳播及反復鹽水灌洗致肺損傷有關[28]。
3 治療
3.1 藥物治療
3.1.1 糖皮質激素單用和聯合用藥
AE-IPF 和 ARDS 病理表現均為彌漫性肺泡損傷，ARDS 患者使用糖皮質激素治療有一定療效[29-31]，因此臨床工作中 AE-IPF 患者也常使用糖皮質激素進行治療。2011 年 IPF 指南提出 AE-IPF 患者以支持治療為主，可以使用大劑量激素治療；但指南推薦激素治療級別為弱推薦，且未細述其用量及療程[1]。目前未見隨機對照研究評價糖皮質激素對疾病的治療效果。Kondoh 等[3]的研究表明使用沖擊量糖皮質激素（甲潑尼龍 1 000 mg/d，連用 3 d）治療的 AE-IPF 患者，其胸部 X 線片表現、肺功能及動脈血氣均得到不同程度的改善。但也有研究對 65 例 AE-IPF 患者單用糖皮質激素治療，患者住院期間病死率達 55%[32]。因此，目前對在 AE-IPF 患者中單獨使用糖皮質激素仍存疑慮。
因為 AE-IPF 患者常表現為發熱、流感樣癥狀，化驗白細胞、C 反應蛋白及紅細胞沉降率均升高，且無明顯感染證據，所以有學者提出糖皮質激素沖擊治療聯合其他細胞毒性等藥物的治療方案，且試驗表明聯用可以獲得更好治療效果。Horita 等[33]的一項包括 15 例 AE-IPF 患者的研究表明，他克莫司聯合糖皮質激素組患者中位生存時間較單用糖皮質激素組患者長，且發生再次急性加重事件少。Sakamoto 等[34]和 Homma 等[35]的研究表明小劑量環孢素 A 聯合糖皮質激素組患者中位生存時間較單用糖皮質激素組患者長。最近一項研究表明沖擊量的甲潑尼龍聯合沖擊量的環磷酰胺治療 AE-IPF 患者和亞急性加重 IPF 患者，其 3 個月的生存率分別達 55%、100%[36]。西維來司鈉是一種中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑，可以抵抗博萊霉素誘導的肺纖維化。西維來司鈉聯合糖皮質激素用于需要機械通氣的 AE-IPF 患者，治療 1 周患者的呼氣末正壓、氧合指數等較前明顯改善[37]。此外，也有硫唑嘌呤聯合糖皮質激素的病例報道，AE-IPF 患者接受上述聯合治療方案后低氧血癥及胸部影像學表現有改善[38]。然而，以上研究多為回顧性研究，且樣本例數少，納入的研究對象疾病嚴重程度不一，因此還需大樣本多中心前瞻性隨機對照研究評估其有效性及安全性。
3.1.2 吡非尼酮和尼達尼布
吡非尼酮和尼達尼布用于穩定期 IPF 能延緩患者肺功能下降的速度[39-41]，INPULSIS-2 研究表明尼達尼布還可以延緩急性加重事件的發生[41]，日本的一項研究表明吡非尼酮也有延緩急性加重事件發生的作用[42]。有研究顯示吡非尼酮可預防合并肺部腫瘤的 IPF 患者在肺切除術后急性加重事件的發生[43]。Tomioka 等[44]報道 單用尼達尼布（300 mg/d）能改善 AE-IPF 患者癥狀和影像學表現，且治療后 KL-6、表面活性蛋白 D 水平下降。但目前無吡非尼酮和尼達尼布在 AE-IPF 患者中應用的大規模研究結果，因此吡非尼酮和尼達尼布在 AE-IPF 患者中的臨床價值尚不清楚。
3.1.3 多黏菌素 B 血液灌流
借助多黏菌素 B 血液灌流吸附內毒素、氧化應激因子及選擇性去除活化的中性粒細胞的作用，ARDS 患者從中獲益。多項回顧性研究表明多黏菌素 B 血液灌流可以改善 AE-IPF 患者的預后[45-47]。但仍無大規模前瞻性臨床研究證實其在 AE-IPF 患者治療中的有效性。
3.1.4 血漿置換、利妥昔單抗和糖皮質激素
Donahoe 等[48]以疾病進展較快且可能在數天內死亡的 11 例 AE-IPF 患者為研究對象，對其予以血漿置換、利妥昔單抗和糖皮質激素聯合治療，與單用糖皮質激素治療相比能提高患者氣體交換能力并提高 1 年生存率，同時在治療當中未發現顯著的不良反應。因此，這項研究為今后研究自身抗體行靶向治療提供了參考。
3.1.5 抑酸治療
很多 IPF 患者合并胃食管反流病，且 AE-IPF 患者的肺泡灌洗液中有胃蛋白酶[17]。Lee 等[15, 20]研究表明穩定期 IPF 患者服用抑酸藥（包括質子泵抑制劑或 H2 受體阻滯劑）較不服用者發生急性加重事件少。因此，抑酸治療是否能減少 AE-IPF 事件的發生及改善 AE-IPF 患者的預后還有待進一步探究。
3.1.6 抗菌藥物
AE-IPF 患者常合并發熱、流感樣表現，且肺泡灌洗液中性粒細胞比例升高，因此盡管無病原學證據，臨床醫師常對其予以經驗性抗感染治療[49]。有研究表明阿奇霉素可以提高非感染性 AE-IPF 患者預后，其作用機制可能與免疫調節相關[50]。另有一項研究表明應用降鈣素原指導抗菌藥物的使用或停用可以減少抗菌藥物使用時間，且不影響治療效果[10]。非感染的 AE-IPF 患者與感染致病情加重的 IPF 患者預后無明顯差異[9]，因此目前很多學者認為 AE-IPF 的診斷不需要除外感染繼發因素[5]。
3.1.7 N-乙酰半胱氨酸
作為一種抗氧化劑，N-乙酰半胱氨酸曾被認為對 IPF 患者治療可能有效，但有研究表明口服 N-乙酰半胱氨酸（1 800 mg/d）不能減少急性加重事件的發生，且會增加心臟不良事件的發生[51]。因此，N-乙酰半胱氨酸在 AE-IPF 患者中的應用仍存爭議。
3.1.8 重組人血栓調節蛋白
重組人血栓調節蛋白是一種表達在內皮細胞表面的跨膜蛋白，參與血管內凝血，但也有研究報道其可以改善 AE-IPF 預后，且未發現明顯的藥物相關不良反應[52]。但重組人血栓調節蛋白在 AE-IPF 患者中的應用較少，還需大樣本研究評估其有效性。
3.2 無創通氣
AE-IPF 常需大劑量或沖擊量的激素和（或）免疫抑制劑治療，對于合并急性呼吸衰竭的患者使用無創通氣治療較有創通氣能降低呼吸機相關性肺炎的發生，且能改善患者的預后[53]。目前認為對于不合并無創通氣禁忌證的 AE-IPF 患者，更適合將無創通氣作為呼吸衰竭的起始治療。
4 預防
IPF 患者出現急性加重的病死率高，且目前無有效治療手段，預防急性加重事件尤為重要。根據其可能的病因及危險因素，一些學者提出可能有效降低 AE-IPF 發生的方法。首先，規律接種流感疫苗、肺炎鏈球菌疫苗以降低呼吸道感染事件發生。與此同時，經常洗手和采取其他可降低交叉感染等的方法也值得推薦。其次，減少微吸入以降低急性加重事件的發生。從生活方式上，臨床醫師通過囑咐患者進食不宜過飽、適當延長進食和入睡的間期、睡覺時抬高床頭等以降低誤吸風險。對于胃食管反流病相對較重的患者，可以使用質子泵抑制劑類藥物治療或進行胃底折疊術以盡可能降低誤吸風險。另外，IPF 患者如需進行手術，應盡量避免高流量或高潮氣量氧氣吸入，并盡量避免接觸污染空氣[54]。
5 結語
因不同研究納入人群不同及使用 AE-IPF 的診斷標準不一致，故目前 AE-IPF 發病率報道不一，但各項研究均表明 AE-IPF 預后極差。以往觀點認為 AE-IPF 是特發性，但最新觀點認為不需除外包括感染、誤吸等臨床病因。慢性阻塞性肺疾病是慢性氣道疾病的一種，其急性加重常與上呼吸道病毒感染及下呼吸道細菌定植相關[55]。而 IPF 是彌漫性實質性肺疾病的一種，一方面急性加重的患者常無法耐受支氣管鏡檢查獲得有效的病原學檢查及灌洗液細胞分類計數協助診斷；另一方面其影像學表現為彌漫性肺泡損傷而難以據此協助除外肺部感染，且目前研究證據支持合并感染的呼吸道癥狀急性惡化的 IPF 患者預后與符合共識診斷標準的 AE-IPF 患者相似。因此我們認為 Collard 等[9]提出的最新 AE-IPF 診斷標準既簡化了臨床診斷流程，也進一步揭示了疾病的本質。同時，我們還需在 AE-IPF 的治療及預防中采取積極行動以改善 IPF 患者的預后。
特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是病因未明的慢性進展性纖維化型間質性肺炎的一種特殊類型，病變局限于肺部，組織病理學和（或）影像學表現具有尋常型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）的特征。IPF 是特發性間質性肺炎中最常見的類型，表現為慢性進展性，診斷后的中位生存時間約為 3 年，目前無有效的治療方法。在自然病程中，部分患者會突然出現呼吸困難加重，既可能繼發于急性左心衰竭、肺栓塞、肺部感染等病因，也可能無明確病因[1]。特發性肺纖維化急性加重（acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF）最早在 1989 年由 Kondo 等[2]提出，基于 Kondo 等[2]、Kondoh 等[3]和后續其他學者的研究，2007 年國際上提出 AE-IPF 專家共識[4]，共識提出 AE-IPF 的診斷標準是 IPF 患者無明顯原因突然出現呼吸困難加重。如果患者因資料缺失而無法滿足所有診斷標準，則被定義為可疑 AE-IPF。據文獻報道，AE-IPF 的年發病率為 1%～20%，且短期病死率為 50% 左右[5-6]。
AE-IPF 專家共識的提出在提高對疾病本身認識的同時，也促進學者們對 AE-IPF 的發病機制、病因和預后進行研究。進一步研究表明符合共識診斷標準的 AE-IPF 患者與一些已知原因引起 IPF 患者病情突然加重和可疑 AE-IPF 患者在治療和預后方面無明顯差異[7-8]，甚至在 AE-IPF 患者中也發現細菌、隱性病毒感染等證據[9]。Collard 等[9]基于現有醫學證據，于 2016 年提出了新的 AE-IPF 定義和診斷標準，摒棄了以往除外肺部感染、誤吸等標準而強調除外心力衰竭或液體過載。根據 AE-IPF 的最新研究，本文對 AE-IPF 的病因或危險因素、治療及預防措施進行了總結。
1 定義
AE-IPF 最早在 1989 年由 Kondo 等[2]提出，被定義為 IPF 患者出現急性的、顯著的、不明原因的呼吸道癥狀惡化。隨后 Kondoh 等[3]通過總結 3 例臨床病例進一步完善 AE-IPF 的定義。直至 2007 年國際上首次提出 AE-IPF 專家共識[4]，AE-IPF 被定義為 IPF 患者無明顯原因突然出現呼吸困難加重，診斷需滿足 2007 年診斷標準（表 1）。如果患者因為資料不全而無法滿足以上 5 條診斷標準，則被定義為可疑 AE-IPF。
AE-IPF 患者病情通常較重，可能無法獲得合格的氣道內分泌物標本或耐受支氣管鏡檢查；有部分患者因無法獲得所有診斷所需的臨床資料而被診斷為可疑 AE-IPF，而可疑 AE-IPF 患者的數量為確診 AE-IPF 的數倍，因此上述診斷標準在臨床應用有其局限性[9]。不同研究報道的 AE-IPF 發病率不同，波動在 1%～20%[5]。超過 90% 的 AE-IPF 患者需進入重癥監護病房進行治療，且短期病死率為 50% 左右，預后極差[6]。而且越來越多的研究表明無明確病因的 AE-IPF 患者與因感染或誤吸等已知原因導致呼吸困難加重的 AE-IPF 患者和可疑 AE-IPF 患者相比，他們的臨床特點和預后無明顯差異。也有研究表明以降鈣素原為指導抗菌藥物的指標可以縮短抗菌藥物應用時間且不增加病死率[10]。Collard 等[9]學者組成的國際工作組于 2016 年基于現有醫學證據提出新的 AE-IPF 的定義和診斷標準，定義 IPF 患者出現新的彌漫性肺泡異常改變導致急性、顯著的呼吸道癥狀惡化即為 AE-IPF；診斷標準為表 1 所列的 2016 年最新提出的診斷標準。新診斷標準是基于最新的醫學證據提出的，和急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的柏林標準[11]有相似之處；較 2007 年的專家共識更進一步揭示了疾病本質，且診斷標準更簡化而便于臨床應用。
表1
AE-IPF 診斷標準
2 病因或危險因素
2.1 隱性病毒感染
根據 AE-IPF 專家共識，AE-IPF 是特發的，即無已知病因。但 IPF 患者急性加重的發生有季節性，其好發于秋冬季，且更易發生在服用免疫抑制藥物的人群[9]；Wootton 等[12]在 AE-IPF 患者支氣管肺泡灌洗液中，通過聚合酶鏈反應、微陣列和深度測序檢測方法找到了隱性病毒感染的證據，其在 AE-IPF 患者支氣管肺泡灌洗液檢測到輸血傳播病毒（transfusion-transmitted virus，TTV）、鼻病毒、冠狀病毒、副流感病毒等，且 TTV 的檢出率最高。另一項研究也表明 IPF 患者中有 36.4% 的患者血清 TTV DNA 檢測陽性，且 TTV DNA 陽性的 IPF 患者 4 年內死亡比例更高[13]。因此，病毒感染可能是 AE-IPF 的病因，但也可能是因為炎癥反應或肺損傷后肺循環通透性增加引起血液循環中的病毒進入肺泡。
2.2 細菌感染
Molyneaux 等[14]的研究表明，AE-IPF 患者較穩定期 IPF 患者的支氣管肺泡灌洗液中細菌負荷高，且空腸彎曲菌、嗜麥芽窄食單胞菌兩種機會致病菌負荷明顯升高。空腸彎曲菌是消化道的病原體，間接說明胃內容物的誤吸可能是導致細菌移位的原因[15]。嗜麥芽窄食單胞菌常定植于合并慢性肺部疾病的患者的呼吸道，在氣管插管和機械通氣的患者中常致病[16]。臨床醫師對 AE-IPF 患者的治療也常包括廣譜抗菌藥物，但無文獻報道抗菌藥物使用種類的選擇對 AE-IPF 預后的影響。
2.3 胃內容物誤吸
IPF 合并胃食管反流在臨床中不少見[17]，且 IPF 患者合并胃食管反流時反酸、燒心癥狀不明顯；而胃食管反流明顯增加誤吸風險[18]。胃內容物的誤吸可以引起急性肺損傷，在病理上表現為彌漫性肺損傷。Lee 等[15]的研究表明 AE-IPF 患者肺泡灌洗液中胃酸水平較穩定期 IPF 明顯升高。Raghu 等[19]的研究表明單獨使用抗酸治療（包括質子泵抑制劑和胃底折疊術）的 4 例 IPF 患者在 4～6 年的隨訪過程中疾病均維持相對穩定，未出現急性加重。一項隨機對照研究表明對合并胃食管反流病的患者使用質子泵抑制劑能有效減少 AE-IPF 的發生[20]。另一項研究表明終末期等待肺移植的 IPF 患者在接受胃底折疊術后較未行手術的患者病情相對穩定[21]。因此，減少胃內容物誤吸是否能減少 IPF 患者急性加重事件的發生值得進一步研究。
2.4 空氣污染
周圍空氣污染可以導致慢性阻塞性肺疾病和支氣管哮喘急性加重[22-24]。最近一項研究表明暴露于臭氧和二氧化氮可能增加 IPF 患者出現急性加重的風險，而且臭氧和二氧化氮的最高水平及平均水平的升高均增加急性加重風險[25]。目前針對空氣污染在 AE-IPF 發生機制的研究較少，還需大量研究進一步評價其影響。
2.5 機械應力
外科手術、支氣管肺泡灌洗檢查能增加 IPF 患者急性事件的發生。目前學者們認為外科手術增加 AE-IPF 發生風險，且猜測外科手術中延長機械通氣時間、術中高潮氣量通氣和高流量吸氧是導致損傷的原因[26-27]。支氣管肺泡灌洗檢查增加 AE-IPF 發生可能與檢查有利于下呼吸道病原菌傳播及反復鹽水灌洗致肺損傷有關[28]。
3 治療
3.1 藥物治療
3.1.1 糖皮質激素單用和聯合用藥
AE-IPF 和 ARDS 病理表現均為彌漫性肺泡損傷，ARDS 患者使用糖皮質激素治療有一定療效[29-31]，因此臨床工作中 AE-IPF 患者也常使用糖皮質激素進行治療。2011 年 IPF 指南提出 AE-IPF 患者以支持治療為主，可以使用大劑量激素治療；但指南推薦激素治療級別為弱推薦，且未細述其用量及療程[1]。目前未見隨機對照研究評價糖皮質激素對疾病的治療效果。Kondoh 等[3]的研究表明使用沖擊量糖皮質激素（甲潑尼龍 1 000 mg/d，連用 3 d）治療的 AE-IPF 患者，其胸部 X 線片表現、肺功能及動脈血氣均得到不同程度的改善。但也有研究對 65 例 AE-IPF 患者單用糖皮質激素治療，患者住院期間病死率達 55%[32]。因此，目前對在 AE-IPF 患者中單獨使用糖皮質激素仍存疑慮。
因為 AE-IPF 患者常表現為發熱、流感樣癥狀，化驗白細胞、C 反應蛋白及紅細胞沉降率均升高，且無明顯感染證據，所以有學者提出糖皮質激素沖擊治療聯合其他細胞毒性等藥物的治療方案，且試驗表明聯用可以獲得更好治療效果。Horita 等[33]的一項包括 15 例 AE-IPF 患者的研究表明，他克莫司聯合糖皮質激素組患者中位生存時間較單用糖皮質激素組患者長，且發生再次急性加重事件少。Sakamoto 等[34]和 Homma 等[35]的研究表明小劑量環孢素 A 聯合糖皮質激素組患者中位生存時間較單用糖皮質激素組患者長。最近一項研究表明沖擊量的甲潑尼龍聯合沖擊量的環磷酰胺治療 AE-IPF 患者和亞急性加重 IPF 患者，其 3 個月的生存率分別達 55%、100%[36]。西維來司鈉是一種中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑，可以抵抗博萊霉素誘導的肺纖維化。西維來司鈉聯合糖皮質激素用于需要機械通氣的 AE-IPF 患者，治療 1 周患者的呼氣末正壓、氧合指數等較前明顯改善[37]。此外，也有硫唑嘌呤聯合糖皮質激素的病例報道，AE-IPF 患者接受上述聯合治療方案后低氧血癥及胸部影像學表現有改善[38]。然而，以上研究多為回顧性研究，且樣本例數少，納入的研究對象疾病嚴重程度不一，因此還需大樣本多中心前瞻性隨機對照研究評估其有效性及安全性。
3.1.2 吡非尼酮和尼達尼布
吡非尼酮和尼達尼布用于穩定期 IPF 能延緩患者肺功能下降的速度[39-41]，INPULSIS-2 研究表明尼達尼布還可以延緩急性加重事件的發生[41]，日本的一項研究表明吡非尼酮也有延緩急性加重事件發生的作用[42]。有研究顯示吡非尼酮可預防合并肺部腫瘤的 IPF 患者在肺切除術后急性加重事件的發生[43]。Tomioka 等[44]報道 單用尼達尼布（300 mg/d）能改善 AE-IPF 患者癥狀和影像學表現，且治療后 KL-6、表面活性蛋白 D 水平下降。但目前無吡非尼酮和尼達尼布在 AE-IPF 患者中應用的大規模研究結果，因此吡非尼酮和尼達尼布在 AE-IPF 患者中的臨床價值尚不清楚。
3.1.3 多黏菌素 B 血液灌流
借助多黏菌素 B 血液灌流吸附內毒素、氧化應激因子及選擇性去除活化的中性粒細胞的作用，ARDS 患者從中獲益。多項回顧性研究表明多黏菌素 B 血液灌流可以改善 AE-IPF 患者的預后[45-47]。但仍無大規模前瞻性臨床研究證實其在 AE-IPF 患者治療中的有效性。
3.1.4 血漿置換、利妥昔單抗和糖皮質激素
Donahoe 等[48]以疾病進展較快且可能在數天內死亡的 11 例 AE-IPF 患者為研究對象，對其予以血漿置換、利妥昔單抗和糖皮質激素聯合治療，與單用糖皮質激素治療相比能提高患者氣體交換能力并提高 1 年生存率，同時在治療當中未發現顯著的不良反應。因此，這項研究為今后研究自身抗體行靶向治療提供了參考。
3.1.5 抑酸治療
很多 IPF 患者合并胃食管反流病，且 AE-IPF 患者的肺泡灌洗液中有胃蛋白酶[17]。Lee 等[15, 20]研究表明穩定期 IPF 患者服用抑酸藥（包括質子泵抑制劑或 H2 受體阻滯劑）較不服用者發生急性加重事件少。因此，抑酸治療是否能減少 AE-IPF 事件的發生及改善 AE-IPF 患者的預后還有待進一步探究。
3.1.6 抗菌藥物
AE-IPF 患者常合并發熱、流感樣表現，且肺泡灌洗液中性粒細胞比例升高，因此盡管無病原學證據，臨床醫師常對其予以經驗性抗感染治療[49]。有研究表明阿奇霉素可以提高非感染性 AE-IPF 患者預后，其作用機制可能與免疫調節相關[50]。另有一項研究表明應用降鈣素原指導抗菌藥物的使用或停用可以減少抗菌藥物使用時間，且不影響治療效果[10]。非感染的 AE-IPF 患者與感染致病情加重的 IPF 患者預后無明顯差異[9]，因此目前很多學者認為 AE-IPF 的診斷不需要除外感染繼發因素[5]。
3.1.7 N-乙酰半胱氨酸
作為一種抗氧化劑，N-乙酰半胱氨酸曾被認為對 IPF 患者治療可能有效，但有研究表明口服 N-乙酰半胱氨酸（1 800 mg/d）不能減少急性加重事件的發生，且會增加心臟不良事件的發生[51]。因此，N-乙酰半胱氨酸在 AE-IPF 患者中的應用仍存爭議。
3.1.8 重組人血栓調節蛋白
重組人血栓調節蛋白是一種表達在內皮細胞表面的跨膜蛋白，參與血管內凝血，但也有研究報道其可以改善 AE-IPF 預后，且未發現明顯的藥物相關不良反應[52]。但重組人血栓調節蛋白在 AE-IPF 患者中的應用較少，還需大樣本研究評估其有效性。
3.2 無創通氣
AE-IPF 常需大劑量或沖擊量的激素和（或）免疫抑制劑治療，對于合并急性呼吸衰竭的患者使用無創通氣治療較有創通氣能降低呼吸機相關性肺炎的發生，且能改善患者的預后[53]。目前認為對于不合并無創通氣禁忌證的 AE-IPF 患者，更適合將無創通氣作為呼吸衰竭的起始治療。
4 預防
IPF 患者出現急性加重的病死率高，且目前無有效治療手段，預防急性加重事件尤為重要。根據其可能的病因及危險因素，一些學者提出可能有效降低 AE-IPF 發生的方法。首先，規律接種流感疫苗、肺炎鏈球菌疫苗以降低呼吸道感染事件發生。與此同時，經常洗手和采取其他可降低交叉感染等的方法也值得推薦。其次，減少微吸入以降低急性加重事件的發生。從生活方式上，臨床醫師通過囑咐患者進食不宜過飽、適當延長進食和入睡的間期、睡覺時抬高床頭等以降低誤吸風險。對于胃食管反流病相對較重的患者，可以使用質子泵抑制劑類藥物治療或進行胃底折疊術以盡可能降低誤吸風險。另外，IPF 患者如需進行手術，應盡量避免高流量或高潮氣量氧氣吸入，并盡量避免接觸污染空氣[54]。
5 結語
因不同研究納入人群不同及使用 AE-IPF 的診斷標準不一致，故目前 AE-IPF 發病率報道不一，但各項研究均表明 AE-IPF 預后極差。以往觀點認為 AE-IPF 是特發性，但最新觀點認為不需除外包括感染、誤吸等臨床病因。慢性阻塞性肺疾病是慢性氣道疾病的一種，其急性加重常與上呼吸道病毒感染及下呼吸道細菌定植相關[55]。而 IPF 是彌漫性實質性肺疾病的一種，一方面急性加重的患者常無法耐受支氣管鏡檢查獲得有效的病原學檢查及灌洗液細胞分類計數協助診斷；另一方面其影像學表現為彌漫性肺泡損傷而難以據此協助除外肺部感染，且目前研究證據支持合并感染的呼吸道癥狀急性惡化的 IPF 患者預后與符合共識診斷標準的 AE-IPF 患者相似。因此我們認為 Collard 等[9]提出的最新 AE-IPF 診斷標準既簡化了臨床診斷流程，也進一步揭示了疾病的本質。同時，我們還需在 AE-IPF 的治療及預防中采取積極行動以改善 IPF 患者的預后。
